Производные хинолина или их соли

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА ИЛИ ИХ СОЛИ(57) Производные хинолина общей формулы,где 1 - галоген, нитро, азидо, неразветвленные или разветвленные низшие алкил, алкоксил, алкенил и ацил,азотсодержащий 5-членный гетероцикл,2 - циклоалкил с 3-8 атомами углерода,3 - группа формулы 4 или - -О 2-5, где 4 означает водород или неразветвленный или разветвленный низший алкил ,5 - фенил, незамещенный или замещенный галогеном, неразветвленным или разветвленным низшим алкилом и алкоксилом, или их соли.(56) 1. Заявка ЕР 349062, МПК С 07 215/14, А 61 К 31/47, 1990. 2. Заявка ЕР 339416, МПК 07 215/14, А 61 К 31/47, 1989. Изобретение относится к новым химическим веществам с ценными свойствами, в частности к производным хинолина. Известны хинолиновые эфиры алканкарбоновой кислоты, которые могут применяться в качестве ингибитора биосинтеза лейкотриена 1. Наиболее близкими изобретению по структуре и достигаемому эффекту являются производные 4(хинолин-2-ил-метокси)фенилуксусной кислоты, которые могут применяться в качестве ингибитора энзиматических реакций в рамках обмена веществ, в котором участвует арахидоновая кислота, в частности в качестве ингибитора липоксигеназы 2. Задачей изобретения является расширение ассортимента производных хинолина, являющихся высокоактивными ингибиторами энзиматических реакций в рамках обмена веществ, в котором участвует арахидоновая кислота, в частности липоксигеназы. Поставленная задача решается предлагаемыми производными хинолина общей формулы, где 1 - галоген, нитро, азидо, неразветвленные или разветвленные низшие алкил, алкоксил, алкенил и ацил,азотсодержащий 5-членный гетероцикл,2 - циклоалкил с 3-8 атомами углерода,3- группа формулы 4 или 2-5 ,где 4 означает водород или неразветвленный или разветвленный низший алкил, а 5-фенил, незамещенный или замещенный галогеном, неразветвленным или разветвленным низшим алкилом и алкоксилом, или их солями. В качестве солей предпочитаются физиологически переносимые соли. Физиологически переносимыми солями производных хинолина вышеприведенной формулы (1) могут быть соли с минеральными кислотами, карбоновыми кислотами или сульфокислотами. Особенно предпочтительными являются, например, соли хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, метансульфокислотой, этансульфокислотой, толуолсульфокислотой,бензосульфокислотой, нафталиндисульфокислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, молочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, фумариновой кислотой, малеиновой кислотой или бензойной кислотой. В рамки изобретения также входят соли одновалентных металлов, как, например, щелочных металлов, и аммониевые соли. Производные хинолина вышеприведенной формулы (1) можно получать нижепредставленными способами-аналогами. А В случае получения соединения , у которого 3 означает группу-4,А 1 соединение общей формулы (а) 1 3 2 , где 1 и 2 имеют вышеуказанные значения, - защитная группа для гидроксила,3 имеет указанное выше для 3 значение за исключением водорода,после снятая защитной группы подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (Ш) 2 , где У- галоген,в среде инертного растворителя с последующим, в случае необходимости, омылением получаемого соединения общей формулы где 1, 2 и 3 имеют вышеуказанные значения,или 2 соединение общей формулы (Пб) 2, 1 и 3 имеют вышеуказанные значения,после снятия зашитной группы подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (Ш) в среде инертного растворителя и получаемое при этом соединение общей формулы (б) где 1 и 3 имеют вышеуказанные значения,подвергают алкилированию соединением обшей формулы 2 - ,где 2 имеет вышеуказанное значение,- хлор, бром или йод,в среде инертного растворителя с последующим, в случае необходимости, омылением,В В случае получения соединения (1), у которого 3 означает группу 25 соединение обшей формулы (в),где 1 и 2 имеют вышеуказанные значения,подвергают амидированию соединением обшей формулы- 25,где 5 имеет вышеуказанные значения,в среде инертного растворителя, в случае необходимости в присутствии основания, и получаемое согласно А и В соединение выделяют в свободном виде, в виде смеси его изомеров или индивидуальных изомеров или в виде соли. Снятие защитных групп в соответствующих простых эфирах (а) и (б) проводят известными приемами,например, путем гидрогенолитического расщепления водородным газом бензилового эфира в среде инертных растворителей в присутствии катализатора. Этерификацию можно проводить в среде инертных органических растворителей, в. случае необходимости в присутствии основания. В качестве растворителей для этерификаини можно использовать инертные органические растворители, которые не изменяются в условиях реакции. К ним предпочтительно принадлежат простые эфиры, как, например, диоксан, тетрагидрофуран или простой диэтиловый эфир, галогенированные углеводороды, такие, как, например, дихлорметан, трихлорметан, трихлорметан, 1,2-дихлорэтан или трихлорэтилен, углеводороды, такие как, например, бензол, ксилол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, нитрометан, диметилформамид, ацетонитрил, ацетон или триамид гексаметилфосфорной кислоты. Кроме того, можно также использовать смеси растворителей. 2347 1 В качестве оснований для этерификации можно использовать неорганические или органические основания. К ним предпочтительно принадлежат гидроокиси щелочных металлов, как, например, гидроокись натрия или калия, гидроокиси щелочно-земельных металлов, как, например, гидроокись бария, карбонаты щелочных металлов, как, например, карбонат натрия или калия, карбонаты щелочно-земельных металлов,как, например, карбонат кальция, или органические амины (С 1-С 6-триалкиламины), как, например, триэтиламин, или гетероциклы, как, например, пиридин, метилпиперидин, пиперидин или морфолин. Кроме того, в качестве основания можно также использовать щелочные металлы, как, например, натрий,и их гидриды, как, например, гидрид натрия. Этерификацию обычно проводят при температуре от 0 С до 150 С, предпочтительно от 10 С до 100 С. Этерификацию обычно проводят при атмосферном давлении. Но возможно также работать в вакууме или при повышенном давлении (например, в пределах 0,5 - 5 бар). Обычно используют 0,5-5 моль, предпочтительно 1-2 моль, галогенида (Ш) на моль соединения (Па). Основание обычно используют в количестве 0,5-5 моль, предпочтительно 1-3 моль, на моль галогенида. Соединения общей формулы (Па) и (Пб) известны или их можно получать известными приемами. Кроме того, известны также соединения обшей формулыи способы их получения. В качестве инертных растворителей пригодны все обычные растворители, которые не изменяются в условиях реакции. К ним предпочтительно принадлежат простые эфиры, как, например, диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир гликоля, углеводороды, как, например, бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции или галогенированные углеводороды, как, например, дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлорзтилен, трихлорэтилен или хлорбензол, сложный этиловый эфир уксусной кислоты, триэтиламин, пиридин, диметилсульфоксид, диметилформамид, триамид гексаметилфосфорной кислоты, ацетонитрил, ацетон или нитрометан. Кроме того, можно также использовать смеси упомянутых растворителей. Алкилирование проводят в среде вышеприведенных растворителей при температуре от 0 С до 150 С, предпочтительно при температурах от комнатной до 150 С, при атмосферном давлении. Амидирование обычно проводят в среде инертных растворителей в присутствии основания и агента дегидратации. При этом в качестве растворителя пригодны инертные растворители, не изменяющиеся в условиях реакции. К ним принадлежат галогенированные углеводороды, как, например, дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтан, тетрахлорэтан, 1,2-дихлорэтилен или трихлорэтилен,углеводороды, как, например, бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, нитрометан, диметилформамид, ацетонитрил или триамид гексаметилфосфорной кислоты. Кроме того, можно также использовать смеси этих растворителей. Особенно целесообразно использовать дихлорметан. В качестве оснований для амидирования пригодны обычные основные соединения. К ним предпочтительно принадлежат гидроокислы щелочных и щелочно-земельных металлов, как, например, гидроокислы лития, натрия, калия или бария, гидриды щелочных металлов, как, например, гидрид натрия, карбонаты щелочных и шелочно-земельных металлов, как, например, метанолят или этанолят натрия, метанолят или этанолят калия или трет.бутилат калия, или органические амины, как, например, гидроокислы бензилтриметиламмония и тетрабутиламмония, пиридин, триэтиламин или -метилпиперидин. Амидирование обычно проводят при температуре 0 С - 150 С, предпочтительно 25 С - 40 С. Амидирование обычно проводят при атмосферном давлении. Однако, его можно также проводить в вакууме или при повышенном давлении (например, при 0,5 - 5 бар). При проведении амидирования основание обычно используют в количестве 1 - 3 моль, предпочтительно 1 - 1,5 моль, на моль карбоновой кислоты (в). В качестве агента дегидратации пригодны карбодиимиды, как, например, диизопропилкарбодиимид, дициклогексилкарбодиимид, гидрохлорид -(3-диметиламинопропил)этилкарбодиимида, карбонильные соединения, как, например, карбонилимидазол, 1,2-оксазолиевые соединения, как, например, 3-сульфонат 2-этил-5-фенил-1,2-оксазолия,ангидрид пропанфосфорной кислоты, изобугилхлороформат, гексафторфосфат бензотриазолилокси-трис(диметиламино)фосфония, сложный дифениловый эфир аминофосфорной кислоты или хлорангидрид метансульфокислоты, в случае необходимости, в присутствии основания, как, например, триэтиламина, -этилморфолина,-метилпиперидина, дициклогексилкарбодиимида и -оксисукцинимида. Соединение общих формул , (б) и (в) являются новыми. Однако, их можно получать известными приемами. Соединения общих формулиизвестны или их можно получать обычными методами из соответствующих спиртов или циклоалкенов. Как уже указывалось выше, предлагаемые производные хинолина можно использовать в качестве ингибитора энзиматических реакций в рамках обмена веществ, в котором участвует арахидоновая кислота, в частности липоксигеназы. Таким образом их используют предпочтительно для лечения и профилактики заболеваний дыхательных путей,таких как, например, аллергия и астма, бронхит, эмфизема, шоковые легкие, легочная гипертония, воспаления и ревматизм, отеки, тромбозы, и тромбоэмболии, ишемии (периферийные миокардиальные, и церебральные нару 4 2347 1 шения кровообращения), инфаркты миокарда и мозга, стенокардия, артериосклероз, дерматоз, как, например, псориаз, воспалительный дерматоз, а также для цитозащиты в желудочно-кишечном тракте и при трансплантации ткани. Предлагаемые производные хинолина можно применять как в медицине, так и в ветеринарии. Фармакологические действия предлагаемых соединений можно определять по следующему методу. В качестве меры для торможения липоксигеназы определяют посредством обратнофазной жидкостной хроматографей высвобождение лейкотриена В 4 на полиморфно-ядерных человеческих лейкоцитах после дачи соединения и кальциевого йонофора по Богиту, П. и др., . . . , 76, 2148 - 2152 (1979). В таблице 1 сведены полученные в этом опыте значения КТ 50 нескольких предлагаемых соединений. Таблица 1 Соединение примераКТ 50 (мкмоль/л) 44 2,50 70 0,69 83 0,79 84 0,56 50 концентрация соединения, обеспечивающая 50-ное торможение липоксигеназы. Соединения формулы (1) могут содержаться в фармацевтических препаратах в концентрации 0,1-99,5 ,предпочтительно 0,5-95 от веса препарата. Для достижения желаемого результата целесообразно давать соединение формулы (1) в общем количестве от 0,01 до 100 мг/кг веса тела, предпочтительно 1 - 50 мг/кг, в течение 24 часов. В случае необходимости соединение формулы (1) можно давать в качестве нескольких разовых доз. Однако отклонение от указанных количеств может оказаться целесообразным, а именно в зависимости от рода и веса пациента, индивидуального поведения по отношению к лекарству, вида и серьезности заболевания, вида приготовления и аппликации, а также от момента или временного интервала, где имеет место дача. Нижеследующие примеры иллюстрируют получение исходных соединений. Пример 1. Сложный метиловый эфир 3-фтор-4-оксифенилуксусной кислоты 19,8 г (0,116 моль) 3-фтор-4-оксифенилуксусной кислоты растворяют в 100 мл метанола, смешивают с 1 мл концентрированной серной кислоты и нагревают в течение двух часов до температуры кипения. После охлаждения растворитель упаривают в вакууме, поглощают в 250 мл дихлорметана и экстрагируют два раза насыщенным раствором бикарбоната натрия. После сушки упаривают в вакууме досуха и получают вязкое масло, имеющее янтарный цвет. Выход 18,4 г (85,8 теории) Нижеследующие примеры иллюстрируют получение исходных соединений. Таблица 2 1 2347 1 Пример 4. Сложный метиловый эфир 2-(4-металлилоксифенил)-2-циклопентил-уксусной кислоты 10 г (0,043 моль) сложного метилового эфира 2-(4-оксифенил)-2-циклопентил- уксусной кислоты растворяют в 200 мл диметилформамида при перемешивании смешивают с 4,1 г (0,043 моль) металлилхлорида и 5,9 г (0,043 моль) карбоната калия. Смесь оставляют стоять при температуре 100 С в течение ночи. После охлаждения растворитель упаривают в вакууме, остаток поглощают в 200 мл дихлорметана, промывают два раза 100 мл воды, органическую фазу сушат сульфатом натрия и упаренный в вакууме продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель 60, растворитель смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1005). Выход 7,66 г (61,9 теории) светло-желтого масла. Пример 5. Сложный метиловый эфир 2-(4-окси-3-металлилфенил)-2-циклопентил уксусной кислоты 7,6 г (0,026 моль) соединения согласно примеру 4 растворяют в 50 мл свеже перегоняемого диэтиланилина и нагревают до температуры 200 С в течение ночи (перегруппировка по Клайзену). После охлаждения растворитель отгоняют в вакууме, поглощают в 200 мл дихлорметана и промывают два раза 40 мл 2 н соляной кислоты для того,чтобы экстрагировать остатки диэтиланилина. Затем промывают до нейтральной реакции, сушат сульфатом натрия и концентрируют до небольшого объема. Очистку проводят колоночной хроматографией (силикагель 60, растворитель смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 91). Выход 4,3 г (57,4 теории) светло-желтого масла. Пример 6. Сложный метиловый эфир 2-(4-окси-3-изобутилфенил)-2-циклопентил-уксусной кислоты 4 г (0,014 моль) соединения согласно примеру 5 растворяют в 30 мл метанола и 10 мл уксусной кислоты и гидрируют при давлении 5,3 бар на палладии на угле в качестве катализатора. Время реакции 2,5 часа. После фильтрации катализатора растворитель упаривают в вакууме и получают слегка желтоватое масло. Выход 3,6 г (88,7 теории). Пример 7. Сложный метиловый эфир 4-ацетокси-фенилуксусной кислоты 10 г (0,06 моль) сложного метилового эфира 4-оксифенилуксусной кислоты смешивают с 18,36 г (17 мл 0,18 моль) ацетангидрида и 1 мл пиридина, кипятят в течение 2 часов. Растворитель упаривают а вакууме,поглощают в воде и экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. После сушки сульфатом натрия растворитель упаривают в вакууме и получают светло-желтое, жидкотекучее масло. Выход 12,3 г (98,6 теории). 6 2347 1 Пример 8. Сложный метиловый эфир 4-окси-3-ацетил-фенилуксусной кислоты 3 В атмосфере аргона 5,3 г хлорида алюминия смешивают с 4 г (0,019 моль) соединения согласно примера 7 и нагревают до температуры 150 С в течение 2 часов (перемещение по Фрисше). После охлаждения смешивают с 50 мл дихлорметана, нагревают до температуры кипения и фильтруют. Очистку проводят колоночной хроматографией (силикагель 60, растворитель смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 82). Выход 2.4 г (60,7 теории) желтого масла. Аналогично примерам 7 и 8 получают приведенные в таблице 3 соединения Таблица 3 1 Пример 11. Сложный метиловый эфир 2-(4-окси-3-нитрофенил)-2-циклопентилуксусной кислоты 2 22,9 г (0,1 моль) сложного метилового эфира 2-(4-оксифенил)-2-циклопентил- уксусной кислоты растворяют в 50 мл метиленхлорида и каплями добавляют при температуре 5 С к раствору 50 мл концентрированной азотной кислоты и 50 мл воды. Перемешивают в течение 15 минут, затем добавляют 100 мл воды и отделяют органическую фазу. Водную фазу три раза экстрагируют 50 мл метиленхлорида, органические фазы пять раз промывают водой, сушат, сгущают до небольшого объема и фильтруют на силикагеле. После сгущения получают продукт с 71 -ным выходом (20 г). Продукт перерабатывают далее в сыром состоянии. Пример 12. Сложный метиловый эфир 2-(3-амино-4-окси-фенил)-2-циклопентилуксусной кислоты 2 5,6 г (20 ммоль) соединения согласно примеру 11 в 100 мл этанола гидрируют при добавлении 4 атм на 0,5 г палладия на угле (10). Катализатор отсасывают, фильтрат сгущают и без дальнейшей очистки продукт подают на дальнейшую переработку (выход количественный). 2347 1 Пример 13. Сложный метиловый эфир 2-(3-азидо-4-окси-фенил)-2-циклофенил уксусной кислоты 3 5,0 г (20 ммоль) сырого продукта согласно примеру 12 растворяют в 20 мл воды, 10 мл этанола и 20 мл концентрированной соляной кислоты и при температуре 0 С диазотируют 1,8 г (26 ммоль) нитрита натрия в 10 мл воды. После окончания выделения азота три раза экстрагируют 100 мл метиленхлорида, сгущают органические фазы и хроматографируют на содержащей силикагель 60 колонке (смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 1002). Выход 4,5 г (82 теории) т.пл. 59 - 60 С. Пример 14. Сложный метиловый эфир 2-(3-фтор-4-(хинолин-2-ил-метокси) фенилуксусной кислоты 18,4 г (0,1 моль) соединения согласно примеру 1 растворяют в 50 мл димстилформамида и смешивают с 4 г (0,1 моль) гидроокиси натрия в 40 мл метанола. К этой смеси при перемешивании каплями добавляют 17,8 г (0,1 моль) 2-хлорметилхинолина в 50 мл диметилформамида и затем нагревают до температуры 100 С в течение пяти часов. После охлаждения растворитель упаривают в вакууме, поглощают в дихлорметане, два раза промывают водой,сушат и сгущают в вакууме до небольшого объема. Затем разделяют колоночной хроматографией (силикагель 60,растворитель смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 91-82). Выход 28 г (86 теории) желтого масла. Пример 15. 2-3-фтор-4-хинолин-2-ил-метокси)фенилуксусная кислота 25 г (0,077 моль) соединения согласно примеру 14 растворяют в 300 мл метанола и смешивают с 125 мл 1 н натрового щелока. Перемешивают до температуры кипения в течение трех часов, смеси дают охлаждаться и нейтрализуют 1 н соляной кислотой. Затем упаривают в вакууме досуха, на остаток наливают 50 мл воды и 150 мл дихлорметана. Дихлорметановую фазу сушат и растворитель упаривают в вакууме. Остаются бесцветные кристаллы. Выход 19,5 г (81,5 теории) т.пл. 177 - 179 С. Пример 16. 2-3-фтор-4-(хинолин-2-ил-метокси)фенил-ацетил-метансульфонамид 6 г (0,019 моль) соединения согласно примеру 15, 1,9 г (0,019 моль) сухого метансульфонамида, 3,8 г (0,019 моль) гидрохлорида -этилдиметиламинопропилкарбодиимида и 2,4 г (0,019 моль) диметиламинопиридина растворяют в 40 мл дихлорметана и перемешивают при комнатной температуре в течение 60 часов. Затем упаривают в вакууме досуха,поглощают в 40 мл дихлорметана и два раза промывают 20 мл воды. После сушки органической фазы с сульфатом натрия упаривают в вакууме и остаток разделяют колоночной хроматографией (силикагель 60, растворитель смесь дихлорметана, сложного этилового эфира уксусной кислоты и ледяной уксусной кислоты в объемном соотношении 1011). 8 Аналогично примеру 16 получают вышеприведенное соединение из 4 г (0,013 моль) соединения согласно примеру 15, 2,22 г (0,013 моль) сухого бензилсульфонамида, 2,49 г (0,013 моль) гидрохлорида -этилдиметиламинопропилкарбодиимида и 1,59 г (0,013 моль) диметиламинопиридина. Выход 4,4 г (72,9 теории) бесцвтеных кристаллов т.пл. 156 С Пример 18. Сложный метиловый эфир 2-3-хлор-4-(хинолин-2-ил-метокси)-фенилуксусной кислоты Вышеприведенное соединение получают аналогично примеру 14 из 5,3 г (0,03 моль) 2 хлорметилхинолина, 6 г (0,03 моль) сложного метилового эфира 3-хлор-4-оксифенилуксусной кислоты и 1,2 г (0,03 моль) гидроокиси натрия. Выход 8,7 г (84,9 теории) бесцветных кристаллов т.пл. 79 С. Пример 19. 2-(3-хлор-4-(хинолин-2-ил-метокси)фенил-уксусная кислота Аналогично примеру 15 получают вышеприведенное соединение из 4 г (0,012 моль) соединения согласно примеру 18 и 18 мл 1 н натрового шелока. Выход 3,5 г (89,1 теории) бесцветных кристаллов т.пл. 203 - 205 С. Пример 20. Сложный метиловый эфир 2-3-бром-4-(хинолин-2-ил-метокси)фенилуксусной кислоты Аналогично примеру 14 получают вышеприведенное соединение из 17 г (0,07 моль) соединения согласно примеру 2, 12,32 г (0,07 моль) 2-хлорметилхинолина и 2,8 г (0,07 моль) гидроокиси натрия. Выход 23,2 г (85,8 теории) слегка желтоватых кристаллов т.пл. 90 С. Аналогично примеру 5 получают вышеприведенное соединение из 3 г (7,77 ммоль) соединения согласно примеру 20 и 12 мл (12 ммоль) 1 н натрового щелока. Выход 2,5 г (86,5 теории) бесцветных кристаллов т.пл. 206 - 208 С (разложение). Пример 22. 2-бром-4-(хинолин-2-ил-метокси)фенилацетилметансульфонамид Аналогично примеру 16 получают вышеприведенное соединение из 2,8 г (7,5 ммоль) соединения согласно примеру 21, 0,71 г (7,5 ммоль) сухого метансульфонамида, 1,44 г (7,5 ммоль) гидрохлорида -этил-диметиламинопропилкарбодиимида и 0,92 г (7,5 ммоль) диметиламинопиридина. Выход 0,86 г (25,5 теории) бесцветных кристаллов т.пл. 212 С (разложение). Пример 23. Сложный метиловый эфир 2-3-метокси-4-(хинолин-2-ил-метокси)фенилуксусной кислоты 3 23 Аналогично примеру 14 получают вышеприведенное соединение из 16 г (0,082 моль) сложного метилового эфира 3-метокси-4-оксифенилуксусной кислоты, 14,5 г (0,082 моль) 2-хлорметилхинолина и 3,28 г (0,082 моль) гидроокиси натрия. Выход 20,5 г (74,1 теории) бесцветных кристаллов т.пл. 69 С. Пример 24. 2-(3-метокси-4-(хинолин-2-ил-метокси)фенилуксусная кислота Аналогично примеру 15 получают вышеприведенное соединение из 3 г (8,9 ммоль) соединения согласно примеру 23 и 12 мл 1 н натрового щелока. Выход 2,4 г (83,4 теории) бесцветных кристаллов т.пл. 168 - 170 С (разложение). 2347 1 Пример 25. Сложный этиловый эфир 2-3-грифторметилтио-4-(хинолин-2-ил-метокси) фенилуксусной кислоты Аналогично примеру 14 получают вышеприведенное соединение из 10 г (0,036 моль) сложного этилового эфира 4-окси-3-трифторметилгиофенилуксусной кислоты, 7,7 г (0,036 моль) 2-хлорметилхинолина и 2,88 г (0,072 моль) гидроокиси натрия. Выход 7,55 г (49,8 теории) желтого масла. Пример 26. 2-3-трифторметилтио-4-(хинолин-2-ил-мтки)фнилуксусня кислота 2 Аналогично примеру 15 получают вышеприведенное соединение из 2,1 г (5 ммоль) соединения согласно примеру 25 и 0,4 г (0,01 моль) гидроокиси натрия в смеси диоксана и воды. Выход 1,8 г (91,6 теории) бесцветных кристаллов т.пл. 152 С. Пример 27. 2-3-трифторметилтио-4-(хинолин-2-ил-метокси)фенилацетилметансульфонамид Аналогично примеру 15 вышеприведенное соединение получают из 1,2 г (3,1 ммоль) соединения согласно примеру 26, 0,38 г (4 ммоль) метансульфонамида, 0,77 г (4 ммоль) гидрохлорида -этил-диметиламинопропил-карбодиимида и 0,49 г (4 ммоль) диметиламинопиридина. Выход 1,2 г (82,4 теории) бесцветных кристаллов т.пл. 183 С (разложение). Пример 28. Сложный метиловый эфир 2-3-нитро-4-(хинолин-2-ил-метокси)фенилуксусной кислоты 223 Аналогично примеру 14 получают вышеприведенное соединение из 10,75 г (0,0509 моль) соединения согласно примеру 3, 10,9 г (0,051 моль) 2-хлорметилхинолина и 4,32 г (0,11 моль) гидроокиси натрия. Выход 3,3 г (18,4 теории) желтых кристаллов т.пл. 177 С. 2347 1 Пример 29. Сложный метиловый эфир 2-3-амино-4-(хинолин-2-ил-метокси)фенил уксусной кислоты 15 г (0,043 моль) соединения согласно примеру 28 растворяют в 100 мл тетрагидрофурана и 100 мл метанола и смешивают с 4 г (0,08 моль) моногидрата гидразина. В атмосфере аргона при перемешивании порциями добавляют никель Ранея, причем температура повышается до 50 С. После окончания выделения газа нагревают до температуры кипения в течение одного часа и фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат сгущают в вакууме и остаток в виде масла поглощают в 250 мл дихлорметана. После двухкратной промывки водой и сушки сульфатом натрия растворитель упаривают в вакууме и получают бесцветное масло, кристаллизующееся в течение ночи. Выход 12,5 г (90,3 теории) бесцветных кристаллов т.пл. 75 С. Пример 30. Сложный метиловый эфир 2-3-(1-пиррил)-4-(хинолин-2-ил-метокси)фенилуксусной кислоты 5 г (0,016 моль) соединения аналогично примеру 29 растворяют з 70 мл уксусной кислоты, смешивают с 2,78 г(0,02 моль) 2,5-диметокситерагидрофурана и нагревают до температуры кипения в течение двух часов. После отгонки уксусной кислоты в вакууме, поглощения в 200 мл дихлорметана, экстракции водой, сушки сульфатом натрия и сгушения в вакууме до небольшого объема получают 6 г коричневого масла, которое разделяют колоночной хроматографией (силикагель 60, растворитель смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 41). Выход 3,2 г (53,8 теории) бесцветных кристаллов т.пл. 102 С Пример 31. 2-3-пиррил)-4-хинолин-2-ил-метокси)фенилуксусная кислота Аналогично примеру 15 получают вышеприведенное соединение из 0,8 г (2 ммоль) соединения согласно примеру 30 и 0,2 г (5 ммоль) гидроокиси натрия в 50 мл изопропанола. Выход 0,7 г (97 теории) бесцветных кристаллов т.пл. 173 С. 2347 1 Пример 32. Сложный метиловый эфир 2-3-винил-4-(хинолин-2-ил-метокси)фенил уксусной кислоты 2 23 В стеклянную колбу коричневой окраски емкостью 50 мл (промытую аргоном) подают 200 мг (0,21 ммоль) катализатора Р(фенил 34 и в атмосфере аргона смешивают с раствором 2 г (5,2 ммоль) соединения согласно примеру 20 в 10 мл толуола и раствором 1,4 мл (5,2 ммоль) 32(1,086) в 10 мл толуола. В светозашищенной аппаратуре смесь нагревают при перемешивании до температуры кипения в течение 20 часов. Затем растворитель упаривают в вакууме и остаток разделяют колоночной хроматографией (силикагель 60, растворитель смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 41). Выход 1,5 г (86,6 теории) бесцветных кристаллов т.пл. 69 С. Пример 33. 2-3-винил-4-(хинолин-2-ил-метокси)фенилуксусная кислота Аналогично примеру 15 получают вышеприведенное соединение из 1,1 г (3,3 ммоль) соединения согласно примеру 32 и 5 мл (5 ммоль) 1 н натрового щелока. Выход 1,0 г (95,0 теории) бесцветных кристаллов т.пл. 173 С. Пример 34. Сложный метиловый эфир 2-3-этил-4-(хинолин-2-ил-метокси)фенилуксусной кислоты 14,3 г (0,0429 моль) соединения согласно примеру 32 растворяют в 150 мл метанола и 15 мл ледяной уксусной кислоты, смешивают с 1,5 г палладия на угле (5 ), нагревают до температуры 30 - 35 С и гидрируют. Реакционную смесь фильтруют на силикагеле, фильтрат сгущают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Выход 8,5 г (59,1 теории) бесцветных кристаллов т.пл. 72 С. Пример 35. 2-3-этил-4-(хинолин-2-ил-метокси)фенилуксусная кислота Аналогично примеру 5 вышеприведенное соединение поучают из 1,5 г (4,48 ммоль) соединения согласно примеру 34 и 10 мл (10 ммоль) 1 н натрового щелока. 13 Аналогично примеру 16 вышеприведенное соединение получают из 1,7 г (5,3 ммоль) соединения согласно примеру 35, 0,6 г (6 ммоль) метансульфонамида, 1,2 г (6 ммоль) гидрохлорида -этил-диметиламинопропилкарбодиимида и 0,8 г (6 ммоль)-диметиламинопиридина. Выход 1,4 г (66,3 теории)бесцветных кристаллов т.пл. 170 С Пример 37. Сложный метиловый эфир 2-3-аллил-4-(хинолин-2-ил-метокси)фенилуксусной кислоты Аналогично примеру 32 получают вышеприведенное соединеие из 16,6 г (0,043 моль) соединения согласно примеру 20, 13,6 г (0,043 моль) 32-2 и 2,0(0,0017 моль) Р(фенил)34 Р. Выход 7,6 г (50,9 теории) бесцветных кристаллов т.пл. 71 С. Пример 38. 2-3-аллил-4-(хинолин-2-ил-метокси)фенилуксусная кислота Аналогично примеру 15 вышеприведенное соединение получают из 2,0(5,8 ммоль) соединения согласно примеру 32 и 10 мл (10 ммоль) 1 н натрового щелока. Выход 1,7(88,0 теории) бесцветных кристаллов т.пл. 130 С. Пример 39. Сложный метиловый эфир 2-3-пропил-4-(хинолин-2-ил-метокси)фенил)уксусной кислоты Аналогично примеру 34 вышеприведенное соединение получают гидрированием 7,5 г (0,0225 моль) соединения согласно примеру 37 на 0,8 г палладия на угле (5 ). Выход 6,5 г (82,8 теории) желтоватого масла. Аналогично примеру 15 вышеприведенное соединение получают из 1,5 г (4,3 ммоль) соединения согласно примеру 39 и 10 мл (10 ммоль) 1 н натрового щелока. Выход 1,4 г (97,2 теории) бесцветных кристаллов. т.пл. 135 С. Пример 41. 2-3-пропил-4-хинолин-2-ил-метокси)фенил-ацетилметансульфонамид Аналогично примеру 16 получают вышеприведенное соединение из 1,7(5,1 ммоль) соединения согласно примеру 40, 06 г (6 ммоль) метансульфонамида, 1,2 г (6 ммоль) гидрохлорида -этил-диметиламинопропилкарбодиимида и 0,8 г (6 ммоль) диметиламинопиридина. Выход 1,5 г (71,4 теории) бесцветных кристаллов т.пл. 155 С (разложение). Пример 42. Сложный метиловый эфир 2-3-ацетил-4-(хинолин-2-ил-метокси)фенилуксусной кислоты Аналогично примеру 14 вышеприведенное соединение получают из 2,9 г (0,014 моль) соединения согласно примеру 8, 25 г (0,014 моль) 2-хлорметилхинолина и 0,56 г (0,014 моль) гидроокиси натрия. Выход 2,1 г (43,0 теории) бесцветного масла. Пример 43. 2-3-ацетил-4-(хинолин-2-ил-метокси)фенилуксусная кислота Аналогично примеру 15 получают вышеприведенное соединение из 1 г (2,9 ммоль) соединения согласно примеру 42 и 0,13 г (5,8 ммоль) гидроокиси лития в 10 мл воды. Выход 0,7 г (72,1 теории) бесцветных кристаллов т.пл. 119 С (разложение). 15 2347 1 Нижеследующие примеры иллюстрируют получение соединений формулы (1). Пример 44. Сложный метиловый эфир 2-3-фтор-4-(хинолин-2-метокси)фенил 2-циклопентилуксусной кислоты 0,45 г (0,015 моль) 80 -ого гидрида натрия суспендируют в атмосфере аргона в диметилформамиде, после чего добавляют 5 г (0,015 моль) соединения согласно примеру 14 в 80 мл диметилформамида. После окончания выделения водорода дополнительно перемешивают в течение одного часа. Затем каплями добавляют 2,4 г (1,61 мл, 0,015 моль) ииклопентилбромида в 100 мл диметилформамида в течение одного часа и смесь оставляют стоять в течение ночи. Растворитель упаривают в вакууме досуха, поглощают в дихлорметане, экстрагируют разбавленной соляной кислотой и раствором бикарбоната натрия, сушат, сгущают до небольшого объема и смесь разделяют колоночной хроматографией (силикагель 60, растворитель смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 91). Выход 3,5 г (59,3 теории) бесцветных кристаллов т.пл. 75 С. Пример 45. Сложный метиловый эфир 2-3-метокси-4-(хинолин-2-ил-метокси)фенил-2-циклооктилуксусной кислоты 7,68 г (23 ммоль) соединения согласно примеру 23 и 4,4 г (23 ммоль) циклооктил-бромида растворяют в 100 мл диметилформамида. Затем при перемешивании каплями добавляют при температуре 0 - 10 С 3,36 г(30 ммоль) трет.бугилат калия, растворенного в 30 мл диметилформамида. Затем дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов и смешивают с 30 мл 1 н соляной кислоты. Растворитель упаривают в вакууме, остаток поглощают в 200 мл дихлорметана и промывают два раза 100 мл воды. После сушки раствора дихлорметана сульфатом натрия сгущают в вакууме до небольшого объема и остаток разделяют колоночной хроматографией (силикагель 60, растворитель смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 41). Выход 5,8 г (56,5 теории) желтого масла. Аналогично примерам 44 и 45 получают приведенные в таблице 4 соединения. Аналогично примеру 15 получают вышеприведенное соединение из 2,5 г (0,00635 моль) соединения согласно примеру 44 и 9,35 мл (0,00935 моль) 1 н натрового щелока. Выход 1,9 г (78,8 теории) бесцветных кристаллов т.пл. 143 - 145 С. Приведенные в таблице 5 соединения получают аналогично примеру 70 Таблица 5 1 Аналогично примеру 16 получают вышеприведенное соединение из 1,7 г (0,0042 моль) соединения согласно примеру 72, 0,4 г (0,042 моль) сухого метансульфонамида, 0,81 г (0,0042 моль) гидрохлорида -этил-диметиламинопропилкарбодиимида и 0,51 г (0,0042 моль) диметиламинопиридина. Аналогично примеру 96 получают приведенные в таблице 6 соединения Таблица 6 Соединение при 1 2 3 Выход ( теории) т.пл.(С) мера 97 Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.