Способ получения 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амина

(51) МПК НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ(57) 1. Способ получения 2-метил-1-(2-метилпропил)-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридин-4 амина, заключающийся в том, что 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1-имидазо 4,51,5 нафтиридин растворяют в растворителе, включающем 1-4-алканол, полученный реагент подвергают взаимодействию с содержащим аммиак или аммоний реагентом, затем добавляют арилсульфонилгалогенид и выдерживают образовавшуюся смесь в течение времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридин-4-амина. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что дополнительно в образовавшуюся смесь добавляют водный раствор основания. 3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что добавляют водный раствор основания в количестве, достаточном для доведениясмеси до значения, превышающего 8. 4. Способ по п. 2 или 3, отличающийся тем, что водный раствор основания представляет собой водный раствор гидроксида натрия. 5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что содержащий аммиак или аммоний реагент представляет собой раствор гидроксида аммония в воде. 6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что содержащий аммиак или аммоний реагент включает менее 10 эквивалентов гидроксида аммония. 7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что арилсульфонилгалогенид представляет собой бензолсульфонилхлорид или п-толуолсульфонилхлорид. 8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что период времени, достаточный для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридин-4-амина, составляет от 45 до 75 мин. 9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что растворение 2-метил-1-(2-метилпропил)-5 оксидо-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридина в растворителе, включающем 1-4-алканол,взаимодействие 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридина в растворителе с содержащим аммиак или аммоний реагентом, последующее добавление арилсульфонилгалогенида и выдерживание полученной смеси в течение времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридин 4-амина, проводят при температуре от 20 до 30 С. 14929 1 2011.10.30 10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что дополнительно включает охлаждение образовавшейся смеси до температуры от 5 до 15 С. 11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что дополнительно включает отделение, по меньшей мере, части образовавшегося 2-метил-1-(2-метилпропил)-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридин-4-амина от, по меньшей мере, части реакционной смеси. 12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что дополнительно включает промывку и, по меньшей мере, частичную сушку 2-метил-1-(2-метилпропил)-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридин-4-амина. 13. Способ по п. 1, отличающийся тем, что 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1 имидазо 4,5-1,5 нафтиридин получают путем растворения 2-метил-1-(2-метилпропил)1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридина в нехлорированном растворителе при температуре от 25 до 70 С, объединения 2-метил-1-(2-метилпропил)-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридина в растворителе с окислительным реагентом с образованием смеси, выдерживания полученной смеси при температуре от 25 до 70 С в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридина,и выделения, по меньшей мере, части 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридина. 14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что нехлорированный растворитель выбирают из группы, включающей толуол, бутилацетат, этилацетат и их комбинации. 15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что нехлорированный растворитель представляет собой толуол. 16. Способ по п. 13, отличающийся тем, что окислительный реагент представляет собой надуксусную кислоту. 17. Способ по п. 13, отличающийся тем, что период времени, достаточный для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридина, представляет собой период времени, достаточный для того, чтобы прореагировало не менее 802-метил-1-(2-метилпропил)-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридина. 18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что период времени, достаточный для того,чтобы прореагировало 802-метил-1-(2-метилпропил)-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридина, составляет от 5 до 7 ч. 19. Способ по п. 13, отличающийся тем, что выделение 2-метил-1-(2-метилпропил)-5 оксидо-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридина осуществляют путем объединения смеси,включающей 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридин, с водным раствором восстановительного реагента, а затем с водным раствором основания,охлаждения полученной смеси с образованием твердого 2-метил-1-(2-метилпропил)-5 оксидо-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридина и отделения, по меньшей мере, части твердого 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридина, по меньшей мере,от части смеси. 20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что восстановительный реагент выбирают из группы, включающей метабисульфит натрия, сульфит натрия, сульфат железаи их комбинации. 21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что восстановительный реагент представляет собой метабисульфит натрия. 22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что используют водный раствор от 0,1 до 0,3 эквивалента метабисульфита натрия с последующим прибавлением водного раствора основания в количестве, достаточном для доведениясмеси до значения, превышающего 10. 23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что объединение смеси, включающей 2-метил 1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридин, с водным раствором метабисульфита натрия, а затем с водным раствором основания включает объединение от 6 до 10 мл воды на 1 г 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридина со смесью, включающей от 8 до 12 мл толуола на 1 г 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо 1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридина. 2 14929 1 2011.10.30 24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что отношение объема воды к объему толуола составляет 0,81. 25. Способ по п. 19, отличающийся тем, что осуществляют охлаждение полученной смеси до температуры от 0 до 20 С. 26. Способ по п. 13, отличающийся тем, что осуществляют объединение 2-метил-1(2-метилпропил)-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридина в растворителе, по меньшей мере, с 1 эквивалентом надуксусной кислоты. 27. Способ по п. 13, отличающийся тем, что 2-метил-1-(2-метилпропил)-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридин получают путем растворения 4-(2-метилпропил)1,5 нафтиридин-3,4-диамина в нехлорированном растворителе при температуре от 18 до 30 С,объединения 4-(2-метилпропил)1,5 нафтиридин-3,4-диамина в растворителе с органической кислотой с образованием смеси, объединения полученной смеси с триалкилортоацетатом при температуре от 70 до 100 С и выдерживания при температуре от 70 до 100 С в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-1 имидазо 4,5-1,5 нафтиридина. 28. Способ по п. 27, отличающийся тем, что органическую кислоту выбирают из группы, включающей п-толуолсульфоновую кислоту, трифторуксусную кислоту, этансульфоновую кислоту и их смеси. 29. Способ по п. 28, отличающийся тем, что органическая кислота представляет собой п-толуолсульфоновую кислоту. 30. Способ по п. 27, отличающийся тем, что триалкилортоацетат представляет собой триэтилортоацетат. 31. Способ по п. 27, отличающийся тем, что нехлорированный растворитель выбирают из группы, включающей толуол, бутилацетат, этилацетат и их комбинации. 32. Способ по п. 31, отличающийся тем, что нехлорированный растворитель представляет собой толуол. 33. Способ по п. 27, отличающийся тем, что дополнительно включает охлаждение смеси, включающей 2-метил-1-(2-метилпропил)-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридин, до температуры от 25 до 70 С. 34. Способ по п. 27, отличающийся тем, что 2-метил-1-(2-метилпропил)-1 имидазо 4,5-1,5 нафтиридин не выделяют из реакционной смеси для его объединения с окислительным реагентом. 35. Способ по п. 27, отличающийся тем, что осуществляют объединение 4-(2-метилпропил)1,5 нафтиридин-3,4-диамина в растворителе с 0,02-0,08 эквивалента органической кислоты. 36. Способ по п. 27, отличающийся тем, что осуществляют объединение смеси,включающей 4-(2-метилпропил)1,5 нафтиридин-3,4-диамин и органическую кислоту, по меньшей мере, с 1 эквивалентом триалкилортоацетата. 37. Способ по п. 27, отличающийся тем, что выдерживание при температуре от 70 до 100 С осуществляют в течение не менее 30 мин. 38. Способ по п. 27, отличающийся тем, что 4-(2-метилпропил)1,5 нафтиридин-3,4 диамин получают путем растворения 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амина в нехлорированном растворителе, объединения 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амина в растворителе с катализатором гидрирования с образованием смеси, обработки полученной смеси в атмосфере водорода при условиях, обеспечивающих образование 4-(2-метилпропил)1,5 нафтиридин-3,4-диамина, и удаления, по меньшей мере,части катализатора гидрирования. 39. Способ по п. 38, отличающийся тем, что нехлорированный растворитель выбирают из группы, включающей толуол, бутилацетат, этилацетат и их комбинации. 40. Способ по п. 39, отличающийся тем, что нехлорированный растворитель представляет собой толуол. 3 14929 1 2011.10.30 41. Способ по п. 38, отличающийся тем, что объединение 4-(2-метилпропил)-3 нитро 1,5 нафтиридин-4-амина в растворителе с катализатором гидрирования включает объединение 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амина в растворителе с катализатором гидрирования и изопропанолом с образованием смеси. 42. Способ по п. 41, отличающийся тем, что дополнительно включает удаление, по меньшей мере, части изопропанола из смеси 4-(2-метилпропил)1,5 нафтиридин-3,4 диамина в растворителе, включающем толуол и изопропанол. 43. Способ по п. 38, отличающийся тем, что катализатор гидрирования включает платину на угле. 44. Способ по п. 38, отличающийся тем, что условия, обеспечивающие образование 4-(2-метилпропил)1,5 нафтиридин-3,4-диамина, включают температуру от 15 до 30 С. 45. Способ по п. 38, отличающийся тем, что условия, обеспечивающие образование 4-(2-метилпропил)1,5 нафтиридин-3,4-диамина, включают давление водорода от 1105 до 3105 Па. 46. Способ по п. 38, отличающийся тем, что условия, обеспечивающие образование 4-(2-метилпропил)1,5 нафтиридин-3,4-диамина, включают период времени, составляющий не менее 3 ч. 47. Способ по п. 38, отличающийся тем, что 4-(2-метилпропил)1,5 нафтиридин-3,4 диамин не выделяют из реакционной смеси для его объединения с органической кислотой. 48. Способ по п. 38, отличающийся тем, что 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амин получают путем растворения 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридина в растворителе, включающем смешивающуюся с водой органическую жидкость, объединение 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридина в растворителе с изобутиламином при условиях, обеспечивающих образование смеси, включающей 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин 4-амин, объединения полученной смеси с водой с образованием твердого 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амина и отделения, по меньшей мере, части твердого 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амина, по меньшей мере, от части смеси,включающей воду. 49. Способ по п. 48, отличающийся тем, что смешивающуюся с водой органическую жидкость выбирают из группы, включающей тетрагидрофуран, дихлорметан, ацетонитрил и их смеси. 50. Способ по п. 49, отличающийся тем, что смешивающаяся с водой органическая жидкость представляет собой тетрагидрофуран. 51. Способ по п. 48, отличающийся тем, что условия, обеспечивающие образование смеси, включающей 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амин, включают температуру от 15 до 30 С. 52. Способ по п. 48, отличающийся тем, что осуществляют объединение 4-хлор-3 нитро 1,5 нафтиридина в растворителе, по меньшей мере, с 2 эквивалентами изобутиламина. 53. Способ по п. 48, отличающийся тем, что отделение, по меньшей мере, части твердого 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амина включает отфильтровывание твердого 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амина. 54. Способ по п. 53, отличающийся тем, что дополнительно включает промывку и сушку твердого 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амина. 55. Способ по п. 48, отличающийся тем, что 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридин получают путем растворения 3-нитро 1,5 нафтиридин-4-ола в растворителе, включающем ,-диметилформамид, объединения 3-нитро 1,5 нафтиридин-4-ола в растворителе с оксихлоридом фосфора при условиях, обеспечивающих образование 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридина,объединения смеси, включающей 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридин, с водой при условиях,обеспечивающих образование твердого 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридина, и отделения, по меньшей мере, части твердого 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридина, по меньшей мере, от части смеси, включающей воду. 4 14929 1 2011.10.30 56. Способ по п. 55, отличающийся тем, что условия, обеспечивающие образование 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридина, включают температуру от 15 до 35 С. 57. Способ по п. 55, отличающийся тем, что условия, обеспечивающие образование 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридина, включают период времени, составляющий не менее 1 ч. 58. Способ по п. 55, отличающийся тем, что условия, обеспечивающие образование твердого 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридина, включают охлаждение смеси, включающей воду, до температуры менее 20 С. 59. Способ по п. 55, отличающийся тем, что осуществляют объединение 3-нитро 1,5 нафтиридин-4-ола, по меньшей мере, с 1 эквивалентом оксихлорида фосфора. 60. Способ по п. 55, отличающийся тем, что отделение, по меньшей мере, части твердого 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридина включает отфильтровывание твердого 4-хлор-3 нитро 1,5 нафтиридина от смеси, включающей воду. 61. Способ по п. 55, отличающийся тем, что отделение, по меньшей мере, части твердого 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридина проводят менее чем через 30 мин после объединения смеси, включающей 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридин, с водой. 62. Способ по п. 55, отличающийся тем, что твердый 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридин объединяют с изобутиламином менее чем через 4 ч после его получения. 63. Способ по п. 1, отличающийся тем, что 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1 имидазо 4,5-1,5 нафтиридин получают путем растворения 3-нитро-1,5-нафтиридин-4-ола в растворителе, включающем ,-диметилформамид объединения 3-нитро 1,5 нафтиридин-4-ола в растворителе с оксихлоридом фосфора при условиях, обеспечивающих образование 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридина, объединения смеси, включающей 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридин, с водой при условиях, обеспечивающих образование твердого 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридина, отделения, по меньшей мере, части твердого 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридина, по меньшей мере, от части смеси,включающей воду растворения отделенного твердого 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридина в растворителе,включающем смешивающуюся с водой органическую жидкость, объединения 4-хлор-3 нитро 1,5 нафтиридина в растворителе с изобутиламином при условиях, обеспечивающих образование смеси, включающей 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амин,объединения полученной смеси с водой с образованием твердого 4-(2-метилпропил)-3 нитро 1,5 нафтиридин-4-амина отделения, по меньшей мере, части твердого 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амина от, по меньшей мере, части смеси, включающей воду, и превращения твердого 4 -(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амина в 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридин. 64. Способ получения 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридина, являющегося промежуточным веществом в способе по п. 1, заключающийся в том, что растворяют 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амин в растворителе,включающем толуол объединяют 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амин в растворителе с катализатором гидрирования и изопропанолом с образованием смеси, обрабатывают полученную смесь в атмосфере водорода при условиях, обеспечивающих образование 4-(2 метилпропил)1,5 нафтиридин-3,4-диамина, удаляют, по меньшей мере, часть катализатора гидрирования удаляют, по меньшей мере, часть изопропанола из смеси 4-(2-метилпропил)1,5 нафтиридин-3,4-диамина в растворителе, включающем толуол и изопропанол нагревают 4-(2-метилпропил)1,5 нафтиридин-3,4-диамин в растворителе при температуре от 20 до 55 С объединяют 4-(2-метилпропил)1,5 нафтиридин-3,4-диамин в растворителе с п-толуолсульфоновой кислотой с образованием смеси 5 14929 1 2011.10.30 объединяют смесь, включающую 4-(2-метилпропил)1,5 нафтиридин-3,4-диамин и п-толуолсульфоновую кислоту, с триалкилортоацетатом при температуре от 70 до 100 С выдерживают при температуре от 70 до 100 С в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридина охлаждают смесь, включающую 2-метил-1-(2-метилпропил)-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридин, до температуры от 45 до 55 С объединяют смесь, включающую 2-метил-1-(2-метилпропил)-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридин в растворителе, с окислительным реагентом, включающим надуксусную кислоту выдерживают смесь, включающую 2-метил-1-(2-метилпропил)-1-имидазо 4,5- 1,5 нафтиридин и надуксусную кислоту, при температуре от 45 до 55 С в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридина, и выделяют, по меньшей мере, часть 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридина. 65. Способ по п. 64, отличающийся тем, что 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амина получают путем растворения 3-нитро 1,5 нафтиридин-4-ола в растворителе, включающем ,-диметилформамид объединения 3-нитро 1,5 нафтиридин-4-ола в растворителе с оксихлоридом фосфора при условиях, обеспечивающих образование 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридина объединения смеси, включающей 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридин, с водой при условиях, обеспечивающих образование твердого 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридина отделения, по меньшей мере, части твердого 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридина, по меньшей мере, от части смеси, включающей воду растворения отделенного твердого 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридина в растворителе,включающем тетрагидрофуран объединения 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридина в растворителе с изобутиламином при условиях, обеспечивающих образование смеси, включающей 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амин объединения полученной смеси с водой с образованием твердого 4-(2-метилпропил)3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амина и отделения, по меньшей мере, части твердого 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амина от, по меньшей мере, части смеси, включающей воду. По настоящей заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке 60/641129, поданной 30 декабря 2004 г., и по предварительной заявке 60/708679,поданной 16 августа 2005 г., и обе они во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки. Обнаружено, что соединение 2-метил-1-(2-метилпропил)-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридин-4-амин является полезным модификатором иммунного ответа (МИО) вследствие его способности индуцировать биосинтез цитокина. Однако приготовление фармацевтических продуктов может столкнуться со многими непредвиденными затруднениями и необходимы новые методики получения. Одним объектом настоящего изобретения является способ получения 2-метил-1-(2 метилпропил)-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридин-4-амина. Способ заключается в том, что получают 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридин в носителе, который включает низший спирт объединяют 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо 1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридин в носителе с содержащим аммиак или аммоний реагентом и арилсульфонилгалогенидом с образованием смеси предоставляют компонентам смеси возможность реагировать в течение периода времени, достаточного для образова 6 14929 1 2011.10.30 ния 2-метил-1-(2-метилпропил)-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридин-4-амина. Способ также предпочтительно включает объединение смеси с водным основанием. Предпочтительно получение 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1-имидазо 4,51,5 нафтиридина включает получение 2-метил-1-(2-метилпропил)-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридина (указанного выше) в носителе, который включает нехлорированный растворитель, при температуре от 25 до 70 С объединение 2-метил-1-(2-метилпропил)-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридина в носителе с окислительным реагентом с образованием смеси и поддержание смеси при температуре от 25 до 70 С в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридина, и выделение, по меньшей мере, части 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1 имидазо 4,5-с 1,5 нафтиридина. Предпочтительно получение 2-метил-1-(2-метилропил)-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридина (указанного выше) включает получение 4-(2-метилпропил)1,5 нафтиридин-3,4 диамина в носителе, который включает нехлорированный растворитель, при температуре от 18 до 30 С объединение 4-(2-метилпропил)1,5 нафтиридин-3,4-диамина в носителе с органической кислотой с образованием смеси объединение смеси, которая включает 4-(2-метилпропил)1,5 нафтиридин-3,4-диамин и органическую кислоту, с триалкилортоацетатом при температуре от 70 до 100 С и поддержание температуры в диапазоне от 70 до 100 в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2 метилпропил)-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридина. Предпочтительно получение 4-(2-метилпропил)1,5 нафтиридин-3,4-диамина (указанного выше) включает получение 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амина в носителе, который включает нехлорированный растворитель объединение 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амина в носителе с катализатором гидрирования с образованием смеси обработку смеси, которая включает 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амин и катализатор гидрирования, в атмосфере водорода при условиях,обеспечивающих образование 4-(2-метилпропил)1,5 нафтиридин-3,4-диамина, и удаление, по меньшей мере, части катализатора гидрирования из 4-(2-метилпропил)1,5 нафтиридин-3,4-диамина. Предпочтительно получение 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амина(указанного выше) включает получение 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридина в носителе, который включает смешивающуюся с водой органическую жидкость объединение 4-хлор-3 нитро 1,5 нафтиридина в носителе с изобутиламином при условиях, обеспечивающих образование смеси, которая включает 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амин объединение смеси, которая включает 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амин, с водой с образованием твердого 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амина, и отделение, по меньшей мере, части твердого 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин 4-амина, по меньшей мере, от части смеси, которая включает воду. Предпочтительно получение 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридина (указанного выше) включает получение 3-нитро 1,5 нафтиридин-4-ола в носителе, который включает ,-диметилформамид объединение 3-нитро 1,5 нафтиридин-4-ола в носителе с оксихлоридом фосфора при условиях, обеспечивающих образование 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридина объединение смеси, которая включает 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридин, с водой при условиях, обеспечивающих образование твердого 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридина, и отделение, по меньшей мере, части твердого 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридина, по меньшей мере,от части смеси, которая включает воду. В предпочтительном варианте осуществления получение 2-метил-1-(2-метилпропил)5-оксидо-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридина (указанного выше) включает получение 3-нитро 1,5 нафтиридин-4-ола в носителе, включающем ,-диметилформамид объединение 3-нитро 1,5 нафтиридин-4-ола в носителе с оксихлоридом фосфора при условиях,обеспечивающих образование 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридина объединение смеси, которая включает 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридин, с водой при условиях, обеспечивающих об 7 14929 1 2011.10.30 разование твердого 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридина отделение, по меньшей мере, части твердого 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридина, по меньшей мере, от части смеси, которая включает воду объединение отделенного твердого 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридина с носителем, который включает смешивающуюся с водой органическую жидкость объединение 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридина в носителе с изобутиламином при условиях, обеспечивающих образование смеси, которая включает 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амин объединение смеси, которая включает 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амин, с водой с образованием твердого 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амина отделение, по меньшей мере, части твердого 4-(2-метилпропил)-3 нитро 1,5 нафтиридин-4-амина, по меньшей мере, от части смеси, которая включает воду,и превращение твердого 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амина в 2-метил 1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридин. Одним объектом настоящего изобретения является способ получения 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амина. Способ заключается в том, что получают 3-нитро 1,5 нафтиридин-4-ол в носителе, включающем ,-диметилформамид объединяют 3-нитро 1,5 нафтиридин-4-ол в носителе с оксихлоридом фосфора при условиях, обеспечивающих образование 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридина объединяют смесь, которая включает 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридин, с водой при условиях, обеспечивающих образование твердого 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридина отделяют, по меньшей мере, часть твердого 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридина, по меньшей мере, от части смеси, которая включает воду объединяют отделенный твердый 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридин с носителем, который включает тетрагидрофуран объединяют 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридин в носителе с изобутиламином при условиях, обеспечивающих образование смеси, включающей 4-(2 метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амин объединяют смесь, которая включает 4(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амин, с водой с образованием твердого 4-(2 метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амина, и отделяют, по меньшей мере, часть твердого 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амина, по меньшей мере, от части смеси, которая включает воду. Одним объектом настоящего изобретения является способ получения 2-метил-1-(2 метилпропил)-5-оксидо-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридина. Способ заключается в том,что получают 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амин в носителе, включающем толуол объединяют 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амин в носителе с катализатором гидрирования и изопропанолом с образованием смеси обрабатывают смесь, которая включает 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амин и катализатор гидрирования, в атмосфере водорода при условиях, обеспечивающих образование 4-(2 метилпропил)1,5 нафтиридин-3,4-диамина удаляют, по меньшей мере, часть катализатора гидрирования из 4-(2-метилпропил)1,5 нафтиридин-3,4-диамина удаляют, поменьшей мере, часть изопропанола из смеси 4-(2-метилпропил)1,5 нафтиридин-3,4-диамина в носителе, который включает толуол и изопропанол нагревают 4-(2-метилпропил)1,5 нафтиридин-3,4-диамин в носителе при температуре, равной от 20 до 55 С объединяют 4-(2-метилпропил)1,5 нафтиридин-3,4-диамин в носителе с п-толуолсульфоновой кислотой с образованием смеси объединяют смесь, которая включает 4-(2-метилпропил)1,5 нафтиридин-3,4-диамин и п-толуолсульфоновую кислоту, с триалкилортоацетатом при температуре от 70 до 100 С поддерживают температуру в диапазоне от 70 до 100 С в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-1 имидазо 4,5-с 1,5 нафтиридина охлаждают смесь, которая включает 2-метил-1-(2 метилпропил)-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридин, до температуры, равной от 45 до 55 С объединяют 2-метил-1-(2-метилпропил)-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридин в носителе с окислительным реагентом, включающим надуксусную кислоту, с образованием смеси поддерживают смесь, которая включает 2-метил-1-(2-метилпропил)-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридин и надуксусную кислоту, при температуре от 45 до 55 С в течение времени,достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1-имидазо 4,5-1,58 14929 1 2011.10.30 нафтиридина и выделяют, по меньшей мере, часть 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо 1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридина. В предпочтительном варианте осуществления получение 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амина (указанного выше) включает получение 3-нитро 1,5 нафтиридин-4-ола в носителе, включающем ,-диметилформамид объединение 3-нитро 1,5 нафтиридин-4-ола в носителе с оксихлоридом фосфора при условиях, обеспечивающих образование 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридина объединение смеси, которая включает 4-хлор 3-нитро 1,5 нафтиридин, с водой при условиях, обеспечивающих образование твердого 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридина отделение, по меньшей мере, части твердого 4-хлор-3 нитро 1,5 нафтиридина, по меньшей мере, от части смеси, которая включает воду объединение отделенного твердого 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридина с носителем, включающим тетрагидрофуран объединение 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридина в носителе с изобутиламином при условиях, обеспечивающих образование смеси, которая включает 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амин объединение смеси, которая включает 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амин, с водой с образованием твердого 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амина, и отделение, по меньшей мере,части твердого 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амина, по меньшей мере, от части смеси, которая включает воду. Термин включающий и различные его варианты в описании и формуле изобретения не является ограничивающим. В настоящем изобретении термины один, по меньшей мере один, по меньшей мере часть и один или большее количество используются взаимозаменяемым образом. Термины предпочтительный и предпочтительно относятся к вариантам осуществления настоящего изобретения, которые при определенных обстоятельствах обладают определенными преимуществами. Однако другие варианты осуществления также могут быть предпочтительными при указанных или других обстоятельствах. Кроме того, указание на один или большее количество предпочтительных вариантов осуществления не означает, что неприменимы другие варианты осуществления и что другие варианты осуществления исключены из объема настоящего изобретения. При использовании в настоящем изобретении термины алкил и префикс алквключают группы с линейной цепью и разветвленной цепью и циклические группы. Если не указано иное, то эти группы содержат от 1 до 20 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления эти группы содержат всего до 10 атомов углерода, до 8 атомов углерода, до 6 атомов углерода или до 4 атомов углерода. Циклические группы могут быть моноциклическими или полициклическими и предпочтительно содержат от 3 до 10 кольцевых атомов углерода. Типичные циклические группы включают циклопропил, циклопропилметил, циклопентил и циклогексил. Термин арил применительно к арилсульфонилгалогениду включает карбоциклические ароматические кольца или системы колец, которые могут быть незамещенными или замещенными. Примеры арильных групп включают фенил, нафтил, бифенил, флуоренил и инденил. Примеры заместителей, которые могут содержаться в арильной группе, включают алкил, алкоксигруппу, галогеналкил, галогеналкоксигруппу, галоген, нитрогруппу,гидроксигруппу, цианогруппу, арил, арилоксигруппу и арилалкиленоксигруппу. Низший спирт (т.е. спирт 1-4) следует понимать, как означающий обладающий линейной цепью или разветвленной цепью спирт, содержащийот 1 до 4 атомов углерода. Примеры включают метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, втор-бутанол и трет-бутанол. Приведенное выше краткое изложение сущности настоящего изобретения не предназначено для описания каждого раскрытого варианта осуществления или каждой реализации настоящего изобретения. В приведенном ниже описании приведены более подробные описания иллюстративных вариантов осуществления. Также приведен перечень примеров,которые можно применять в различных комбинациях. В каждом случае приведенный пе 9 14929 1 2011.10.30 речень является только иллюстративной группой примеров, и его не следует интерпретировать как ограничивающий перечень. 2-Метил-1-(2-метилпропил)-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридин-4-амин можно получить в соответствии со схемой . Каждая из этих стадий относится к последовательности реакций и условий, более подробно описанных ниже и предпочтительно описанных в приведенных ниже примерах. Следует понимать, что каждую из этих стадий можно проводить независимо от различных других стадий, описанных в настоящем изобретении, и/или различных других методик, специально не описанных в настоящем изобретении, таких как, например,описанные в патенте 6194425 (,.). Например, стадии 1 и 2 можно провести так, как описано в настоящем изобретении, и можно использовать другие методики для превращения продукта стадии 2 (4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амин) в продукт стадии 5 (2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1-имидазо 4,5-с 1,5 нафтиридин) и затем его можно использовать на стадии (6), как это описано в настоящем изобретении. Любую из стадий 1-5 также можно провести по методикам, описанным в патенте 6194425 (,.). Схема 2 Как показано на схеме(стадия 1), настоящее изобретение относится к способу получения 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридина. В некоторых вариантах осуществления способ заключается в том, что получают 3-нитро 1,5 нафтиридин-4-ол в носителе, который включает ,-диметилформамид (ДМФ) объединяют 3-нитро 1,5 нафтиридин-4-ол в носителе с оксихлоридом фосфора при условиях, обеспечивающих образование 4-хлор-3 нитро 1,5 нафтиридина объединяют смесь, которая включает 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридин, с водой при условиях, обеспечивающих образование твердого 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридина, и отделяют, по меньшей мере, часть твердого 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридина, по меньшей мере, от части смеси, которая включает воду. Обычно эту методику проводят в атмосфере азота, хотя при необходимости можно использовать другие инертные газы (например, аргон). В этой методике ДМФ выступает не только в качестве растворителя, но и сначала реагирует с оксихлоридом фосфора с образованием активного промежуточного продукта. В некоторых вариантах осуществления объединение 3-нитро 1,5 нафтиридин-4-ола с оксихлоридом фосфора включает использование, по меньшей мере 1, эквивалента оксихлорида фосфора. Обычно оксихлорид фосфора прибавляют к 3-нитро-1,5 нафтиридин-410 14929 1 2011.10.30 олу. Это прибавление предпочтительно проводить относительно медленно (например, в течение не менее 30 мин). В некоторых вариантах осуществления условия, обеспечивающие образование 4-хлор 3-нитро 1,5 нафтиридина, включают температуру, равную не менее 15 С. В некоторых вариантах осуществления температура равна не менее 20 С. В некоторых вариантах осуществления условия, обеспечивающие образование 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридина, включают температуру, равную не более 35 С. В некоторых вариантах осуществления температура равна не более 20 С. В некоторых вариантах осуществления эти условия включают период времени, равный не менее 1 ч и при необходимости - до 21 ч. Затем эта методика включает образование твердого (т.е. осаждение) 4-хлор-3 нитро 1,5 нафтиридина с использованием воды. Обычно смесь, которая включает 4-хлор 3-нитро 1,5 нафтиридин, прибавляют к воде. В некоторых вариантах осуществления условия, которые обеспечивают образование твердого вещества, включают охлаждение смеси,которая включает воду, до температуры, равной менее 20 С. В некоторых вариантах осуществления температура равна менее 15 С. Обычно воду предварительно охлаждают и во время прибавления температуру смеси поддерживают равной менее 20 С. В некоторых вариантах осуществления температура равна не менее 5 С. В некоторых вариантах осуществления отделение, по меньшей мере, части твердого 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридина включает отфильтровывание твердого 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридина из смеси, которая включает воду. Однако специалист в данной области техники должен понимать, что существуют многие другие методики выделения твердого вещества (т.е. осадка) из смеси, такие как декантирование и центрифугирование. После отделения для удаления примесей осадок можно необязательно промыть водой. В некоторых вариантах осуществления отделение, по меньшей мере, части твердого 4-хлор-3 нитро 1,5 нафтиридина образуется менее чем через 30 мин после объединения с водой смеси, которая включает 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридин. В некоторых вариантах осуществления твердый 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридин используется на следующей стадии (стадия 2 схемы , например, объединение с изобутиламином, как это более подробно обсуждено ниже) в течение менее 4 ч после его получения. Как показано на схеме(стадия 2), настоящее изобретение относится к способу получения 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амина. Этот способ заключается в том, что получают 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридин в носителе, который включает смешивающуюся с водой органическую жидкость объединяют 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридин в носителе с изобутиламином при условиях, обеспечивающих образование смеси, включающей 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амин объединяют смесь, которая включает 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амин, с водой, и отделяют, по меньшей мере, часть твердого 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амина, по меньшей мере, от части смеси, которая включает воду, в смешивающейся с водой органической жидкости. В некоторых вариантах осуществления смешивающаяся с водой органическая жидкость выбрана из группы, включающей тетрагидрофуран, дихлорметан, ацетонитрил и их смеси. В некоторых вариантах осуществления смешивающаяся с водой органическая жидкость представляет собой тетрагидрофуран. В некоторых вариантах осуществления 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридин объединяют,по меньшей мере, с двумя эквивалентами изобутиламина. Они представляют собой один эквивалент, использующийся для поглощения , образовавшегося во время реакции, и второй эквивалент для реакции с 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридином. В некоторых вариантах осуществления используют не менее 2,05 эквивалента, а в некоторых вариантах осуществления при необходимости используют до 2,4 эквивалента. 14929 1 2011.10.30 Обычно изобутиламин прибавляют к 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридину в смешивающейся с водой органической жидкости. Это охлаждение предпочтительно проводить относительно медленно (например, в течение не менее 30 мин). В некоторых вариантах осуществления условия, обеспечивающие образование 4-(2 метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амина, включают температуру, равную не менее 15 С. В некоторых вариантах осуществления температура равна не менее 20 С. В некоторых вариантах осуществления температура равна не более 30 С. В некоторых вариантах осуществления температуру поддерживают в течение не менее 30 мин и в некоторых вариантах осуществления - в течение не менее 3 ч. Затем обычно прибавляют воду для осаждения твердого 4-(2-метилпропил)-3 нитро 1,5 нафтиридин-4-амина, хотя твердый 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4 амин может образоваться до прибавления реакционной смеси к воде или прибавления воды к реакционной смеси. В некоторых вариантах осуществления отделение по меньшей мере части твердого 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амина включает отфильтровывание твердого 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амина. Однако специалист в данной области техники должен понимать, что существуют многие другие методики выделения твердого вещества (т.е. осадка) из смеси, такие как декантирование и центрифугирование. Эта методика при необходимости может дополнительно включать промывку и сушку этого твердого вещества. Например, после разделения осадок необязательно промывать водой для удаления примесей. Специалист в данной области техники должен понимать,что существует много методик сушки осадка. Они включают, например, использование повышенных температур, осушения, пониженного давления, использование сухой атмосферы (например, азота) и т.п. В одном варианте осуществления сушку осадка проводят в диапазоне температуре от 45 до 55 С, по меньшей мере, при частичном вакууме. В другой методике по меньшей мере частичную сушку осадка проводят, по меньшей мере, при частичном вакууме. Как показано на схеме(стадия 3), настоящее изобретение относится к способу получения 4-(2-метилпропил)1,5 нафтиридин-3,4-диамина. Этот способ заключается в том,что получают 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амин в носителе, который включает нехлорированный растворитель объединяют 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амин в носителе с катализатором гидрирования с образованием смеси обрабатывают смесь, которая включает 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амин и катализатор гидрирования, в атмосфере водорода при условиях, обеспечивающих образование 4-(2-метилпропил)1,5 нафтиридин-3,4-диамина, и удаляют, по меньшей мере,часть катализатора гидрирования из 4-(2-метилпропил)1,5 нафтиридин-3,4-диамина. В некоторых вариантах осуществления нехлорированный растворитель выбран из группы, включающей толуол, бутилацетат, этилацетат и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления нехлорированный растворитель представляет собой толуол. В некоторых вариантах осуществления объединение 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амин в носителе с катализатором гидрирования включает объединение 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амина в носителе с катализатором гидрирования и изопропанолом с образованием смеси. Катализатор гидрирования и изопропанол можно прибавлять одновременно или последовательно в любом порядке. В некоторых вариантах осуществления катализатор гидрирования включает платину,хотя предполагается, что действовать может и палладий. Предпочтительным катализатором гидрирования является платина на угле. Предпочтительное содержание платины на угле составляет не менее 1,5 мас.металлической платины на угле. Обычные содержания платины на угле составляют до 10 мас.металлической платины на угле. В некоторых вариантах осуществления условия, обеспечивающие образование 4-(2 метилпропил)1,5 нафтиридин-3,4-диамина, включают температуру, равную не менее 15 С. В некоторых вариантах осуществления эта температура равна не менее 18 С. В некоторых вариантах осуществления условия, обеспечивающие образование 4-(2-метил 12 14929 1 2011.10.30 пропил)1,5 нафтиридин-3,4-диамина, включают температуру, равную не более 30 С. В некоторых вариантах осуществления эта температура равна не более 25 С. В некоторых вариантах осуществления условия, обеспечивающие образование 4-(2 метилпропил)1,5 нафтиридин-3,4-диамина, включают давление водорода, равное от 1105 до 3105 Па (т.е. 1-3 бар), хотя можно использовать и более высокие давления. Для исключения затруднений при проведении эксперимента желательно использовать самое низкое возможное давление водорода. В некоторых вариантах осуществления условия, обеспечивающие образование 4-(2 метилпропил)1,5 нафтиридин-3,4-диамина, включают период времени, равный не менее 3 ч. Однако можно использовать менее длительное время проведения реакции, и это зависит от типа сосуда для проведения гидрирования (смесителя) и рабочих условий (например,разбавления, количества катализатора). Также возможно более длительное время проведения реакции (например, до 22 ч). В некоторых вариантах осуществления способ включает последующее удаление, по меньшей мере, части изопропанола из смеси 4-(2-метилпропил)1,5 нафтиридин-3,4 диамина в носителе, который включает толуол и изопропанол. Обычно катализатор гидрирования удаляют и в некоторых вариантах осуществления 4-(2-метилпропил)1,5 нафтиридин-3,4-диамин используют на следующей стадии (стадия 4 на схеме , например, совместно с органической кислотой, как это подробнее обсуждено ниже) без выделения. Как показано на схеме(стадия 4), настоящее изобретение относится к способу получения 2-метил-1-(2-метилпропил)-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридина. Способ заключается в том, что получают 4-(2-метилпропил)1,5 нафтиридин-3,4-диамин в носителе,включающем нехлорированный растворитель, при температуре, равной не менее 18 С (и обычно не более 30 С) объединяют 4-(2-метилпропил)1,5 нафтиридин-3,4-диамин в носителе с органической кислотой с образованием смеси объединяют смесь, которая включает 4-(2-метилпропил)1,5 нафтиридин-3,4-диамин и органическую кислоту, с триалкилортоацетатом при температуре, равной не менее 70 С (и обычно не более 100 С и предпочтительно не более 90 С), и поддерживают температуру равной не менее 70 С (и обычно не более 100 С) в течение времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2 метилпропил)-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридина. В некоторых вариантах осуществления нехлорированный растворитель выбран из группы, включающей толуол, бутилацетат, этилацетат и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления нехлорированный растворитель представляет собой толуол. В некоторых вариантах осуществления органическая кислота выбрана из группы,включающей п-толуолсульфоновую кислоту, трифторуксусную кислоту, этансульфоновую кислоту и их смеси. В некоторых вариантах осуществления органическая кислота представляет собой п-толуолсульфоновую кислоту. В некоторых вариантах осуществления используют не менее 0,02 эквивалента органической кислоты. В некоторых вариантах осуществления используют до 0,08 эквивалента органической кислоты. Обычно органическую кислоту прибавляют к 4-(2-метилпропил)1,5 нафтиридин-3,4 диамину в носителе, включающем нехлорированный растворитель (например, материал стадии 3 схемы ). В некоторых вариантах осуществления триалкилортоацетат может представлять собой триэтилортоацетат или триметилортоацетат. В некоторых вариантах осуществления триалкилортоацетат представляет собой триэтилортоацетат. В некоторых вариантах осуществления используют не менее 1 эквивалента триалкилортоацетата. В некоторых вариантах осуществления используют не менее 1,1 эквивалента триалкилортоацетата. В некоторых вариантах осуществления используют до 1,4 эквивалента триалкилортоацетата. 13 14929 1 2011.10.30 В некоторых вариантах осуществления объединение смеси, которая включает 4-(2 метилпропил)1,5 нафтиридин-3,4-диамин и органическую кислоту, с триалкилортоацетатом проводят путем нагревания смеси 4-(2-метилпропил)1,5 нафтиридин-3,4-диамина и органической кислоты до температуры, равной от 70 до 100 С, с последующим прибавлением триалкилортоацетата к смеси. Обычно это прибавление проводят относительно медленно (например, в течение не менее 30 мин). В некоторых вариантах осуществления поддерживание температуры в диапазоне от 70 до 100 С в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2 метилпропил)-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридина, включает поддерживание температуры в диапазоне от 70 до 100 С в течение не менее 30 мин. В некоторых вариантах осуществления температуру поддерживают в диапазоне от 70 до 100 С в течение не менее 2 ч. В некоторых вариантах осуществления температуру поддерживают в диапазоне от 70 до 100 С в течение до 6 ч. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает стадию охлаждения смеси, которая включает 2-метил-1-(2-метилпропил)-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридин, до температуры, не превышающей 70 С, предпочтительно не превышающей 55 С. Обычно эта температура равна не менее 25 С, предпочтительно не менее 40 С и более предпочтительно не менее 45 С. В некоторых вариантах осуществления 2-метил-1-(2-метилпропил)-1-имидазо 4,51,5 нафтиридин используют на следующей стадии способа (например, на стадии 5 на схемеи объединяют с окислительным реагентом) без выделения. Как показано на схеме(стадия 5), настоящее изобретение относится к способу получения 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1-имидазо 4,5-с 1,5 нафтиридина. Этот способ заключается в том, что получают 2-метил-1-(2-метилпропил)-1-имидазо 4,5-с 1,5 нафтиридин в носителе, который включает нехлорированный растворитель, при температуре,равной не менее 25 С (и обычно до 70 С) объединяют 2-метил-1-(2-метилпропил)-1 имидазо 4,5-1,5 нафтиридин в носителе с окислительным реагентом с образованием смеси и поддерживают смесь при температуре, равной не менее 25 С (и обычно до 70 С),в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-5 оксидо-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридина, и выделяют, по меньшей мере, часть 2-метил 1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридина. В некоторых вариантах осуществления нехлорированный растворитель выбран из группы, включающей толуол, бутилацетат, этилацетат и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления нехлорированный растворитель представляет собой толуол. В некоторых вариантах осуществления температура 2-метил-1-(2-метилпропил)-1 имидазо 4,5-1,5 нафтиридина в носителе, который включает нехлорированный растворитель, равна не менее 40 С, а в других вариантах осуществления температура равна не менее 45 С. В некоторых вариантах осуществления температура 2-метил-1-(2-метилпропил)-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридина в носителе, который включает нехлорированный растворитель, равна не более 55 С. В некоторых вариантах осуществления окислительный реагент включает надуксусную кислоту, хотя при необходимости можно использовать другие аналогичные окислительные реагенты. В некоторых вариантах осуществления используют не менее 1 эквивалента окислительного реагента (предпочтительно надуксусной кислоты). В некоторых вариантах осуществления используют не менее 1,2 эквивалента окислительного реагента. Обычно окислительный реагент прибавляют к 2-метил-1-(2-метилпропил)-1 имидазо 4,5-1,5 нафтиридину. Прибавление окислительного реагента обычно является экзотермическим. В случае надуксусной кислоты, если кислоту прибавляют одной порцией, то теоретическое адиабатическое повышение температуры равно 29 С. Поэтому такое прибавление предпочтительно проводить регулируемым образом для поддержания температуры реакционной смеси в необходимом диапазоне. Предпочтительно, если прибавление проводят в течение 14 14929 1 2011.10.30 не менее 2 ч. Предпочтительно, если последующее перемешивание проводят в течение не менее 4 ч. В некоторых вариантах осуществления смесь 2-метил-1-(2-метилпропил)-1 имидазо 4,5-1,5 нафтиридина в носителе с окислительным реагентом поддерживают при температуре, равной не менее 40 С. В некоторых вариантах осуществления смесь 2-метил-1-(2-метилпропил)-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридина в носителе с окислительным реагентом поддерживают при температуре, равной не менее 45 С. В некоторых вариантах осуществления смесь 2-метил-1-(2-метилпропил)-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридина в носителе с окислительным реагентом поддерживают при температуре, равной не более 55 С. В некоторых вариантах осуществления период времени, достаточный для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридина, представляет собой период времени, достаточный для реакции не менее 802-метил-1-(2-метилпропил)-1 имидазо 4,5-1,5 нафтиридина. В некоторых вариантах осуществления период времени,достаточный для реакции не менее 802-метил-1-(2-метилпропил)-1-имидазо 4,51,5 нафтиридина, составляет не менее 5 ч (и часто до 7 ч). В некоторых вариантах осуществления выделение 2-метил-1-(2-метилпропил)-5 оксидо-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридина включает объединение смеси, которая включает 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридин, с водным раствором восстановительного реагента, а затем с водным раствором основания охлаждение смеси с образованием твердого 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1-имидазо 4,51,5 нафтиридина и отделение, по меньшей мере, части твердого 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридина, по меньшей мере, от части смеси. В некоторых вариантах осуществления восстановительный реагент выбран из группы,включающей метабисульфит натрия, сульфит натрия, сульфат железаи их комбинации. В некоторых вариантах осуществления восстановительный реагент представляет собой метабисульфит натрия. В некоторых вариантах осуществления используют водный раствор, содержащий не менее 0,1 эквивалента метабисульфита натрия. В некоторых вариантах осуществления используют водный раствор, содержащий не менее 0,3 эквивалента метабисульфита натрия. В некоторых вариантах осуществления используют количество водного раствора основания, достаточное для доведения значениясмеси до превышающего 10. Обычно для достижения необходимого значенияиспользуют от 4 до 4,5 эквивалента гидроксида натрия. В некоторых вариантах осуществления от 6 до 10 мл воды на 1 г 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридина объединяют со смесью, включающей от 8 до 12 мл толуола на 1 г 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридина. Предпочтительно, если отношение объема воды к объему толуола составляет 0,81. В некоторых вариантах осуществления стадия охлаждения включает охлаждение до температуры, не превышающей 20 С. В некоторых вариантах осуществления стадия охлаждения включает охлаждение до температуры, не превышающей 7 С. В некоторых вариантах осуществления стадия охлаждения включает охлаждение до температуры, равной не менее 0 С. В некоторых вариантах осуществления стадия охлаждения включает охлаждение до температуры, равной не менее 3 С. В некоторых вариантах осуществления отделение, по меньшей мере, части твердого 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридина включает отделение с помощью центрифугирования. Однако специалист в данной области техники должен понимать, что существуют многие другие методики выделения твердого вещества (т.е. осадка) из смеси, такие как декантирование и фильтрование. Как показано на схеме(стадия 6), настоящее изобретение относится к способу получения 2-метил-1-(2-метилпропил)-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридин-4-амина. Способ заключается в том, что получают 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1-имидазо 4,515 14929 1 2011.10.30 1,5 нафтиридин в носителе, который включает низший спирт объединяют 2-метил-1(2-метилпропил)-5-оксидо-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридин в носителе с содержащим аммиак или аммоний реагентом и арилсульфонилгалогенидом с образованием смеси предоставляют компонентам смеси возможность реагировать в течение периода времени,достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридин-4-амина. Обычно эту методику проводят в атмосфере азота, хотя при необходимости можно использовать другие инертные газы (например, аргон). В некоторых вариантах осуществления стадия получения 2-метил-1-(2-метилпропил)5-оксидо-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридина в носителе, который включает низший спирт, проводится при температуре, равной не менее 20 С. В некоторых вариантах осуществления эта температура равна не более 30 С. В некоторых вариантах осуществления этого способа содержащий аммиак или аммоний реагент предпочтительно прибавляют до арилсульфонилгалогенида. В некоторых вариантах осуществления этого способа содержащий аммиак или аммоний реагент представляет собой раствор гидроксида аммония в воде. В некоторых вариантах осуществления содержащий аммиак или аммоний реагент включает менее 10 эквивалентов гидроксида аммония. В некоторых вариантах осуществления объединение 2-метил-1-(2-метилпропил)-5 оксидо-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридина в носителе с содержащим аммиак или аммоний реагентом проводят при температуре, равной не менее 20 С. В некоторых вариантах осуществления эта температура равна не более 30 С. В некоторых вариантах осуществления содержащий аммиак или аммоний реагент прибавляют к 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридину. Это прибавление предпочтительно проводить относительно быстро при непрерывном перемешивании. Специалист в данной области техники должен понимать, что существуют многие средства смешивания смеси, такие как перемешивание, встряхивание и обработка ультразвуком. В некоторых вариантах осуществления арилсульфонилгалогенид представляет собой бензолсульфонилхлорид или п-толуолсульфонилхлорид. В некоторых вариантах осуществления объединение арилсульфонилгалогенида(обычно после прибавления содержащего аммиак или аммоний соединения) проводят при температуре, равной не менее 20 С. В некоторых вариантах осуществления эта температура равна не более 30 С. В некоторых вариантах осуществления предоставление компонентам смеси возможности реагировать в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1(2-метилпропил)-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридин-4-амина, проводят при температуре,равной не менее 20 С. В некоторых вариантах осуществления эта температура равна не более 30 С. В некоторых вариантах осуществления период времени, достаточный для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридин-4-амина, составляет не менее 45 мин. В некоторых вариантах осуществления этот период времени не превышает 75 мин. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает стадию объединения смеси с водным раствором основания. Обычно прибавляют количество водного раствора основания, достаточное для доведения значениясмеси до превышающего 8 и предпочтительно превышающего 10. В некоторых вариантах осуществления этого способа водный раствор основания представляет собой водный раствор гидроксида натрия, хотя при необходимости можно использовать гидроксиды других металлов (например, гидроксид калия) или водные растворы других оснований (например, карбонат натрия, карбонат калия). 14929 1 2011.10.30 В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает стадию охлаждения смеси до температуры, не превышающей 15 С. В некоторых вариантах осуществления эта температура равна не менее 15 С. В некоторых вариантах осуществления этот способ может дополнительно включать стадию отделения, по меньшей мере, части образовавшегося 2-метил-1-(2-метилпропил)1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридин-4-амина, по меньшей мере, от части смеси и при необходимости дополнительно включать промывку и, по меньшей мере, частичную сушку образовавшегося 2-метил-1-(2-метилпропил)-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридин-4-амина. Специалист в данной области техники должен понимать, что существуют много методик отделения осадка от смеси, такие как фильтрование, декантирование и центрифугирование. После отделения осадок можно необязательно промыть водой для удаления примесей. Кроме того, специалист в данной области техники должен понимать, что существуют много методик, по меньшей мере, частичной сушки осадка. Они включают, например, использование повышенных температур, осушения, пониженного давления, использование сухой атмосферы (например, азота) и т.п. В одном варианте осуществления, по меньшей мере, частичную сушку осадка проводят при температуре в диапазоне от 25 до 60 С при по меньшей мере частичном вакууме. Примеры. Объекты и преимущества настоящего изобретения дополнительно проиллюстрированы приведенными ниже примерами, но конкретные материалы и их количества, указанные в этих примерах, а также другие условия и подробности не следует рассматривать как ограничивающие настоящее изобретение. Пример 1. Получение 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амина Часть . В атмосфере азота суспензию 3-нитро 1,5 нафтиридин-4-ола (12,00 кг, 67,78 моля) в ДМФ (49 л) перемешивали в течение 30 мин при температуре от 20 до 24 С. В течение 53 мин медленно прибавляли оксихлорид фосфора (10,6 кг, 69,1 моля), поддерживая температуру в диапазоне от 20,6 до 25,6 С. Дополнительное количество ДМФ (5 л) использовали для дополнительной промывки сосуда и прибавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали в течение 19 ч и 17 мин при температуре от 20 до 24 С и затем быстро, в течение 4 мин, прибавляли к очищенной воде (275 л), которая охлаждена до 8,4 С. Во время прибавления температура смеси не превышала 18 С. Дополнительное количество воды (80 л) использовали для промывки исходного сосуда и быстро прибавляли к полученной смеси, температура которой во время этого прибавления повышалась от 16,6 до 17,2 С. Смесь, образовавшуюся после прибавления, перемешивали в течение 30 мин при охлаждении до температуры, равной примерно 10 С. Образовывалось твердое вещество, и его отделяли фильтрованием, и промывали холодной водой (633 л при 10 С) и получали 20,55 кг 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридина, который содержал некоторое количество воды, и его использовали в части В не позже, чем через 2,75 ч после фильтрования. Часть . Изобутиламин (9,4 кг, 12,8 л, 130 моль) при перемешивании в течение 77 мин прибавляли к суспензии материала, полученного в части(20,55 кг), в тетрагидрофуране (67 л),поддерживая температуру реакционной смеси в диапазоне от 20 до 27 С. После прибавления изобутиламина проводили промывку тетрагидрофураном (5 л). Реакционную смесь перемешивали в течение 190 мин при температуре, равной от 20 до 24 С, и затем примерно в течение 1 ч прибавляли воду (288 л), поддерживая температуру реакционной смеси в диапазоне от 21,4 до 23,8 С. Полученную смесь перемешивали при температуре от 20 до 24 С в течение 75 мин и затем фильтровали. Выделенное твердое вещество промывали водой (425 л), которую также использовали для промывки реакционного сосуда,объединяли и сушили в вакууме, и дополнительно сушили в вакууме в течение 60 ч при 17 14929 1 2011.10.30 температуре от 45 до 55 С и получали 13,7 кг 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амина. Пример 2. Получение 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амина Часть . В атмосфере азота, суспензию 3-нитро 1,5 нафтиридин-4-ола (1,00 кг, 5,23 моля) в ДМФ (4,5 л) охлаждали в бане со льдом. В течение 1 ч медленно прибавляли оксихлорид фосфора (882,5 г, 5,75 моля), поддерживая температуру в диапазоне от 16 до 20 С. После завершения прибавления реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре от 20 до 24 С и затем быстро прибавляли к 2 порциям деминерализованной воды (по 12,5 л каждая) при температуре от 20 до 24 С. Во время прибавления температуре смеси давали повыситься до равной от 29,5 до 30,5 С. Полученные смеси в течение 60 мин охлаждали до температуры, равной примерно 10 С. В каждой смеси образовывалось твердое вещество, и его отделяли фильтрованием и каждое твердое вещество промывали деминерализованной водой (22 л и 11 л), пока значениефильтрата не становилось равным значениюдеминерализованной воды. Желтовато-коричневый продукт, 4-хлор-3-нитро 1,5 нафтиридин, содержал воду, и его использовали в частине позже, чем через 1 ч. Часть . Изобутиламин (784 г, 10,7 моля) в течение 45 мин прибавляли к суспензии материала,полученного в части , в тетрагидрофуране (6 л), поддерживая температуру реакционной смеси в диапазоне от 17 до 27 С. После выполнения прибавления на 75 в растворе образовывались желтые иголки. После завершения прибавления реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре от 21,5 до 22,5 С и затем при перемешивании прибавляли к двум порциям деминерализованной воды (по 12 л каждая). Полученные смеси перемешивали в течение 30 мин. Твердое вещество, образовавшееся в каждой смеси, отделяли фильтрованием и каждое твердое вещество промывали деминерализованной водой (22 л), пока значениефильтрата не становилось равным значениюдеминерализованной воды. Затем твердые вещества сушили в течение ночи на воронках с фильтром и получали 1,225 кг 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4-амина в виде желтого твердого вещества. Пример 3. Получение 2-метил-1-(2-метилпропил)-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридин-5-оксида Часть . В сосуд для гидрирования помещали 4-(2-метилпропил)-3-нитро 1,5 нафтиридин-4 амин (7,50 кг, 30,5 моля) и толуол (125,0 кг). Суспензию 3 платины на угле (0,44 кг,примерно 33 мас.(мас./мас.) в воде) в изопропаноле (7,0 кг) прибавляли в сосуд, а затем промывали толуолом (10,0 кг). Затем реакционную смесь при перемешивании помещали в атмосферу водорода под давлением (2,4105 Па,2,4 бар) на 6 ч и температуру поддерживали равной 22 С. Затем реакционную смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали толуолом (30,0 кг). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении (1104 Па,0,1 бар) примерно при 50 С и получали раствор 4-(2-метилпропил)1,5 нафтиридин-3,4 диамина в толуоле (75 л, примерно 10 мл/г). Часть . Раствор, полученный в части(75 л), нагревали до температуры, равной 50 С, и прибавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,35 кг, 1,8 моля). Реакционную смесь нагревали до температуры, равной 80 С, и при перемешивании в течение 40 мин медленно прибавляли триэтилортоацетат (5,70 кг, 35,1 моля). Реакционную смесь перемешивали при температуре, равной 80 С, в течение 2 ч и затем охлаждали до 50 С и получали раствор 2-метил-1-(2-метилпропил)-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридина в толуоле. 14929 1 2011.10.30 Часть . Надуксусную кислоту (7,15 кг, 40 мас./мас. ) в течение 60 мин при 50 С прибавляли к раствору, полученному в части . Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при 50 С и затем охлаждали до 5 С. Последовательно осторожно прибавляли водный раствор метабисульфита натрия (46,2 кг, 2,5 мас./мас. ) и водный раствор гидроксида натрия(19,50 кг 25 мас./мас. , для установления 13). Полученную суспензию перемешивали при температуре, равной 5 С, в течение 1 ч и затем разделяли центрифугированием. Твердое вещество собирали и сушили в вакууме (2103 Па, 0,02 бар) при 30 С в течение 24 ч и получали 2-метил-1-(2-метилпропил)-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридин-5-оксид в виде желтого твердого вещества. Пример 4. Получение 2-метил-1-(2-метилпропил)-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридин-4-амина В атмосфере азота водный раствор гидроксида аммония (4 эквивалента) при непрерывном перемешивании быстро прибавляли к суспензии 2-метил-1-(2-метилпропил)-1 имидазо 4,5-1,5 нафтиридин-5-оксида в метаноле (6 мл/г), поддерживая температуру реакционной смеси в диапазоне от 20 до 24 С. Метанол использовали для дополнительной промывки сосуда и прибавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали до растворения всего вещества. В течение от 15 до 45 мин при непрерывном перемешивании прибавляли бензолсульфонилхлорид (2 эквивалента), поддерживая температуру реакционной смеси в диапазоне от 20 до 30 С. Метанол использовали для дополнительной промывки сосуда и прибавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали в течение от 45 до 75 мин при температуре от 20 до 24 С. В течение от 15 до 45 мин к реакционной смеси прибавляли водный раствор гидроксида натрия (3 эквивалента 10 мас./мас. ), поддерживая температуру реакционной смеси в диапазоне от 20 до 25 С. Воду (10 л), использованную для дополнительной промывки сосуда, прибавляли к реакционной смеси. Полученную смесь охлаждали до 10 С и перемешивали в течение от 2 до 24 ч. Образовывался осадок и его отделяли фильтрованием и промывали деионизованной водой, пока значениефильтрата не становилось равным 7. Твердое вещество сушили при 50 С в вакууме и получали 2-метил-1-(2-метилпропил)-1 имидазо 4,5-1,5 нафтиридин-4-амин в виде почти белого твердого вещества. Пример 5. Получение 2-метил-1-(2-метилпропил)-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридин-4-амина Водный раствор гидроксида аммония (5,07 кг 30 мас./мас. ) в течение 10 мин прибавляли к суспензии 2-метил-1-(2-метилпропил)-1-имидазо 4,5-1,5 нафтиридин-5 оксида (6,00 кг, 23,4 моля) в этаноле (23,2 кг) при 22 С. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. В течение 30 мин прибавляли бензолсульфонилхлорид (8,80 кг, 49,8 моля). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 22 С. В течение 30 мин при 22 С к реакционной смеси прибавляли водный раствор гидроксида натрия (15,0 кг, 25 мас./мас. ) и воду (34,0 кг) для доведения значениясмеси до 13. Полученную смесь охлаждали до 11 С и перемешивали при этой температуре в течение 3 ч и затем разделяли центрифугированием. Твердое вещество собирали, промывали деминерализованной водой (105,0 кг) при 22 С, пока значениефильтрата не становилось равным 7, и сушили в вакууме (2103 Па, 0,02 бар) при 45 С в течение 24 ч, и получали 2-метил-1-(2 метилпропил)-1-имидазо 4,5-с 1,5 нафтиридин-4-амин. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 19