(-)-Энантиомер 2-[2-(1-хлорциклопропил)-3-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-[1,2,4]-триазол-3-тиона

(72) Авторы ГРОССЕР Рольф ЙАУТЕЛАТ Манфред МАУЛЕР-МАХНИК Астрид ДУТЦМАНН Штефан ХЭНССЛЕР Герд ШТЕНЦЕЛЬ Клаус(73) Патентообладатель Байер Акциенгезельшафт хроматографируют на хиральной стационарной фазе из кизельгурового геля на основе оптически активного мономера -метакрилоиллейцин-3-(2,4-диметилпентил)амида с этилацетатом в качестве элюента при температуре 20-25 С,) элюат упаривают при пониженном давлении и) полученный продукт перекристаллизовывают из толуола. 7529 1 2005.12.30 Настоящее изобретение относится к новому (-)-энантиомеру 2-2-(1-хлорциклопропил)-3-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-тиона, способу его получения и его применению в качестве микробицида. Хорошо известно, что рацемат 2-2-(1-хлорциклопропил)-3-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-тиона обладает фунгицидными свойствами (смотри 96-16048). Эффективность этого вещества хорошая, но при очень низких расходах в некоторых случаях недостаточна. Теперь найден новый (-)-энантиомер 2-2-(1-хлорциклопропил)-3-(2-хлорфенил)-2 гидроксипропил-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-тиона формулы Под (-)-энантиомером здесь понимается соответственно такой энантиомер, который вращает влево колеблющийся плоскополяризованный светлинии натрия. Далее было найдено, что (-)-энантиомер 2-2-(1-хлорциклопропил)-3-(2-хлорфенил)-2 гидроксипропил-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-тиона формулыполучают, если а) рацемат 2-2-(1-хлорциклопропил)-3-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-2,4-дигидро 1,2,4-триазол-3-тиона формулы хроматографируют на хиральной стационарной фазе из кизельгурового геля на основе оптического активного мономера -метакрилоиллейцин-3-(2,4-диметилпентил)-амида с этилацетатом в качестве элюента при температуре от 20 С до 25 С,) элюат упаривают под пониженным давлением и) выпадающий при этом продукт перекристаллизовывают из толуола. Наконец найдено, что новый (-)-энантиомер 2-2-(1-хлорциклопропил)-3-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-тиона формулыобладает очень хорошими микробицидными свойствами и может применяться как фунгицид для защиты растений, а также в качестве защиты материалов для борьбы с нежелательными микроорганизмами.(-)-Энантиомер 2-2-(1-хлорциклопропил)-3-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-2,4 дигидро-1,2,4-триазол-3-тион формулысогласно изобретению неожиданно обнаружил существенно лучший фунгицидный эффект, чем соответствующий -энантиомер и соответствующий рацемат, которые обладают высокой эффективностью как признанные биологически активные вещества с фунгицидными свойствами. 2(-)-Энантиомер согласно изобретению может полностью или частично соответствовать форме тиона формулы или таутомеру меркапто формулы Для краткости приводится соответственно только форма тиона. В формулахиасимметричный атом углерода соответственно обозначен через . Рацемат 2-2-(1-хлорциклопропил)-3-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-2,4-дигидро 1,2,4-триазол-3-тиона формулы , который необходим в качестве исходного материала для реализации способа получения по изобретению известен (смотри 96-16048). При реализации способа получения по изобретению применяют методику препаративной хроматографии, предпочтительно методику высоко эффективной жидкостной хроматографии ( ВЭЖХ). При этом применяемые разделительные материалы известны(смотри - 0 397 917). Содержание вещества в элюате устанавливают фотометрическим анализом. Собранные элюированные фракции исследуют аналитически на содержание энантиомерных составляющих. Фракции, которые соответственно содержат одинаковые энантиомеры,собирают вместе и при пониженном давлении упаривают. Затем перекристаллизовывают полученный продукт из толуола. Первоначальный продукт элюирования представляет собой (-)-энантиомер по изобретению. Из дальнейших позднее вытекших фракций можно изолировать соответствующий-энантиомер. Биологически активное вещество по изобретению обладает сильным микробицидным эффектом и может применяться как средство для борьбы против нежелательных микроорганизмов, как фунгицид и бактерицид, для защиты растений и материалов. Фунгицидные свойства могут применяться для защиты растений при борьбе с плазмодиофоромицетами, оомицетами, хитридиомицетами, зигомицетами, аскомицетами, базидиомицетами и дейтеромицетами. Бактерицидные свойства могут применяться для защиты растений при борьбе с псевдомонадацеа, ризобиацеа, энтеробактериацеа, коринебактериацеа и стрептомицетацеа. К примерам, которые попадают под выше перечисленное общее родовое понятие, не ограничивая, однако, существующих грибковых и бактериальных заболеваний, можно отнести Род , как, например,подвидРод , как, например,подвид 3, Синоним ) Род , как, например,(форма Конидия , Синоним ) Род , как, например,Род , как, например,Род , как, например,Род , как, например,Род , как, например,илиРод , как, например,Род , как, например,Род , как, например,Род , как, например,Род , как, например,Род , как, например,Род , как, например,Род , как, например,Род , как, например,. Хорошая совместимость с растениями биологически активного вещества в концентрациях, необходимых для борьбы с заболеваниями растений, позволяет обрабатывать надземные части растений, посадочный материал, семена и почву. При этом с особенным успехом можно использовать биологически активное вещество по изобретению для борьбы с заболеваниями в виноградарстве, садоводстве и овощеводстве, как, например, против грибов настоящей мучнистой росы, как , ,против рода , а также листовых пятен, каки рода .особенно большим успехом можно бороться с болезнями зерновых, такими как рода ,или , а также заболеваниями риса, такими как рода . Биологически активное вещество по изобретению пригодно для повышения урожайности. Кроме того, оно имеет умеренную токсичность и обнаруживает хорошую совместимость с растениями. Биологически активное вещество по изобретению может применяться в материаловедении для защиты технических материалов от поражения и разрушения нежелательными микроорганизмами. Под техническими материалами следует понимать данное объединенное понятие неодушевленных материалов, которые используются в технике. К примеру, к таким техническим материалам, которые должны защищаться биологически активным веществом по изобретению от микробиологического изменения или разрушения, относятся клеи, проклеивающие вещества, бумага и картон, текстиль, кожа, древесина, лакокрасочный материал и пластмасса, смазки и другие материалы, которые могут поражаться или разлагаться 4 7529 1 2005.12.30 микроорганизмами. В рамках защищаемых материалов также рассматриваются части промышленного оборудования, например, для циркуляции охлаждающей жидкости, для которых может быть вредным размножение микроорганизмов. В пределах данного изобретения в качестве технических материалов предпочтительно рассматривать клеи, проклеивающие материалы, бумагу и картон, кожу, древесину, лакокрасочный материал,смазки и жидкие теплоносители, наиболее предпочтительно древесину. К микроорганизмам, которые могут вызывать разрушение или изменение технических материалов относятся, к примеру, бактерии, грибы, дрожжи, водоросли и слизи. Биологически активное вещество по изобретению предпочтительно действует против грибов, в особенности против плесневых грибов, грибов, меняющих окраску и разрушающих древесину , а также против слизей и водорослей. К примеру, известны микроорганизмы следующих видов, как как как как как как как как как как как как как. Биологически активное вещество может использоваться в обычных формах в виде растворов, эмульсий, суспензий, порошков, пен, паст, гранул, аэрозолей, сверхтонких капсул в полимерных веществах и в покрытиях для семян, а также в виде ультрамелких охлажденных и подогретых туманов. Эти формы изготавливают известными приемами, например путем смешения биологически активного вещества с носителем, а также растворителем, под давлением направленных сжиженных газов и/или твердых инертных веществ, в случае необходимости с применением поверхностно-активных веществ, а также с эмульгатором и/или диспергатором, и/или пенообразователем. В случае необходимости, например, может применяться вода в качестве носителя, а также органический растворитель в качестве вспомогательного растворителя. В качестве жидкого растворителя могут иметь существенное значение ароматические соединения, такие как ксилол, толуол или алкилнафталин, хлорированная ароматика или хлорированные алифатические углеводороды, такие как хлорбензол, хлорэтилен или метиленхлорид, алифатические углеводороды, такие как циклогексан или парафины, например фракции перегнанной нефти, спирты, такие как бутанол или гликоль, а также простые и сложные эфиры, кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон или циклогексанон, сильные полярные растворители, такие как диметилформамид и диметилсульфоксид, а также вода. К сжиженным газообразным носителям или инертным веществам относятся такие жидкости, которые при нормальной температуре и нормальном давлении являются газообразными, например испаряющийся аэрозоль, такой как галогеноуглеводороды, такие как бутан, пропан, азот, диоксид углерода. В качестве твердых носителей имеют значение например, измельченные горные породы, такие как каолин, глинозем, тальк, мел, кварц, аттапульгит, монтмориллонит или диатомовая земля,а также синтетические измельченные породы, как высокодисперсная кремневая кислота,оксид алюминия или силикаты. В качестве твердых носителей для гранулятов имеют значение например, кусковые и фракционированные натуральные породы, такие как каль 5 7529 1 2005.12.30 цит, мрамор, пемза, сепиолит, доломит, а также синтетические грануляты из неорганических и органических мелов, а также грануляты из органических материалов, такие как опилки, кожура кокосовых орехов, шелуха маиса и стебли табака. В качестве эмульгаторов и/или пенообразователей имеют значение например, неионогенные и анионные эмульгаторы, эфиры жирных кислот и полиэтиленоксида, эфиры жирных спиртов и полиэтиленоксида, например алкиларилполигликолевый эфир, алкилсульфонат, алкилсульфат,арилсульфонат, а также гидролизаты альбумина. В качестве диспергатора имеют значение например, лигносульфонаты и метилцеллюлоза. Возможно применение в составах вспомогательного средства, такого как карбоксиметилцеллюлоза, натуральные и синтетические порошкообразные, в виде зерен или латексообразные полимеры, такие как гуммиарабик, поливиниловый спирт, поливинилацетат, а также натуральные фосфолипиды, такие как кефалин или лецитин, и синтетические фосфолипиды. Далее могут применяться присадки из минерального или растительного масла. Возможно применение красителей, таких как неорганические пигменты например,оксид железа, оксид титана, ферроциан голубой, и органических красителей, типа ализариновых, азо и металфталциановых, и микроэлементов, таких как железо, марганец, бор,медь, кобальт, молибден и цинк. Содержание биологически активного вещества в композициях составляет 0,1-95 мас. ,предпочтительно 0,5-90 мас. . Биологически активное вещество по изобретению может также использоваться отдельно или в виде препаративных форм в смесях с уже известными фунгицидами, бактерицидами, акаризидами, нематизидами или инсектицидами, чтобы, например, расширить пределы применимости или предотвратить сопротивление развитию действия препарата. Во многих случаях при этом проявляется синергетический эффект, т.е. эффективность смеси выше, чем эффективность отдельных компонентов. В качестве компонентов смесей имеют значение Фунгициды Альдиморф, ампропилфос, ампропилфос-калий, андоприм, анилазин, азаконазол, азоксистробин,беналаксил, беноданил, беномил, бензамакрил, бензамакрил-изобутил, биалафос, бинапакрил, бифенил, битертанол, бластицидин-С, бромуконазол, бупиримат, бутиобат,полисульфид кальция, капсимуцин, каптафол, каптан, карбендазим, карбоксин, карвон,хинометионат (квинометионат), хлорбентиазон, хлорфеназол, хлорнеб,хлорпикрин, хлорталонил, хлозолинат, хлозилакон, куфранеб, цимоксанил, ципрконазол,ципродинил, ципрофурам,дебакарб, дихлорофен, дихлобутразол, дихлофлуанид, дикломезин, диклоран, диэтофенкарб, дифеноконазол, диметиримол, диметоморф, диниконазол, диниконазол-М, динокап,дифениламин, дипиритион, диталимфос, дитианон, додеморф, додин, дразоксолон,эдифенфос, эпоксиконазол, этаконазол, этиримл, этридиазол,фамоксадон, фенапанил, фенаримол, фенбуконазол, фенфурам, фенитропан, фенпиклонил,фенпропидин, фенпропиморф, фентинацетат, фентингидроксид, фербам, феримзон, флуазинам, флуметофер, флуоромид, флуквинконазол, флурпримидол, флузилазол, флузулфамид,флутоланил, флутриафол, фолпет, фозетил-алюминий, фозетил-натрий, фталид, фуберидазол, фуралаксил, фураметпир, фуркарбонил, фурконазол, фурконазол-цис, фурмециклокс,гуазатин,гексахлорбензол, гексаконазол, гимексазол,имазалил, имибенконазол, иминоктадин, иминоктадинальбесилат, иминоктадинтриацетат,йодокарб, ипконазол, ипробенфос , ипродион, ирумамицин, изопротиолан, изоваледион,казугамицин, кресоксим-метил, производные меди, такие как гидроксид меди, нафтенат меди, оксихлорид меди, сульфат меди, оксид меди, окислы меди и бордосская смесь,6-(2-хлор-5-тиазолил)метилметилнитро-гуанидин,-метил(1-метил-2-пропенил)-1,2-гидразиндикарботиоамид,-метил 2-пропенил-1,2-гидразиндикарботиоамид,О,О-диэтил-2-(дипропиламино)-2-оксоэтил-этилфосфорамидотиоат. Также возможно смешивание с другими известными биологически активными веществами, такими как гербициды или минеральные удобрения и регуляторы роста. Биологически активное вещество может также применяться непосредственно само или в виде широко распространенных форм использования, таких как готовые к употреблению растворы, суспензии, порошки, пасты, растворимые порошки, дусты и гранулы. Использование происходит обычными методами, например, через полив, разбрызгивание, распыление, разбрасывание, распенивание, обмазывание и т.д. Далее возможно, после обработки биологически активного вещества путем ультрамалого дробления или производное биологически активного вещества или само биологически активное вещество вносят в почву. Можно также обработать семенной материал. При использовании вещества по изобретению в качестве фунгицида можно варьировать в широких пределах используемое количество в зависимости от способа применения. При обработке частей растения используемое количество биологически активного вещества, в общем, лежит в пределах между 0,1 и 10000 г/гектар, предпочтительно между 10 и 1000 г/гектар. При обработке семенного материала используемое количество биологически активного вещества, в общем, лежит в пределах между 0,001 и 50 г на килограмм семенного материала, предпочтительно между 0,01 и 10 г на килограмм семенного материала. При обработке почвы используемое количество биологически активного вещества, в общем, лежит в пределах между 0,1 и 10000 г/га, предпочтительно между 1 и 5000 г/га. Для защиты технических материалов используется средство, содержащее биологически активное вещество, в общем, в количестве от 1 до 95 , предпочтительно от 10 до 75 . Используемая концентрация биологически активного вещества по изобретению соответствует виду и наличию микроорганизмов против которых ведется борьба, а также составу защищаемых материалов. Оптимальное количество может устанавливаться опытным путем. В общем, применяемая концентрация лежит в диапазоне от 0,001 до 5 мас. ,предпочтительно от 0,05 до 1,0 мас.относительно защищаемого материала. Эффективность и спектр действия применяемого биологически активного вещества по изобретению для защиты материалов, которое соответственно изготовлено как средство,концентрат или все общие составы, может быть повышена, если при необходимости применяются дальнейшие соединения антимикробного действия, фунгициды, бактерициды,гербициды, инсектициды или другие биологически активные вещества для расширения спектра воздействия или достижения особенных эффектов, например добавляется дополнительная защита от насекомых. Эти смеси могут обладать широким спектром воздействия в качестве соединения по изобретению. Получение и применение биологически активного вещества по изобретению приведено в следующих примерах. Пример способа получения 7529 1 2005.12.30 300 г рацемата 2-2-(1-хлорциклопропил)-3-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-тиона разделяют порциями по 0,2 г на хиральной стационарной фазе кизельгурового геля (ХСФ) на основе оптически активного мономера -метакрилоиллейцин-3-(2,4-диметилфентил)-амид с этилацетатом в качестве элюента при комнатной температуре (около 23 С) с помощью ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии). При этом проводят фотометрический анализ элюата. Отдельно проводят препаративное разделение при следующих условиях. Колонка Элюент Подача жидкости Детектор Величина пробы ХСФ как описано выше, фракция 10 микрон,57050 мм (внутр. диаметр) этилацетат 100 мл/мин УФ, 254 нм 0,2 г растворяют в 20 мл этилацетата. Те фракции, которые каждый раз содержат одинаковый энантиомер, объединяют и под пониженным давлением упаривают. И, наконец, выпавший продукт перекристаллизовывают из толуола. В данных условиях элюируется сначала левовращающий энантиомер, а затем правовращающийся энантиомер. Получают в этом случае 117 г (-)-энантиомер 2-2-(1-хлорциклопропил)-3-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-тиона в виде твердого вещества с температурой плавления 123-124 С. Удельный коэффициент вращения 20-55,5 (10 мг/1 мл хлороформа). В аналогичных условиях получают -энантиомер 2-2-(1-хлорциклопропил)-3-(2 хлорфенил)-2-гидроксипропил-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-тиона в виде твердого вещества с температурой плавления 122-123 С. Удельный коэффициент вращения 20-54,9 (10 мг/1 мл хлороформа). Примеры применения Пример А-анализ (ячмень)/защита Растворитель 10 весовых частей -метилпирролидона Эмульгатор 0,6 весовых частей алкиларилполигликолевого эфира Для приготовления практического готового эффективного продукта смешивают 1 весовую часть биологически активного вещества с приведенным количеством растворителя и эмульгатора и разбавляют концентрат водой до желательной концентрации. Для проверки на эффективность защиты обрызгивают молодые растения готовым препаратом в приведенном количестве. После высушивания распыленного слоя обрызгивают растения суспензией конидий. Растения оставляют на 48 часов при 20 С и относительной влажности воздуха 100 в инкубационной кабине. Растения оставляют в теплице при температуре 20 С и относительной влажности воздуха 80 . После 7 дней инокуляции проводят подведение итогов. При этом степень эффективности 0 соответствует контролю, в то время как степень эффективности в 100 означает, что ни в одном случае не наблюдалось поражения. 11 7529 1 2005.12.30 Биологически активные вещества, применяемая доза и опытные данные приведены в следующей таблице. Таблица А-анализ (ячмень)/защита Применяемая доза, г/га-анализ (яблоня)/защита Растворитель 47 весовых частей ацетона Эмульгатор 3 весовые части алкиларилполигликолевого эфира Для приготовления практического готового эффективного продукта смешивают 1 весовую часть биологически активного вещества с приведенным количеством растворителя и эмульгатора и разбавляют концентрат водой до желательной концентрации. Для проверки на эффективность защиты обрызгивают молодые растения готовым препаратом в приведенном количестве. После высушивания распыленного слоя прививают растения водной суспензией споров возбудителя яблоневой мучнистой росы. Растения устанавливают в теплице при примерно 23 С и относительной влажности воздуха примерно 70 . После 10 дней инокуляции проводят подведение итогов. При этом степень эффективности 0 соответствует контролю, в то время как степень эффективности в 100 означает, что ни в одном случае не наблюдалось поражения. Биологически активные вещества, применяемая доза и опытные данные приведены в следующей таблице. 12-анализ (виноград)/защита Растворитель 47 весовых частей ацетона Эмульгатор 3 весовые части алкиларилполигликолевого эфира Для приготовления практического готового эффективного продукта смешивают 1 весовую часть биологически активного вещества с приведенным количеством растворителя и эмульгатора и разбавляют концентрат водой до желательной концентрации. Для проверки на эффективность защиты обрызгивают молодые растения готовым препаратом в приведенном количестве. После высушивания распыленного слоя прививают растения водной суспензией споров. Растения устанавливают в теплице при примерно 23 С и относительной влажности воздуха примерно 70 . После 14 дней инокуляции проводят подведение итогов. При этом степень эффективности 0 соответствует контролю, в то время как степень эффективности в 100 означает, что ни в одном случае не наблюдалось поражения. Биологически активные вещества, применяемая доза и опытные данные приведены в следующей таблице.-анализ (яблоня)/защита Растворитель 47 весовых частей ацетона Эмульгатор 3 весовые части алкиларилполигликолевого эфира Для приготовления практического готового эффективного продукта смешивают 1 весовую часть биологически активного вещества с приведенным количеством растворителя и эмульгатора и разбавляют концентрат водой до желательной концентрации. Для проверки лечебного эффекта прививают молодые растения водной суспензией конидий возбудителя яблоневой парши. Растения оставляют на один день при температуре примерно 20 С и относительной влажности воздуха 100 в инкубационной кабине, а затем устанавливают в теплице. После приведенного количества часов опрыскивают растения практически готовым биологически активным веществом в приведенных количествах. Растения устанавливают в теплице при температуре примерно 21 С и относительной влажности воздуха около 90 . После 12 дней инокуляции проводят подведение итогов. При этом степень эффективности 0 соответствует контролю, в то время как степень эффективности в 100 означает, что ни в одном случае не наблюдалось поражения. Биологически активные вещества, применяемая доза и опытные данные приведены в следующей таблице. 14 Соединение известное из 96-16048-анализ (рис)/защита Растворитель 2,5 весовые части ацетона Эмульгатор 0,06 весовых частей алкиларилполигликолевого эфира Для приготовления практического готового эффективного продукта смешивают 1 весовую часть биологически активного вещества с приведенным количеством растворителя и эмульгатора и разбавляют концентрат водой до желательной концентрации. Для проверки на эффективность защиты обрызгивают молодые растения готовым препаратом в приведенном количестве. После высушивания распыленного слоя прививают растения водной суспензией споров. Наконец, растения устанавливают в теплице при относительной влажности воздуха примерно 100 и примерно 25 С. После 4 дней инокуляции проводят подведение итогов. При этом степень эффективности 0 соответствует контролю, в то время как степень эффективности в 100 означает, что ни в одном случае не наблюдалось поражения. Биологически активные вещества, применяемая доза и опытные данные приведены в следующей таблице. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.