Способ получения сложных эфиров 5- и/или 6-замещенной 2-оксибензойной кислоты

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ 5- И/ИЛИ 6-ЗАМЕЩЕННОЙ 2-ОКСИБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ(57) 1. Способ получения сложных эфиров 5- и/или 6-замещенной 2-оксибензойной кислоты формулы гдеозначает С 1-С 6-алкил,1 и 2 независимо означают водород или С 1-С 4-алкил,отличающийся тем, что соединение формулы гдеозначает С 1-С 6-алкил,Х - галоген или группа ОСОСН 3,подвергают взаимодействию с соединением формулы 1 гдеинезависимо означают водород или С 1-С 4-алкил,в присутствии соли С 1-С 4-карбоновой кислоты в полярном растворителе. 8038 1 2006.04.30 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют С 1-С 6 алканол, С 1-С 4-карбоновую кислоту или их смесь. 3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют метанол, этанол, уксусную кислоту или их смесь. 4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве соли С 1-С 4-карбоновой кислоты используют натриевую или калиевую соль. 5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что в качестве натриевой соли используют ацетат натрия. 6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют этанол, уксусную кислоту или их смесь. 7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что получают соединение формулы , гдеозначает этил, 1 - метил, а 2 - водород. 8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют соединение формулы , где Х означает галоген. 9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что используют соединение формулы , где галоген означает хлор. 10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют соединение формулы , где 1 означает метил, а 2 - водород. 11. Способ получения фунгицидного бензофенонового соединения формулы где 1 и 2 независимо означают водород или С 1-С 4-алкил,3, 4, 5 и 6 независимо означают С 1-С 6-алкил,отличающийся тем, что включает следующие стадии а) взаимодействие соединения формулы гдеозначает С 1-С 6-алкил,Х - галоген или группа СОСН 3,с соединением формулы 1 гдеиимеют вышеуказанные значения,в присутствии соли С 1-С 4-карбоновой кислоты в полярном растворителе с получением соединения формулы 2 где , 1 и 2 имеют вышеуказанные значения б) алкилирование соединения формулыди(С 1-С 6-алкил)сульфатом в присутствии основания с получением соединения формулы 3 2 где 3 означает С 1-С 6-алкил в) гидролиз соединения формулыв водном растворе кислоты или водном растворе основания с получением соединения формулы 3 2 где 1, 2 и 3 имеют вышеуказанные значения г) взаимодействие соединения формулыс тионилхлоридом с получением соединения формулы 3 где 1, 2 и 3 имеют вышеуказанные значения, и д) взаимодействие соединения формулы , по меньшей мере, с одним мольным эквивалентом соединения формулы 4 где 4, 5 и 6 независимо означают С 1-С 6-алкил,в присутствии кислоты Льюиса, при необходимости, в среде растворителя, с получением фунгицидного бензофенонового соединения формулы . 3 8038 1 2006.04.30 Производные сложных эфиров 2-оксибензойной кислоты являются полезными исходными соединениями для синтеза природных продуктов, см., например, 1 , или для производства фунгицидных безнофенонов, описанных, например, в 2. Известны способы получения таких сложных эфиров 2-оксибензойной кислоты, см., например, 3 или 4. Однако данные известные способы требуют несколько стадий, в них используют неустойчивые или токсичные реагенты, и они не пригодны для осуществления в крупном масштабе или в условиях промышленного производства. В двухстадийных способах, описанных в вышеуказанных источникахи , необходимо выделение промежуточных продуктов, что приводит к чрезмерной нагрузке окружающей среды отходящим растворителем. Далее, в данных способах используют газообразный хлористый водород и требуется отдельная стадия окисления с применением окислителей, таких как 2 или 2. Таким образом, задачей изобретения является разработка эффективного и производительного одностадийного способа получения сложных эфиров 5- и/или 6-замещенной 2-оксибензойной кислоты, пригодного для осуществления в крупном масштабе и в условиях промышленного производства с высоким выходом при относительно умеренных условиях реакции с использованием легко доступных исходных соединений и реагентов. Дальнейшей задачей изобретения является разработка возможности щадящего окружающую среду производства сложных эфиров замещенной 2-оксибензойной кислоты,предназначенных для получения важных фитопатогенных фунгицидных веществ и для дальнейшего изучения синтеза природных продуктов. Указанные и еще дальнейшие задачи и признаки изобретения более подробно описаны в нижеследующем. Объектом изобретения является способ получения сложных эфиров 5- и/или 6-замещенной 2-оксибензойной кислоты формулы гдеозначает 1-С 6-алкил и 1 и 2 независимо означают водород или С 1-С 4-алкил,который отличается тем, что соединение формулы гдеозначает 1-С 6-алкил и- галоген или группа ОСОСН 3,подвергают взаимодействию с соединением формулы 1 8038 1 2006.04.30 где 1 и 2 независимо означают водород или С 1-С 4-алкил,в присутствии соли С 1-С 4-карбоновой кислоты в полярном растворителе. Предпочтительно в качестве растворителя используют С 1-С 6-алканол, С 1-С 4-карбоновую кислоту или их смесь, предпочтительно метанол, этанол, уксусную кислоту или их смесь. Предпочтительно в качестве соли С 1-С 4-карбоновой кислоты используют натриевую или калиевую соль, предпочтительно в качестве натриевой соли используют ацетат натрия и предпочтительно в качестве растворителя используют этанол, уксусную кислоту или их смесь. Предпочтительно способом по изобретению получают соединение формулы , гдеозначает этил, 1 - метил,2 - водород. В предпочтительном варианте способа используют соединение формулы , гдеозначает галоген, предпочтительно хлор. В предпочтительном варианте способа используют соединение формулы , где 1 означает метил,2 - водород. Другим объектом изобретения является способ получения фунгицидного бензофенонового соединения формулы где 1 и 2 независимо означают водород или С 1-С 4-алкил,3, 4, 5 и 6 независимо означают С 1-С 6-алкил,включающий следующие стадии а) взаимодействие соединения формулы гдеозначает С 1-С 6-алкил, - галоген или группа ОСОСН 3,с соединением формулы 1 8038 1 2006.04.30 в присутствии соли 1-4-карбоновой кислоты в полярном растворителе с получением соединения формулы где , 1 и 2 имеют вышеуказанные значения б) алкилирование соединения формулыди(С 1-С 6-алкил)сульфатом в присутствии основания с получением соединения формулы 3 2 где 3 означает С 1-С 6-алкил в) гидролиз соединения формулыв водном растворе кислоты или водном растворе основания с получением соединения формулы 3 2 где 1, 2 и 3 имеют вышеуказанные значения г) взаимодействие соединения формулыс тионилхлоридом с получением соединения формулы 3 где 1, 2 и 3 имеют вышеуказанные значения 6 8038 1 2006.04.30 д) взаимодействие соединения формулы , по меньшей мере, с одним мольным эквивалентом соединения формулы 4 где 4, 5 и 6 независимо означают (1-С 6-алкил),в присутствии кислоты Льюиса, при необходимости, в среде растворителя, с получением фунгицидного бензофенонового соединения формулы . Сложные эфиры замещенной 2-оксибензойной кислоты формулыявляются ценными исходными соединениями при синтезе природных продуктов и для получения важных бензофеноновых фунгицидных агентов. Последние способствуют получению высококачественных продуктов питания и снабжению потребителей в США и во всем мире зерном. Практически все семена кукурузы и пшеницы и около одной трети соевых бобов в США обрабатывают фунгицидными средствами. По этой причине является крайне желательным иметь в распоряжении высокопроизводительный и щадящий окружающую среду способ получения таких обладающих фунгицидной активностью соединений. В рамках настоящего изобретения было найдено, что сложные эфиры 5- и/или 6-замещенной 2-оксибензойной кислоты формулыможно получать путем одностадийного способа, используя легко доступные исходные соединения, в относительно умеренных условиях реакции, причем данный способ пригоден для крупномасштабного промышленного производства. Преимущество предлагаемого способа заключается также в том, что не используют неустойчивого газообразного хлористого водорода и окислителей, как, например, В 2 и 2. Соединения формулымогут иметься в цис- или транс-конфигурации или в виде их смеси. В данном описании и в формуле изобретения соединения формулывключают цис-изомер, транс-изомер или их смесь. Под понятием галоген в рамках настоящего описания и формулы изобретения подразумеваются хлор, бром, фтор или йод. Согласно предлагаемому способу -кетоэфир формулыподвергают взаимодействию с ,-ненасыщенным альдегидом формулыв присутствии ангидрида С 1-С 4-карбоновой кислоты, имеющегося в количестве предпочтительно примерно от 1,0 до 2,0 мольных эквивалентов, предпочтительно примерно от 1,0 до 1,5 мольных эквивалента, в среде растворителя, представляющего собой предпочтительно С 1-С 6-алканол, 1-С 4-карбоновую кислоту или их смесь, наиболее предпочтительно метанол, этанол, уксусную кислоту или их смесь, для получения соединения формулы . Реакция изображена на схеме , где М означает щелочной или щелочно-земельный металл. Схема 8038 1 2006.04.30 Получаемый сложный эфир оксибензойной кислоты формулыможно выделять известными методами, например путем осаждения, декантирования, фильтрации, экстракции, хроматографического отделения или т.п., предпочтительно путем фильтрации или экстракции. В предлагаемом способе скорость реакции непосредственно связана с температурой реакции, то есть скорость реакции повышается при повышении температуры. Однако,чрезмерно высокая температура реакции может приводить к разложению и образованию нежелательных побочных соединений и тем самым к снижению выхода и чистоты. Пригодные температуры реакции для предлагаемого способа лежат между комнатной температурой и температурой флегмы растворителя и составляют предпочтительно примерно от 25 до 125 С, особенно предпочтительно примерно от 75 до 120 С. Пригодными для применения в предлагаемом способе ангидридами кислот являются ангидриды алифатических кислот, предпочтительно соли щелочного или щелочноземельного металла С 1-С 4-карбоновой кислоты, более предпочтительно соли щелочного металла уксусной кислоты, как, например, ацетат натрия или калия. Пригодными растворителями для осуществления предлагаемого способа являются,например, полярные растворители, предпочтительно протонные растворители как, например, 1-6-алканолы, 1-4-карбоновые кислоты или их смесь, более предпочтительно метанол, этанол, уксусная кислота или их смесь. На практике -кетоэфир формулыи ,-ненасыщенный альдегид формулысмешивают примерно с 1,2-2,0, предпочтительно примерно 1,0-1,5, более предпочтительно примерно 1,2 мольными эквивалентами ангидрида 1-4-карбоновой кислоты, предпочтительно соли щелочного или щелочно-земельного металла, более предпочтительно ацетата щелочного металла, в среде растворителя, предпочтительно протонного растворителя, более предпочтительно 1-4-алканола, 1-4-карбоновой кислоты или их смеси, при температуре от комнатной до температуры флегмы растворителя, предпочтительно при 25-125 С,более предпочтительно 75-120 С, причем в итоге получают желаемый сложный эфир 5- и/или 6-замещенной 2-оксибензойной кислоты. Соединения формулыявляются ценными промежуточными соединениями для синтеза природных продуктов и для производства бензофеноновых фунгицидных агентов. Следовательно, согласно одному аспекту изобретения, соединение формулы , получаемое вышеописанным образом из соединений формулыипутем одностадийного способа,удобным методом можно превращать в бензофеноновое фунгицидное соединение формулы , а именно путем алкилирования соединения формулыди(1-6-алкил)сульфатом в присутствии основания с получением соответствующего алкокси-производного формулыгидролиза производного формулыв присутствии водной кислоты или водного основания с получением соответствующей карбоновой кислоты формулывзаимодействия соединения формулыс хлорирующим средством, например 2, с получением хлорангидрида формулыи взаимодействия соединения формулыс соединением формулыв присутствии Льюисовой кислоты, возможно в среде растворителя, с получением желаемого фунгицидного соединения формулы . Реакция показана на схеме , на которой 3,4, 5 и 6 независимо означают 1-4-алкил. Соединения формулы , их применение в фунгицидных средствах и способы получения соединений формулыописаны в 2, и в 5, как ссылки включенных в объем данной заявки. Для лучшего понимания изобретения в нижеследующем приведены примеры. Данные примеры служат лишь для иллюстрации и никаким образом не ограничивают объем или суть изобретения. ЯМР означает ядерную магнитно-резонансную спектроскопию. Где не указано ничего другого, под частями подразумеваются весовые части. Смесь из 21,0 г (0,30 моль) кротональдегида и 25,0 г (0,30 моль) безводного ацетата натрия в ледяной уксусной кислоте в атмосфере азота нагревают до температуры флегмы,в течение 2,25 ч по каплям добавляют 41,1 г (0,25 моль) 95 -ного этилхлорацетоацетата,держат при температуре флегмы в течение 16 ч, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме с получением остатка. Последний распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу разбавляют гексанами, промывают последовательно водой и водным 3 и концентрируют в вакууме с получением целевого продукта в виде масла чистотой 71,4 с выходом 41,0 г (65 ) (анализ ЯМР). 9 Смесь из 22,8 г (0,30 моль) 92 -ного 2-метилакролеина, 41,1 г (0,25 моль) 95 -ного этил-2-хлорацетоацетата и 24,6 г (0,30 моль) безводного ацетата натрия в уксусной кислоте нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 16 ч, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме с получением остатка. Последний распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу концентрируют в вакууме с получением целевого продукта в виде масла чистотой 71,9 с выходом 44,2 г (70,6 )(анализ по ЯМР). Примеры 3-11 Получение сложных эфиров 5- и/или 6-замещенной 2-оксибензойной кислоты По методу, подобному методу примеров 1 и 2, и с использованием пригодных кетоэфира и ,-ненасыщенного альдегида получают сложные эфиры 2-оксибензойной кислоты, указанные в нижеследующей таблице. Пример 12 Получение этил-2-окси-6-метилбензоата через 2-ацетоксиацетоацетат Согласно данному примеру, этил-2-ацетоксиацетоацетат получают путем нагревания с обратным холодильником смеси 95,5 г (0,58 моль) 95 -ного этил-2-хлорацетоацетата и 57,0 г (0,7 моль) ацетата натрия в уксусной кислоте в атмосфере азота в течение 16 ч и концентрации реакционной смеси в вакууме с получением остатка. Остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу разбавляют гексанами, последовательно промывают водой и водным 3 и концентрируют в вакууме, в результате чего получают 82 г масла, согласно данным ЯМР и анализа масс-спектра представляющего собой этил-2-ацетоксиацетоацетат. 10 8038 1 2006.04.30 19,0 г (0,1 моль теории) полученного таким образом этил-2-ацетоксиацетоацетата без дальнейшей очистки смешивают с 10,0 г (0,14 моль) кротональдегида и 3,0 г (0,036 моль) ацетата натрия в уксусной кислоте и нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме с получением остатка, который распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу разбавляют гексанами, последовательно промывают водой и водным 3 и концентрируют в вакууме, в результате чего получают 16,6 г целевого соединения в виде масла (чистота 41 , выход 37,8 , анализ по ЯМР). Таблица Источники информации 1. . .и др. , 1980 г., стр. 72. 2. Патент США 5,773,663. 3. .и др., , 1980 г., стр. 814. 4. .и др. , том 47, 1991 г., стр. 8635. 5. Патентная заявка США 08/914,966, поданная 20 августа 1997. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 11