Производные фениламидина

61 31/155 НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ(71) Заявитель Берингер Ингельхайм КГ(72) Авторы АНДЕРСКЕВИЦ Ральф ШРОММ Курт РЕНТ Эрнст-Отто БИРКЕ Франц ЕНЕВЕЙН Ханс МИД Кристофер ДИНГ Андреас(73) Патентообладатель Берингер Ингельхайм КГ(57) 1. Производные фениламидина общей формулы 1,1 где А - 2- -, при этомозначает целое число 2, 3, 4, 5 или 6, или 3 2,2 - 2-, при этомозначает целое число 1 или 2,Х 3 - -2, при этомимеет указанное выше значение,1 - С 5-С 7-циклоалкил, 1, 452 или С(СН 3)26,2 - водород, С 1-С 6-алкил, гидроксил, галоген или -С 1-С 6-алкил,3 - водород или С 1-С 6-алкил,4 - С 1-С 4-алкил, трифторметил или СН 2 Н,5 - водород, С 1-С 4-алкил или трифторметил,или 4 и 5 вместе образуют С 4-С 6-алкилен,6 - СН 2 Н, 78 или 278,7 - водород, С 1-С 6-алкил, О 2-С 1-С 6-алкил или 2-фенил,8 - водород или С 1-С 6-алкил,или 7 и 8 вместе образуют С 4-С 6-алкилен,5546 1 1 - незамещенный или, по меньшей мере, однократно замещенный арильный остаток, при этом исключены незамещенный фенильный остаток и фенильный остаток, однократно замещенный остатком из группы, включающей галоген, С 1-С 4-алкил и С 1-С 4 алкоксил,А 2 - незамещенный или, по меньшей мере, однократно замещенный арильный остаток,при условии, что 1 не означает связанный через С 1-С 4-алкилен незамещенный фенильный остаток,или их кислотно-аддитивные соли с фармакологически приемлемыми кислотами. 2. Производные фениламидина общей формулыпо п. 1, отличающиеся тем, что А 2-1-, при этомозначает целое число 2, или 3 2 1,2 - 2-, при этомозначает целое число 1 или 2,Х 3 - -2, при этомимеет указанное выше значение,1 - С 5-С 7-циклоалкил, 1, 452 или С(СН 3)26,2 - водород, С 1-С 6-алкил, гидроксил или -С 1-С 6-алкил,3 - водород или С 1-С 6-алкил,4 - С 1-С 4-алкил, трифторметил или СН 2 Н,5 - водород, С 1-С 4-алкил или трифторметил,или 4 и 5 вместе образуют С 4-С 6-алкилен,6 - СН 2 Н, 78 или 278,7 - водород или С 1-С 6-алкил,8 - водород или С 1-С 6-алкил,или 7 и 8 вместе образуют С 4-С 6-алкилен,1 - незамещенный или, по меньшей мере, однократно замещенный арильный остаток,при этом исключены незамещенный фенильный остаток и фенильный остаток, однократно замещенный остатком из группы, включающей галоген, С 1-С 4-алкил и С 1-С 4-алкоксил,А 2 - незамещенный или, по меньшей мере, однократно замещенный арильный остаток,при условии, что 1 не означает связанный через С 1-С 4-алкилен незамещенный фенильный остаток,или их кислотно-аддитивные соли с фармакологически приемлемыми кислотами. 3. Производные фениламидина общей формулыпо п. 1, отличающиеся тем, что А 3 2, 2 - 2-,Х 3 - -2,1 - С 5-С 7-циклоалкил, 1, 452 или С(СН 3)26,2 - водород, гидроксил или -С 1-С 6-алкил,3 - водород,4 - трифторметил или СН 2 Н,5 - водород или трифторметил,2 5546 1 или 4 и 5 вместе образуют С 4-С 6-алкилен,6 - СН 2 Н, 78 или 278,7 - водород или С 1-С 6-алкил,8 - водород или С 1-С 6-алкил,или 7 и 8 вместе образуют С 4-С 6-алкилен,1 - арильный остаток, незамещенный или, по меньшей мере, одно- или многократно замещенный гидроксилом или гидроксилом и С 1-С 6-алкилом,А 2 - арильный остаток, незамещенный или, по меньшей мере, одно- или многократно замещенный гидроксилом или гидроксилом и С 1-С 6-алкилом,или их кислотно-аддитивные соли с фармакологически приемлемыми кислотами. 4. Производное фениламидина по п. 1, отличающееся тем, что представляет собой соединение формулы 3(56)5246965 , 1993.93/16036 1.4309285 1, 1994. Настоящее изобретение относится к новым производным фениламидина, способу их получения и их применению в качестве лекарственных средств. Фениламидины согласно изобретению имеют общую формулу 1 3 где А - 1-2-2-, при этомозначает целое число 2, 3, 4, 5 или 6,или 4 3 7 и 1 - кислород, иминогруппа или группа СН 3,Х 2 - кислород, иминогруппа или группа СН 3 или 1 Х 3 - -1-2-, при этомозначает целое число 1 или 2,Х 4 - -2-1-, при этомозначает целое число 1 или 2,1 - циклоалкил с 5-7 атомами углерода, 1, 1, 2-2, 453, С(СН 3)26,3 5546 1 2 - водород, алкил с 1-6 атомами углерода, гидроксил, галоген, О-алкил с 1-6 атомами углерода,3 - водород, алкил с 1-6 атомами углерода,4 - алкил с 1-4 атомами углерода, трифторметил, СН 2 ОН, СООН, СОО-алкил с 1-4 атомами углерода,5 - водород, алкил с 1-4 атомами углерода, трифторметил и 4 и 5 могут и вместе образовать алкилен с 4-6 атомами углерода,6 - СН 2 ОН, СООН, СОО-алкил с 1-4 атомами углерода в алкильной части, 910,2910,7 - водород, галоген, гидроксил, алкил с 1-6 атомами углерода или алкоксил с 1-6 атомами углерода,8- водород, галоген, гидроксил, алкил с 1-6 атомами углерода или алкоксил с 1-6 атомами углерода,9 - водород, алкил с 1-6 атомами углерода, фенил, фенилалкил с 1-6 атомами углерода в алкильной части, 11, 11, , 2, 11, 2-алкил с 1-6 атомами углерода в алкильной части, 2-фенил, при этом фенильное кольцо может быть замещено одним или несколькими остатками из группы, включающей галоген, трифторметил,алкил с 1-4 атомами углерода, гидроксил и алкоксил с 1-4 атомами углерода,10 - водород или алкил с 1-6 атомами углерода и 9 и 10 могут и вместе образовать алкилен с 4-6 атомами углерода,11 - алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 5-7 атомами углерода, арил, гетероарил, аралкил, или гетероарилалкил с 1-6 атомами углерода в алкильной части, при этом арильные или гетероарильные группы могут быть замещены одним или несколькими остатками из группы, включающей хлор, фтор, трифторметил, алкил с 1-4 атомами углерода, гидроксил и алкоксил с 1-4 атомами углерода,А 1 - незамещенный или по меньшей мере однократно замещенный арильный остаток,при этом исключены незамещенный фенильный остаток и фенильный остаток, однократно замещенный остатком из группы, включающей галоген, алкил с 1-4 атомами углерода и алкоксил с 1-4 атомами углерода,А 2 - незамещенный или по меньшей мере однократно замещенный арильный остаток,при этом незамещенный фенильный остаток исключен,А 3 - незамещенный или по меньшей мере однократно замещенный арильный остаток,при условии, что 1 не означает связанный через алкилен с 1-4 атомами углерода незамещенный фенильный остаток,в случае необходимости в виде отдельных оптических изомеров, смесей отдельных энантиомеров или рацематов, а также в виде свободных оснований или соответствующих кислотно-аддитивных солей с фармакологически приемлемыми кислотами. Предпочитают соединения общей формулы ,где А - 1-2-2-, при этомозначает целое число 2,или 4 3 7 и 1 - кислород,Х 2 1 5546 1 Х 3 - -1-2-, при этомозначает целое число 1 или 2,Х 4 - -2-1-, при этомозначает целое число 1 или 2,1 - циклоалкил с 5-7 атомами углерода, 1, 1, 2-2, 453, (3)26,2 - водород, алкил с 1-6 атомами углерода, гидроксил, хлор, О-алкил с 1-6 атомами углерода,3 - водород, алкил с 1-6 атомами углерода,4 - алкил с 1-4 атомами углерода, трифторметил, СН 2 ОН,5 - водород, алкил с 1-4 атомами углерода, трифторметил, СН 2 ОН и 4 и 5 могут и вместе образовать алкилен с 4-6 атомами углерода,6 - 2, , СОО-алкил с 1-4 атомами углерода в алкильной части, 910,2910,7 - водород, фтор, хлор, бром, гидроксил, алкил с 1-6 атомами углерода или алкоксил с 1-6 атомами углерода,8 - водород, фтор, хлор, бром, гидроксил, алкил с 1-6 атомами углерода или алкоксил с 1-6 атомами углерода,9 - водород, алкил с 1-6 атомами углерода,10 - водород или алкил с 1-6 атомами углерода и 9 и 10 могут и вместе образовать алкилен с 4-6 атомами углерода,А 1 - незамещенный или по меньшей мере однократно замещенный арильный остаток,при этом исключены незамещенный фенильный остаток и фенильный остаток, однократно замещенный остатком из группы, включающей галоген, алкил с 1-4 атомами углерода и алкоксил с 1-4 атомами углерода,А 2 - незамещенный или по меньшей мере однократно замещенный арильный остаток,при этом незамещенный фенильный остаток исключен,А 3 - незамещенный или по меньшей мере однократно замещенный арильный остаток,при условии, что 1 не означает связанный через алкилен с 1-4 атомами углерода незамещенный фенильный остаток,в случае необходимости в виде отдельных оптических изомеров, смесей отдельных энантиомеров или рацематов, а также в виде свободных оснований или соответствующих кислотно-аддитивных солей с фармакологически приемлемыми кислотами. Особенно предпочитают соединения общей формулы ,где А 4 3 7 и 1 - кислород,Х 3 - -1-2-,Х 4 - -2-1-,1 - циклоалкил с 5-7 атомами углерода, 1, 1, 2-2, 453, С(СН 3)26,2 - водород, гидроксил, -алкил с 1-6 атомами углерода,3 - водород,4 - трифторметил, СН 2 ОН,5 - водород, трифторметил, СН 2 ОН и 4 и 5 могут и вместе образовать алкилен с 4-6 атомами углерода,6 - СН 2 ОН, СООН, СОО-алкил с 1-4 атомами углерода в алкильной части, 910,2910,7- водород,8- водород,5 5546 1 9 - водород, алкил с 1-6 атомами углерода,10 - водород или алкил с 1-6 атомами углерода и 9 и 10 могут и вместе образовать алкилен с 4-6 атомами углерода,А 1 - арильный остаток, незамещенный или по меньшей мере однократно замещенный остатком из группы, включающей гидроксил и алкил с 1-6 атомами углерода,2 - арильный остаток, незамещенный или по меньшей мере однократно замещенный остатком из группы, включающей гидроксил и алкил с 1-6 атомами углерода,А 3 - арильный остаток, незамещенный или по меньшей мере однократно замещенный остатком из группы, включающей гидроксил и алкил с 1-6 атомами углерода,в случае необходимости в виде отдельных оптических изомеров, смесей отдельных энантиомеров или рацематов, а также в виде свободных оснований или соответствующих кислотно-аддитивных солей с фармакологически приемлемыми кислотами. Если в конкретном случае ничего другого не указано, то общие термины имеют следующие значения. Алкил с 1-4 атомами углерода, алкил с 1-6 атомами углерода или же алкил с 1-8 атомами углерода в общем означает неразветвленный или разветвленный углеводородный остаток с 1-4 или 6 или 8 атомами углерода, незамещенный или замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными атомами галогена, предпочтительно фтора. В качестве примеров можно назвать следующие углеводородные остатки алкил с 1-6 атомами углерода или же алкил с 1-8 атомами углерода в общем означает неразветвленный или разветвленный углеводородный остаток с 1-6 или же 8 атомами углерода, незамещенный или замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными атомами галогена, предпочтительно фтора. В качестве примеров можно назвать следующие углеводородные остатки метил, этил, пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил,1,1-диметилэтил, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил,1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил,1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил и 1-этил-2-метилпропил. Предпочтительными являются - если ничего другого не указано - остатки низших алкилов с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, 1 метилпропил, 2-метилпропил или 1,1-диметилэтил. Арил в общем означает ароматический остаток с 6-10 атомами углерода, также в комбинациях с другими радикалами, при этом ароматический остаток может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или различными группами низшего алкила, трифторметила, циано, алкоксила, нитро, амино и/или галогена. Предпочтительным арильным остатком является незамещенный или замещенный фенильный остаток, при этом в качестве заместителей предпочитают галоген, например фтор, хлор или бром, а также гидроксил. Аралкил в общем означает связанный через алкиленовую цепь арильный остаток с 714 атомами углерода, при этом ароматический остаток может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или различными группами низшего алкила, алкоксила, нитро,амино и/или галогена. Предпочтительными являются аралкильные остатки с 1-6 атомами углерода в алифатической части и 6 атомами углерода в ароматической части. Если ничего другого не указано, то в качестве предпочтительных аралкильных остатков можно назвать бензил, фенэтил и фенилпропил или же 2-фенил-изопропил. Алкоксил в общем означает связанный через атом кислорода неразветвленный или разветвленный углеводородный остаток с 1-8 атомами углерода. Предпочтительным является остаток низшего алкоксила с 1-3 атомами углерода, особенно предпочтительным метокси-группа. 5546 1 Если ничего другого не указано, то амино означает функцию 2, незамещенную или замещенную 1-2 остатками из группы, включающей алкил, арил и аралкил, каждый с 1-8 атомами углерода. Алкиламино означает метиламино, этиламино, пропиламино, 1-метиленэтиламино,бутиламино, 1-метилпропиламино, 2-метилпропиламино или 1,1-диметилэтиламино. Диалкиламино означает, например, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, дибутиламино, ди-(1-метилэтил)амино, ди-(1-метилпропил)амино, ди-2-метилпропиламино,этилметиламино, метилпропиламино. Циклоалкил в общем означает ненасыщенный или насыщенный циклический углеводородный остаток с 5-9 атомами углерода, незамещенный или замещенный одним атомом галогена или несколькими одинаковыми или различными атомами галогена, предпочтительно фтора. Предпочтительными являются циклические углеводороды с 3-6 атомами углерода. В качестве примеров можно привести циклопропил, циклобутил, циклопентил,циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклогептенил, циклогептадиенил, циклооктил, циклооктенил, циклооктадиенил и циклононинил. В рамках вышеуказанного определения гетероарил в общем означает 5- или 6 членный цикл, который в качестве гетероатомов может содержать кислород, серу и/или азот и к которому может быть приконденсирован дополнительный ароматический цикл. Предпочитают 5- и 6-членные ароматические циклы, которые содержат атом кислорода,атом серы и/или 1-2 атома азота и могут быть бензоконденсированы. В качестве особых гетероциклических систем можно назвать, например, акридинил,акридонил, алкилпиридинил, антрахинонил, аскорбил, азаазуленил, азабензантраценил,азабензантренил, азахризенил, азациклазинил, азаиндолил, азанафтаценил, азанафталенил,азапренил, азатрифениленил, азепинил, азиноиндолил, азинопирролил, бензакридинил,бензазапинил, бензофурил, бензонафтиридинил, бензопиранонил, бензопиранил, бензопиронил, бензохинолинил, бензохинолизинил, бензотиепинил, бензотиофенил, бензилизохинолинил, бипиридинил, бутиролактонил, капролактамил, карбазолил, карболинил, катехинил, хроменопиронил, хромонопиранил, кумаринил, кумаронил, декагидрохинолинил,декагидрохинолонил, диазаантраценил, диазафенантренил, дибензазапинил, дибензофуранил, дибензотифенил, дихромиленил, дигидрофуранил, дигидроизокумаринил, дигидроизохинолинил, дигидропиранил, дигидропиридинил, дигидропиридонил, дигидропиронил, дигидротиопиранил, диприленил, диоксантиленил, оэнантолактамил, флаванил, флавонил, флуоранил, флуоресцеинил, фурандионил, фуранохроманил, фуранонил,фуранохинолинил, фуранил, фуропиранил, фуропиронил, гетероазуленил, гексагидропиразиноизохинолинил, гидрофуранил, гидрофуранонил, гидроиндолил, гидропиранил, гидропиридинил, гидропирролил, гидрохинолинил, гидротиохроменил, гидротиофенил, индолизидинил, индолизинил, индолонил, изатинил, изатогенил, изобензофурандионил,изобензфуранил, изохроманил, изофлавонил, изоиндолинил, изоиндолобензазапинил,изоиндолил, изохинолинил, изохинуклидинил, лактамил, лактонил, малеимидил, моноазабензонафтенил, нафталенил, нафтимидазопиридиндионил, нафтиндолизинедионил, нафтодигидропиранил, нафтофуранил, нафтиридинил, оксепинил, оксиндолил, оксоленил,пергидроазолопиридинил, пергидроиндолил, фенантрахинонил, фталидеизохинолинил,фталимидил, фталонил, пиперидинил, пиперидонил, пролинил, паразинил, пираноазинил,пираноазолил, пиранопирандионил, пиранопиридинил, пиранохинолинил, пиранопиразинил, пиранил, пиразолопиридинил, пиридинэтионил, пиридинонафталенил, пиридинопиридинил, пиридинил, пиридоколинил, пиридоиндолил, пиридопиридинил, пиридопиримидинил, пиридопирролил, пиридохинолинил, пиронил, пирроколинил, пирролидинил,пирролизидинил, пирролизинил, пирролодиоазинил, пирролонил, пирролопирмидинил,пирролохинолонил, пирролил, хинакридонил, хинолинил, хинолизидинил, хинолизинил,хинолонил, хинуклидинил, родаминил, спирокумаранил, сукцинимидил, сульфоланил,сульфоленил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидропиранил, тетра 7 5546 1 гидропиридинил, тетрагидротиапиранил, тетрагидротиофенил, тетрагидротипиранонил,тетрагидротипиранил, тетронил, тиафенил, тиахроманил, тиадекалинил, тианафтенил,тиапиранил, тиапиронил, тиазолопиридинил, тиенопиридинил, тиенопирролил, тиенотиофенил, тиепинил, тиохроменил, тиокумаринил, тиопиранил, триазаантраценил, триазиноиндолил, триазолопиридинил, тропанил, ксантенил, ксантонил, ксантгидролил, аденинил,аллоксанил, аллоксазинил, антранилил, азабензантренил, азабензонафтенил, азанафтаценил, азафеноксазинил, азапуринил, азинил, азолоазинил, азолил, барбитуровую кислоту,бензазинил, бензимидазолэтионил, бензимидазолонил, бензизотиазолил, бензизоксазолил,бензоциннолинил, бензодиазоцинил, бензодиоксоланил, бензодиоксолил, бензопиридазинил, бензотиазепинил, бензотиазинил, бензотиазолил, бензоксазинил, бензоксазолинонил,бензоксазолил, циннолинил, депсидинил, диазафенантренил, диазепинил, диазинил, дибензоксазепинил, дигидробензимидазолил, дигидробензотиазинил, дигидрооксазолил, дигидропиридазинил, дигидропиримидинил, дигидротиазинил, диоксанил, диоксенил, диоксепинил, диоксинонил, диоксоланил, диоксолонил, диоксопиперазинил, дипиримидопиразинил, дитиоланил, дитиоленил, дитиолил, флавинил, фуропиримидинил, гликоциамидинил,гуанинил, гексагидропиразиноизохинолинил, гексагидропиридазинил, гидантоинил, гидроимидазолил, гидропаразинил, гидропиразолил, гидропиридазинил, гидропиримидинил, имидазолинил, имидазолил, имидазохиназолинил, имидазотиазолил, индазолебензопиразолил,индоксазенил, инозинил, изоаллоксазинил, изотиазолил, изоксазолидинил, изоксазолинонил, изоксазолинил, изоксазолонил, изоксазолил, лумазинил, метилтиминил, метилурацилил, морфолинил, нафтимидазолил, оротицил, оксатианил, оксатиоланил, оксазинонил,оксазолидинонил, оксазолидинил, оксазолидонил, оксазолинонил, оксазолинил, оксазолонил, оксазолопиримидинил, оксазолил, пергидроциннолинил, пергидропирролоазинил,пергидропирролотиазинил, пергидротиазинонил, перимидинил, феназинил, фенотиазинил,феноксатиинил, феноксазинил, феноксазонил, фталазинил, пиперазиндионил, пиперазинодионил, полихиноксалинил, птеридинил, птеринил, пуринил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолидонил, пиразолинонил, паразолинил, пиразолобензодиазепинил, пиразолонил, пиразолопиримидинил, пиразолотриазинил, пиразолил, пиридазинил, пиридазонил,пиридопиразинил, пиридопиримидинил, пиримидинэтионил, пиримидинил, пиримидионил, пиримидоазепинил, пиримидоптеридинил, пирролобензодиазепинил, пирролодиазинил, пирролопиримидинил, хиназолидинил, хиназолинонил, хиназолинил, хиноксалинил,сультамил, сультинил, сультонил, тетрагидрооксазолил, тетрагидропиразинил, тетрагидропиридазинил, тетрагидрохиноксалинил, тетрагидротиазолил, тиазепинил, тиазинил,тиазолидинонил, тиазолидинил, тиазолинонил, тиазолинил, тиазолобензимидазолил, тиазолил, тиенопиримидинил, тиазолидинонил, тиминил, триазолопиримидинил, урацилил,ксантинил, ксилитолил, азабензонафтенил, бензофуроксанил, бензотиадиазинил, бензотриазепинонил, бензотриазолил, бензоксадиазинил, диоксадиазинил, дитиадазолил, дитиазолил, фуразанил, фуроксанил, гидротриазолил, гидрокситризинил, оксадиазинил, оксадиазолил, оксатиазинонил, оксатриазолил, пентазинил, пентазолил, петразинил, полиоксадиазолил, сидонил, тетраоксанил, тетразепинил, тетразинил, тетразолил, тиадиазинил,тиадиазолинил, тиадиазолил, тиадиоксазинил, тиатриазинил, тиатриазолил, триазепинил,триазиноиндолил, триазинил, триазолинедионил, триазолинил, триазолил, триоксанил,трифенодиоксазинил, трифенодитиазинил, тритиадиазепинил, тритианил, триоксоланил. В качестве примеров особо предпочтительных гетероарильных остатков можно привести тиенил, фурил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, хинолил, изохинолил, хиназолил, хиноксалил, тиазолил, бензотиазолил, изотиазолил, оксазолил, бензоксазолил, изоксазолил, имидазолил, бензимидазолил, пиразолил и индолил. 5546 1 Новые соединения можно получать по следующим стандартным методам 1. Сложные имидоэфиры формулы 1 где 1-4, А и В имеют вышеуказанное значение ипредпочтительно означает алкильный остаток с 1-6 атомами углерода или бензил (при желании, однако, специалист может также применять производные других спиртов),подвергают взаимодействию с аммиаком. Реакцию целесообразно осуществляют в среде органического растворителя при температурах между около 0 С и температурой кипения реакционной смеси, предпочтительно между комнатной температурой и около 100 С или же температурой кипения, если она ниже. Пригодными растворителями являются полярные растворители, как метанол, этанол, пропанолы. В случае сырья с достаточной кислотостойкостью для проведения реакции можно применять соответствующие имидхлориды кислоты вместо сложных имидоэфиров. 2. Для получения соединений формулы , в которых радикал А связан через атом кислорода или серы по меньшей мере с одной из кольцевых систем(а) фенол или тиофенол формулы 1 2 3 гдеозначает группу ОН илии 1, 2 и 3 имеют вышеуказанное значение,подвергают взаимодействию с соединением общей формулы,2 где А имеет вышеуказанное значение иозначает нуклеофугную удаляемую группу, или же(б) фенол или тиофенол формулы 3 где , 1 2, 3 иимеют вышеуказанное значение. Реакцию осуществляют в среде апротонных растворителей, таких как, например, диметилсульфоксид, диметилформамид, ацетонитрил, или спиртов, таких как, например, метанол, этанол или пропанол с добавкой основания (например карбонатов металла, гидроокисей металла, гидридов металла) при температурах между около 0 и 140 С или температурой кипения реакционной смеси. Фенолы или тиофенолы можно также применять в виде солей, например солей щелочного металла. В качестве нуклеофугной удаляемой группы пригодны, например, галогены, как бром или хлор. 2 3 где , 1, 2 и 3 имеют вышеуказанное значение,подвергают реакции восстановления. Для восстановления амидоксима пригодно каталитическое гидрирование, в частности с использованием никеля Ренея в низшем спирте, например метаноле. Амидоксим целесообразно растворяют в метаноле при добавке вычисленного количества той кислоты, соль которой желательна в качестве целевого продукта, после чего гидрируют при комнатной температуре при небольшом давлении, например 5 бар, до прекращения поглощения водорода. Сырье можно получать по обычным методам из известных соединений. Так, например, сырье для способа 1 можно получать из соответствующих нитрилов в результате взаимодействия с соляной кислотой через стадию имидхлоридов или же непосредственно в результате взаимодействия, например, со спиртами с 1-6 атомами углерода или бензиловым спиртом в присутствии кислоты, например соляной кислоты. Кроме того,соединения формулыможно также получать в результате взаимодействия нитрилов с сероводородом в среде растворителей, например пиридина или диметилформамида, в присутствии основания как триэтиламина с последующим алкилированием или бензилированием. Исходя из амидов карбоновой кислоты, которые, кстати, соответствуют соединениям формулы , соединения формулыможно также получать в результате взаимодействия соли триалкилоксония как, например, тетрафторбората триэтилоксония в среде растворителя, такого как, например, дихлорметан, тетрагидрофуран или диоксан, при температурах между 0 и 50 С, предпочтительно при комнатной температуре. Исходные соединения общей формулыможно также получать с использованием амидоксимов по способу 1 или 2 или же с использованием нитрилов, которые подвергают последующему присоединению. Было найдено, что соединения формулыотличаются многочисленными возможностями терапевтического применения. Следует особо отметить такие области применения,в которых антагонистическое действие на рецепторы лейкотриенов 4 играют определенную роль, например артрит, астму, хронические закупоривающие заболевания легких,например хронический бронхит, псориаз, язвенный колит, индуцированная нестероидными противовоспалительными средствами гастропатия или энтеропатия, кистозный фиброз, болезнь Альцгеймера, шок, реперфузионные повреждения/ишемии, атеросклероз,рассеянный склероз. С помощью новых соединений можно также лечить болезни или состояния, при которых проход клеток из крови через васкулярный эндотелий в ткань имеет определенное значение (например метастазирование), или болезни и состояния, при которых комбинация лейкотриенов В 4 или другой молекулы (например 12-оксиэйкозатетраеновая кислота) и рецептора лейкотриенов 4 влияет на пролиферацию клеток (например миелоцитарный лейкоз). Новые соединения можно также применять в комбинации с другими активными началами, например такими, которые применяются в случае тех же самых показаний, или, например, с противоаллергическими средствами, секретолитическими средствами, 2-адренергическими средствами, стероидами для ингаляции, противогистаминными средствами и/или антагонистами фактора активации тромбоцитов. Средства можно применять локально, орально, чрезкожно, через нос, парентерально или в виде ингаляции. 5546 1 Для фармакологического и биохимического испытания профиля действия пригодны опыты, описанные, например, в международной заявке 93/16036, стр. 15-17. Терапевтическая или профилактическая доза зависит - кроме степени действия отдельных соединений и веса тела пациента - от состояния и серьезности болезни. При оральной даче доза составляет 10-500 мг, предпочтительно 20-250 мг. При ингаляции пациенту дают около 0,5-25, предпочтительно около 2-20 мг активного начала. Растворы для ингаляции в общем содержат около 0,5-5 активного начала. Новые соединения можно давать в виде стандартных препаратов, таких как, например, таблетки,драже, капсулы, облатки, порошки, грануляты, растворы, эмульсии, сиропы, аэрозоли для ингаляции, мази, суппозитории. Нижеследующие примеры иллюстрируют возможности получения препаратов. Примеры фармацевтических препаратов 1. Таблетки Состав активное начало согласно изобретению 20 вес. частей стеариновая кислота 6 вес. частей виноградный сахар 474 вес. части. Компоненты стандартным образом перерабатывают с получением таблеток весом в 500 мг. При желании можно повышать или уменьшать концентрацию активного начала и,соответственно, повышать или уменьшать количество виноградного сахара. 2. Суппозитории Состав активное начало согласно изобретению 100 вес. частей лактоза в виде порошка 45 вес. частей масло-какао 1555 вес. частей. Компоненты стандартным образом перерабатывают с получением суппозиториев весом в 1,7 г. 3. Порошок для ингаляции Микронизированное активное начало в виде порошка (соединение формулы , размер частиц около 0,5-7 мкм) разливают в количестве 5 мг, в случае необходимости с добавкой микронизированной лактозы, в капсулы из твердой желатины. Порошок ингалируют с помощью любого стандартного ингалятора, описанного, например, в заявке 33 45 722. Пример получения соединений Амидоксимн-2 2,0 г нитрила вышеуказанной формулы (пара-) смешивают с 40 мл этанола, нагревают с обратным холодильником, после чего к продукту прикапывают смесь 1 г карбоната натрия в 5 мл воды и 1,24 г гидроксиламина в виде гидрохлорида. После нагревания с обратным холодильником в течение 5 часов растворитель отгоняют, остаток перемешивают с 50 мл воды, три раза экстрагируют этилацетатом, взятым в количестве по 50 мл, и объединенные органические фазы сушат. После фильтрации сгущают в вакууме и остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле марки 60 с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 91. Продукт растворяют в этаноле,подкисляют этанольной соляной кислотой и осаждают с помощью диэтилового эфира в качестве гидрохлорида. Образовавшее масло кристаллизуют этилацетатом. Выход 2,0 г белых кристаллов. 11 5546 1 Гидрохлорид 4-3-4-1-(4-гидроксифенил)-1-метилэтилфеноксиметилфенил метокси-бензолкарбоксимидамида (пара-( )-2) 2,0 г амидоксима вышеуказанной формулы (пара-( )-2) растворяют в 50 мл метанола и гидрируют в присутствии 5 г увлажненного метанолом никеля Ренея с добавкой 1 мл 20 -ного раствора хлористого аммония при атмосферном давлении и комнатной температуре в течение 5 часов. Никель отсасывают и раствор фильтруют на кизельгуре. После сгущения в вакууме остаток перемешивают с 50 мл воды. Кристаллы отсасывают и два раза перекристаллизуют из смеси этанола и диэтилового эфира. Выход 1,0 г амидинового соединения вышеуказанной формулы (пара-( )-2) в виде гидрохлорида. Т.п. 234-236 С. Аналогичным образом получают, например, и следующие соединения. Т.п. Т.п. Вид со СоединениеСС ли мин. макс. 2 хлорид 135 140 Приведенные в примере и в таблице соединения неожиданно показывают отличные показатели , составляющие в большинстве случаев в диапазоне 0,2-0,7 нмоль/л (опыты по выявлению связывания рецептора лейкотриенов 4 проводились в среде, включающей клетки 937). Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 18