Способ получения рацемических или оптически активных метил(2-галогенофенил)-(6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиридин-5-ил)ацетатов или их солей

(12) НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАЦЕМИЧЕСКИХ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ МЕТИЛ(2-ГАЛОГЕНОФЕНИЛ)-(6,7-ДИГИДРО-4 ТИЕНО 3,2-ПИРИДИН-5-ИЛ)АЦЕТАТОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ(57) 1. Способ получения рацемических или оптически активных метил(2-галогенофенил)(6,7-дигидро-4 Н-тиено 3,2-пиридин-5-ил)ацетатов общей формулы где Х - галоген или их солей, отличающийся тем, что рацемическое или оптически активное соединение общей формулы где Х - галоген превращают в рацемическое или оптически активное соединение общей формулы 6467 1 при необходимости, расщепляют полученное рацемическое соединение общей формулына его оптически активные изомеры, а затем рацемическое или оптически активное соединение общей формулыподвергают циклизации известным способом с получением рацемического или оптически активного соединения общей формулыи, при необходимости, рацемическое соединение общей формулырасщепляют на его оптические изомеры, и/или превращают их в соли, и/или выделяют рацемическое или оптически активное соединение общей формулыиз его солей. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что превращают соединение общей формулыв соединения общей формулыпри помощи метанола в присутствии метилсерной кислоты. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что превращение соединения общей формулыв соединение общей формулыосуществляют при 50-150 . 4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение общей формулы , где Х хлор, превращают в соединение общей формулы , где Х - хлор.(56)0466569 1, 1992.1272994 3, 1986.0420706 2, 1991.4847265, 1989. Настоящее изобретение касается нового способа получения соединений общей формулы , в которойобозначает атом галогена. Известно, что метил(2-галогенфенил)-(6,7-дигидро-4 Н-тиено 3,2-спиридин-5-ил)ацетаты и их соли можно успешно использовать при лечении, прежде всего благодаря их эффекту ингибирования агрегации тромбоцитов и антитромботическому эффекту. Наиболее подходящим представителем этих соединений, относящимся к общей формуле , гдеобозначает атом хлора, является правовращающий метил(2-хлорфенил)-(6,7-дигидро-4 Н-тиено 3,2 пиридин-5-ил)ацетат гидросульфат, с международным нераспространенным названиемклопидогрель (Европейская патентная заявка, публикация 099802). Крупномасштабное получение соединений общей формулы , гдеобозначает атом галогена, ранее осуществлялось исключительно с помощью кислотных производных-галогенфенилуксусной кислоты, вызывающих сильное слезотечение и раздражающих слизистую оболочку, с чем тяжело работать в ходе технологического процесса и что является неблагоприятным фактором как для здоровья, так и для окружающей среды (Европейские патентные заявки, 099802, 0420706, 0466569). Кроме того, у известных способов выход конечного продукта довольно невелик. Задачей настоящего изобретения является устранение использования вышеупомянутых нежелательных промежуточных химических соединений (таких как -бром-(2-хлорфенил)уксусная кислота и ее сложный метиловый эфир) и существенное расширение выхода соединений общей формулыв ходе синтеза. Для решения поставленной задачи предлагается способ получения рацемических или оптически активных метил (2-галогенофенил)-(6,7-дигидро-4 Н-тиено 3,2-спиридин-5 ил)ацетатов общей формулы , где- галоген, или их солей, заключающийся в том, что рацемическое или оптически активное соединение общей формулы , где- галоген,превращают в рацемическое или оптически активное соединение общей формулы ,где- галоген, при необходимости, расщепляют полученное рацемическое соединение общей формулына его оптически активные изомеры, а затем рацемическое или оптически активное соединение общей формулыподвергают циклизации известным спо 2 6467 1 собом с получением рацемического или оптически активного соединения общей формулыи, при необходимости, рацемическое соединение общей формулырасщепляют на его оптические изомеры, и/или превращают их в соли, и/или выделяют рацемическое или оптически активное соединение общей формулыиз его солей. Предпочтительно соединение общей формулыпревращают в соединения общей формулыпри помощи метанола в присутствии метилсерной кислоты и предпочтительно превращение соединения общей формулыв соединение общей формулыосуществляют при 50-150 С. В одном из вариантов способа соединение общей формулы , где- хлор, превращают в соединение общей формулы , где- хлор. Так как в ходе синтеза, согласно настоящему изобретению, каждое промежуточное химическое соединение является хиральным, то при получении конечного оптически активного продукта, такого как, например клопидогрель, возможно использование оптически активных соединений в качестве промежуточного продукта, начиная с первой стадии. Экономическое преимущество такого способа наряду с другими преимуществами заключается в устранении получения нежелательного изомера. Мы обнаружили, что при получении соединений общей формулыпо схеме 1 можно избежать использования нежелательных промежуточных химических соединений,и, кроме того, выход синтеза намного выше. Предметом настоящего изобретения является третий участок схемы 1 реакции. Оптически активные соединения общей формулыполучают либо от оптически активных соединений общей формулы , либо исходя из оптически активных промежуточных химических соединений, полученных расщеплением промежуточных химических соединений общей формулы , либо при расщеплении рацемических соединений общей формулы . Предпочтительно, соединения общей формулыреагируют с метанолом в присутствии метилгидросульфата. Реакцию также можно проводить под давлением, предпочтительно 5-20 бар. Наиболее предпочтительный диапазон температур - от 50 С до 150 С. Метилгидросульфат получают в реакционном резервуаре при орошении метанолом и серной кислотой. Кольцевое замыкание полученных соединений общей формулыосуществляют известным способом. Расщепление известных рацемических промежуточных химических соединений общей формулыили же рацемических соединений общей формулыосуществляют известным способом расщепления, получая оптически активные соединения общей формулы . Получение исходных соединений, используемых в настоящем изобретении, иллюстрируется примерами. Исходные материалы, показанные на схеме 1, можно купить. Синтез соединения формулыописан, например, в публикации французской патентной заявки 2608607. Далее изобретение подробно иллюстрировано следующими примерами, которые никоим образом не ограничивают его объем. Пример 1. 2-(2-тиенил)этиламино(2-хлорфенил)ацетонитрил. 104 г (1 моль) бисульфита натрия растворяют в смеси 900 мл воды и 250 мл этанола и добавляют к раствору 140,6 г (1 моль) о-хлорбензальдегида. Через несколько минут аддукт преципитата бисульфита альдегида выпадает в осадок в форме белых кристаллов,при этом температура повышается до 40 С. Через 1 ч перемешивания к реакционной смеси добавляют 127,2 г (1 моль) 2-(2-тиенил)этиламина, затем ее перемешивают при 50 С в течение 2 ч. В течение этого времени кристаллический бисульфит альдегида превращается в маслянистое вещество. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют раствор 49 г (1 моль) цианида натрия в 100 мл воды. Во время добавления температура реакционной смеси повышается до 40 С. Затем смесь перемешивают при 60 С до завершения 3 6467 1 реакции (1 ч). Затем маслянистую органическую фазу извлекают с помощью 400 мл 1,2-дихлорэтана, отмывают от цианида 2200 мл воды, следы 2-(2-тиенил)этиламина удаляют при помощи обработки 100 мл 3 раствора соляной кислоты. Фазу дихлорэтана высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Продукт представляет собой остаточное быстро кристаллизующееся масло. Вес 260 г (94 ), точка плавления 40-41 С. Продукт идентифицируют при помощи элементарного анализа и исследованием ИК-спектра (инфракрасного спектра) и 1 Н-ЯМР (ядерный магнитный резонанс). Пример 2. 2-(2-тиенил)этиламино(2-хлорфенил)ацетонитрил. 9,8 г (0,2 моль) цианида натрия растворяют в 70 мл воды и к раствору вначале добавляют 32,8 г (0,2 моль) гидрохлорида 2-(2-тиенил)этиламина, затем в течение нескольких минут добавляют раствор 28,2 г (0,2 моль) о-хлорбензальдегида в 30 мл этилового спирта. Во время добавления температура смеси повышается до 45 С. После этого реакционную смесь перемешивают при температуре 60 С в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 50 мл воды. Полученный маслянистый продукт извлекают со 100 мл 1,2-дихлорэтана, органическую фазу отмывают от цианида 250 мл воды, следы 2-(2 тиенил)этиламина удаляют обработкой 20 мл 3 раствора соляной кислоты. Продукт представляет собой остаточное быстро кристаллизующееся масло. Вес 52 г (94 ), точка плавления 40-41 С. Продукт идентичен продукту, полученному согласно примеру 1. Качество продукта идентично качеству продукта, полученного согласно примеру 1. Пример 3. Гидрохлорид 2-(2-тиенил)этиламино(2-хлорфенил)ацетонитрила. 276,7 г (1 моль) 2-(2-тиенил)этиламино(2-хлорфенил)ацетонитрила, полученного согласно примерам 1 или 2, растворяют в 600 мл этилового спирта, к раствору добавляют 600 г 10 водного раствора соляной кислоты. В течение нескольких минут белые кристаллы осадка собирают, промывают 60 мл смеси 10 соляной кислоты и этанола в соотношении 11, затем ацетоном, и высушивают. Вес 305 г (97,4 ), точка плавления 153154 С. Продукт идентифицируют при помощи элементарного анализа и исследованием ИК- и 1 Н-ЯМР-спектров. Пример 4. Гидробромид 2-(2-тиенил)этиламино(2-хлорфенил)ацетонитрила. 13,8 г (0,05 моль) 2-(2-тиенил)этиламино(2-хлорфенил)ацетонитрила, полученного согласно примеру 1 или 2, растворяют в 30 мл этанола, к 40 мл раствора добавляют 20 водный раствор бромистого водорода. Продукт, который выпадает в осадок в течение нескольких минут, собирают, промывают этилацетатом, и затем высушивают. Вес 14 г(78,2 ), точка плавления 144-145 С. Продукт идентифицируют при помощи элементарного анализа и исследованием ИК- и 1 Н-ЯМР-спектров. Пример 5. Гидрохлорид 2-(2-тиенил)этиламино(2-хлорфенил)ацетамида. В 1200 мл метилацетата вводят 204 г (5,6 моль) хлористоводородного газа при 1525 С, и к раствору добавляют 221,4 г (0,8 моль) 2-(2-тиенил)этиламино(2-хлорфенил)ацетонитрила формулы , полученного как описано в примере 1, и 48 мл (1,2 моль) метанола, затем смесь перемешивают при 20-25 С в течение 6 ч. В ходе реакции вначале гидрохлорид исходного нитрила, затем постепенно гидрохлорид полученного кислотного амида выпадают в осадок в форме белых кристаллов. Кристаллы собирают путем фильтрации, промывают метилацетатом и высушивают. Вес 249 г (94 ) точка плавления 231-232 С. Продукт идентифицируют при помощи элементарного анализа и исследованием ИК- и 1 Н-ЯМР-спектров. 4 6467 1 Пример 6. Гидрохлорид 2-(2-тиенил)этиламино(2-хлорфенил)ацетамида. В 700 мл этилацетата при 0-10 С вводят 109,8 г (3 моль) хлористоводородного газа и добавляют раствор 83 г (0,3 моль) 2-(2-тиенил)этиламино(2-хлорфенил)ацетонитрила формулы , полученного согласно примерам 1 или 2, и 15 мл (0,37 моль) метанола, и смесь медленно нагревают до 45-50 С в течение 20 мин. Затем реакционную смесь перемешивают при 45-50 С в течение 4 ч, кристаллический продукт фильтруют при комнатной температуре, промывают этилацетатом и высушивают. Вес 90,4 г (91 ) Точка плавления 231-232 С. Качество продукта идентично качеству вещества согласно примеру 5. Пример 7. 2-(2-тиенил)этиламино(2-хлорфенил)ацетамид. 24,8 г (0,075 моль) гидрохлорида 2-(2-тиенил)этиламино(2-хлорфенил)ацетамида,полученного согласно примерам 5 или 6, смешивают со 170 мл воды, затем при умеренном охлаждении добавляют 30 мл 10 -ного раствора гидроксида натрия и 170 мл 1,2 дихлорэтана. Фазы разделяют, водную фазу извлекают с 220 мл 1,2-дихлорэтана, объединенный органический слой испаряют в вакууме. Остаток 22 г, быстро кристаллизуемое масло. Необработанный продукт рекристаллизуют из 80 мл ацетата изопропила для получения 19,5 г кристаллического основания формулы . Выход 88,2 , точка плавления 90-92 С. Продукт идентифицируют при помощи элементарного анализа и исследованием ИК- и 1 Н-ЯМР-спектров. Пример 8. Гидробромид 2-(2-тиенил)этиламино(2-хлорфенил)ацетамида. 14,7 г (0,05 моль) 2-(2-тиенил)этиламино(2-хлорфенил)ацетамида, полученного, как описано в примере 7, растворяют в 150 мл ацетона. К 4 мл раствора добавляют 60 водный раствор бромистого водорода, осажденные белые кристаллы отфильтровывают, промывают с помощью ацетона и высушивают. Продукт идентифицируют при помощи элементарного анализа и исследованием ИК- и 1 Н-ЯМР-спектров. Пример 9. Гидрохлорид метил 2-(2-тиенил)этиламино(2-хлорфенил)ацетата. Растворяют 21,5 мл (0,4 моль) 100 серной кислоты при охлаждении в 100 мл метанола, раствор нагревают с обратным холодильником в течение 1/2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и добавляют к нему 33,1 г (0,1 моль) гидрохлорида 2-(2-тиенил)этиламино(2-хлорфенил)ацетамида, полученного, как описано в примере 5, и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 10 ч. Затем метанол отгоняют в вакууме и к остатку добавляют 150 мл 1,2-дихлорэтана и 150 мл воды, хорошо встряхивают, и эти две фазы разделяют. Водный слой извлекают с помощью 230 мл 1,2-дихлорэтана, объединенные органические слои промывают с помощью 80 мл 5 раствора гидроксида натрия,затем - 100 мл воды, высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Вес остатка 28,5 г. Масляный продукт, который представляет собой основание формулы , растворяют в 50 мл изопропилового эфира уксусной кислоты, добавляют 7,3 мл (0,087 моль) концентрированного раствора соляной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Осаждаемый продукт отфильтровывают, промывают 210 мл изопропилового эфира уксусной кислоты и высушивают. Вес 28,4 г (82 ) точка плавления 177-178 С (лит. 175 С). Продукт идентифицируют при помощи элементарного анализа, исследованием ИКспектра и 1 Н-ЯМР-и МС-спектров (спектров масс-спектрометрии) и определением точки плавления. 5 6467 1 Пример 10. Гидрохлорид метил 2-(2-тиенил)этиламино(2-хлорфенил)ацетата. В 150 мл метанола растворяют 8,5 мл (0,15 моль) 96 серной кислоты при охлаждении, и затем раствор нагревают с обратным холодильником в течение 1/2 часа. После охлаждения до комнатной температуры к раствору добавляют 20 г (0,0678 моль) 2-(2 тиенил)этиламино(2-хлорфенил)ацетамида согласно общей формуле , полученного как описано в примере 7, смесь помещают в закрытый аппарат (автоклав) и перемешивают при 130 С в течение 5 ч, при этом внутреннее давление повышается до 13 бар. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (остаточное давление 1-2 бар),метанол отгоняют в вакууме и к остатку добавляют 100 мл изопропилового эфира уксусной кислоты и 100 мл воды, рН смеси устанавливают до 7,5 путем добавления по каплям 60 мл раствора 10 гидроксида натрия, при охлаждении и помешивании, смесь оставляют при комнатной температуре. Фазы разделяют, органическую фазу перемешивают с 60 мл 3 водного раствора малеиновой кислоты при 40-50 С в течение 10 мин, затем две фазы разделяют. После повторной экстракции водного раствора малеиновой кислоты с 30 мл изопропилового эфира уксусной кислоты органические слои объединяют, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют до половины его объема. При добавлении 5 мл концентрированного раствора соляной кислоты продукт выпадает в осадок в виде масла, которое кристаллизуется в течение нескольких минут. Его охлаждают до 0-(5) С и через 2 ч кристаллы собирают при помощи фильтрации, промывают небольшим количеством изопропилового эфира уксусной кислоты и высушивают. Вес 19,4 г(82,5 ) точка плавления 177-178 С. Качество продукта идентично качеству вещества,полученного согласно Примеру 9. Пример 11. Гидробромид метил 2-(2-тиенил)этиламино(2-хлорфенил)ацетата. Следуют методике согласно примеру 9, полученный метил 2-(2-тиенил)этиламино(2 хлорфенил)ацетат растворяют в 50 мл изопропилового эфира уксусной кислоты, к раствору добавляют 8 мл 62 водного раствора бромистого водорода, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. В течение этого времени продукт кристаллизуется. Кристаллы собирают, промывают 210 мл изопропилового эфира уксусной кислоты и высушивают. Вес 32,5 г (83 ) точка плавления 164-165 С. Продукт идентифицируют при помощи элементарного анализа и исследованием ИК- и 1 Н-ЯМР-спектров. Пример 12. Гидрохлорид метил(2-хлорфенил)(6,7-дигидро-4 Н-тиено 3,2-спиридин-5-ил)ацетат гидрата. К 28,4 г (0,082 моль) гидрохлорида метил 2-(2-тиенил)этиламино(2-хлорфенил)ацетата,полученного согласно примеру 9 или 10, добавляют 50 мл 1,2-дихлорэтана и раствор 7,5 г(0,09 моль) гидрокарбоната натрия в 100 мл воды. Смесь хорошо перемешивают, фазы разделяют, водную фазу промывают 230 мл 1,2-дихлорэтана, объединенные органические слои высушивают над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют в вакууме. 25 г остатка вещества (ацетатное основание) растворяют в 90 мл муравьиной кислоты, к раствору добавляют 4 г (0,13 моль) параформальдегида, и смесь перемешивают при 50 С в течение 20 мин. Затем основное количество муравьиной кислоты отгоняют в вакууме,остаток растворяют в смеси 100 мл воды и 100 мл 1,2-дихлорэтана, фазы разделяют, водную фазу вновь извлекают с помощью 30 мл 1,2-дихлорэтана, объединенные органические фазы хорошо встряхивают со 100 мл 5 раствора гидрокарбоната натрия, фазы разделяют,и органические фазы высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 45 мл ацетона и к раствору добавляют 6,5 мл (0,077 моль) концентрированной соляной кислоты при 5-10 С, при охлаждении. Продукт медленно кристаллизуется. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 0-10 С, затем кристаллы от 6 6467 1 фильтровывают, промывают 210 мл ацетона и высушивают. Вес 26,7 (теоретический 30,8 г). Выход 86,6 , точка плавления 138-140 С (лит. 130- 140 С). Продукт идентифицируют при помощи элементарного анализа, исследованием ИК-,1 Н-ЯМР-спектров и по точке плавления. Пример 13. Левовращающий гидрохлорид 2-(2-тиенил)этиламино(2-хлорфенил)ацетонитрила. 10 г (0,036 моль) рацемического 2-(2-тиенил)этиламино(2-хлорфенил)ацетонитрила растворяют в 15 мл ацетона, к раствору добавляют 10 г (0,043 моль) (1)-(-)-камфор 10-сульфокислоты и 0,5 мл (0,013 моль) муравьиной кислоты, смесь нагревают до 5055 С, затем через 1-2 мин охлаждают до комнатной температуры. Таким образом, постепенно выпадающая в осадок соль образуется между правовращающим энантиомером исходного вещества и (1)-(-)-камфор-10-сульфокислотой, в оптически слегка загрязненной форме. Кристаллы отделяют фильтрацией. К маточному раствору добавляют 7 мл метилацетата, содержащего 10 хлористый водород, или вводят рассчитанное количество сухого хлористоводородного газа, кристаллический осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и высушивают. Вес 2,5 г, 22-43 (с 1, метанол). Выход 43 , рассчитанный на левовращающем энантиомере, содержащем исходное вещество. После перекристаллизации из этилового спирта 22-48 (с 1, метанол). Точка плавления 151-152 С (разложение). Оптическая чистота 98(определена исследованием высокоэффективной жидкостной хроматографии). Продукт идентифицируют при помощи элементарного анализа и исследованием ИК- и 1 Н-ЯМР-спектров. Пример 14. Правовращающий гидрохлорид 2-(2-тиенил)этиламино(2-хлорфенил)ацетонитрила. Следуют методике, описанной в предыдущем примере, но в качестве растворяющей кислоты используют (1)камфор-10-сульфокислоту. Продукт вес 2,5 г, 2243(с 1, метанол). Выход 43 , рассчитанный на правовращающем энантиомере, содержащем исходное вещество. После перекристаллизации из этилового спирта 22 до 48(определена исследованием высокоэффективной жидкостной хроматографии). Продукт идентифицируют при помощи элементарного анализа и исследованием ИК- и 1 Н-ЯМР-спектров. Пример 15. Правовращающий 2-(2-тиенил)этиламино(2-хлорфенил)ацетамид. 11,8 г (0,037 моль) левовращающего гидрохлорида 2-(2-тиенил)этиламино(2-хлорфенил)ацетонитрила суспендируют в 100 мл метилацетата и 9,6 г сухого хлористоводородного газа при комнатной температуре. После этого добавляют 3,6 г (0,113 моль) метанола и смесь перемешивают при комнатной температуре, до завершения реакции в течение 6 ч. Затем осажденное кристаллическое вещество, продукт в виде соли гидрохлорида отфильтровывают, суспендируют в воде, нейтрализуют гидрокарбонатом натрия при перемешивании. Осажденное белое кристаллическое необработанное вещество отфильтровывают, высушивают и рекристаллизуют из этилового спирта. Вес 5 г, 2263 (с 1, метанол). Точка плавления 122-124 С. Выход 46 . Оптическая чистота 97 . Продукт идентифицируют при помощи элементарного анализа и исследованием ИК- и 1 Н-ЯМР-спектров. Пример 16. Правовращающий 2-(2-тиенил)этиламино(2-хлорфенил)ацетамид. 38 г (0,129 моль) рацемического 2-(2-тиенил)этиламино(2-хлорфенил)ацетамида растворяют при 50 С в 380 мл изопропилового спирта, содержащего 0-0,4, предпочтительно 7 6467 1 0,2 воды, и к этому раствору добавляют нагретый до 50 С раствор 10,6 г (0,071 моль)-винной кислоты в 230 мл изопропилового спирта, содержащий 0-0,4 , предпочтительно 0,2 воды. Смесь перемешивают при 50 С в течение 30 мин. Образуется густой белый осадок. К смеси добавляют 3,4 мл (0,09 моль) муравьиной кислоты и продолжают перемешивание при 50 С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, перемешивают в течение следующего часа, и твердую фазу отфильтровывают. Осажденное вещество представляет собой соль, образованную между левовращающим энантиомером исходного вещества и -винной кислотой, в оптически слегка загрязненной форме. Вес 30 г. Точка плавления 167-169 С, после кристаллизации из этилового спирта. Маточную жидкость выпаривают в вакууме. Берут остаток (29 г) в 200 мл воды и 200 мл 1,2-дихлорэтана и нейтрализуют при перемешивании 16 г (0,19 моль) гидрокарбоната натрия. Фазы разделяют, водный слой промывают 230 мл 1,2-дихлорэтана,объединенный органический слой экстрагируют с 50 мл воды, высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Вес 18 г. Необработанный продукт рекристаллизуют из 70 мл этилового спирта, промывают небольшим количеством этилового спирта и высушивают. Вес 12,6 г. Точка плавления 122 -124 С, 2269 (с 1, метанол). Выход 66,3 , рассчитанный на содержании правовращающего энантиомера исходного вещества. Оптическая чистота 99-100 , обычно выше 98(определена исследованием высокоэффективной жидкостной хроматографии). Продукт идентифицируют при помощи элементарного анализа и исследованием ИК- и 1 Н-ЯМР-спектров. Концентрация фильтрата 4 г рацемического исходного вещества может быть восстановлена. Пример 17. Правовращающий 2-(2-тиенил)этиламино(2-хлорфенил)ацетамид. 76 г (0,257 моль) рацемического 2-(2-тиенил)этиламино(2-хлорфенил)ацетамида растворяют при 50 С в 1200 мл изопропилового спирта, содержащего 0,2 воды и к этому раствору добавляют 21,2 г (0,141 моль) -винной кислоты и 8,3 г (0,18 моль) муравьиной кислоты. Смесь перемешивают при 50 С в течение 1 ч, одновременно образуется густой белый осадок. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры в течение 1 ч, перемешивают в течение следующих 2 ч, и отфильтровывают твердую фазу. Осажденное вещество представляет собой соль, полученную между левовращающим энантиомером исходного вещества и -винной кислотой в оптически слегка загрязненной форме. Вес 57 г. Точка плавления 167-169 С после кристаллизации из этилового спирта. После фильтрации предшествующего твердого вещества в фильтрат вводят 5,2 г(0,141 моль) солянокислого газа для осаждения гидрохлорида в качестве продукта. Полученное белое кристаллизованное вещество фильтруют и высушивают. Вес 41,7 г. Полученную оптически слегка загрязненную соль помещают в 100 мл этилового спирта и добавляют в него постепенно 5,3 г (0,13 моль) гидроксида натрия, растворенного в 70 мл этилового спирта для выделения свободного основания. Полученный продукт, содержащий немного хлорида натрия, отфильтровывают и промывают дистиллированной водой. После высушивания его вес составляет 27,7 г, 73 правовращающего энантиомера, содержащего исходное вещество. Точка плавления 122-124 С, 2269 (с 1, метанол). Если этаноловый фильтрат выпаривают в вакууме и остаток помещают в воду, то восстанавливают 9 г рацемического исходного материала. Пример 18. Правовращающий гидрохлорид метил 2-(2-тиенил)этиламино(2-хлорфенил)ацетата. В 40 мл метанола при охлаждении растворяют 11,5 мл (0,215 моль) 100 серной кислоты, раствор нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, затем после охлаждения до комнатной температуры добавляют 12,4 г (0,042 моль) правовращающего 8 6467 1 2-(2-тиенил)этиламино(2-хлорфенил)ацетамида и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6-7 ч до конца реакции. Метанол отгоняют в вакууме, к остатку добавляют 75 мл 1,2-дихлорэтана и 75 мл воды, смесь хорошо встряхивают и фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют с 220 мл 1,2-дихлорэтана, объединенную органическую фазу извлекают с 50 мл 5 раствора гидроксида натрия, затем с 50 мл воды, высушивают над безводным сульфатом натрия. Высушенное вещество отфильтровывают и вводят в раствор 1,5 г (0,041 моль) сухого хлористоводородного газа при охлаждении. Осажденное кристаллическое вещество отфильтровывают, промывают 1,2-дихлорэтаном и высушивают. Вес 12,1 г, точка плавления 185-186 С (разложение), 22107. Выход 83 . Оптическая чистота в целом 99-100 . Продукт идентифицируют при помощи элементарного анализа и исследованием ИК- и 1 Н-ЯМР-спектров. Пример 19. Правовращающий метил -(2-тиенилэтиламино)(2-хлорфенил)ацетат, полученный путем повторного растворения рацемата. а) 175 г соли гидрохлорида соединения общей формулы , гдеобозначает атом хлора, растворяют в смеси 0,75 л дихлорметана и 0,25 л воды, и к раствору постепенно добавляют 45 г гидрокарбоната натрия. После перемешивания органическую фазу отделяют фильтрацией. Следуя обычной методике, получают амино-эфир, который затем растворяют в 850 мл ацетона, и к раствору добавляют 87 г -камфор-10-сульфокислоты. Смесь хранят при комнатной температуре в течение 12 ч и отделяют полученный осадок. Таким образом получают 146,5 г камфорсульфоната, 2251,7 (с 1, метанол). Камфорсульфонат суспендируют в 700 мл ацетона при нагревании с обратным холодильником, и добавляют 300 мл метилэтилкетона для достижения полного растворения. Смесь остывает до комнатной температуры. Полученный осадок отделяют и обрабатывают при комнатной температуре 500 мл ацетона и 300 мл метилэтилкетона. Таким образом получают 95 г камфорсульфоната ожидаемого продукта, точка плавления 95 С, 2282 (с 1, метанол). б) 33,5 г соли гидрохлорида соединения общей формулы , где- хлор, и 14,6 г-винной кислоты смешивают в 500 мл изопропилового спирта, нагревают до 50 С, затем выдерживают при комнатной температуре. Полученный осадок отделяют и кристаллизуют четыре раза из изопропилового спирта. Таким образом, получают -тартарат желаемого правовращающего продукта, точка плавления 105 С. Удельное вращение амина 2299,76 (с 1, метанол). Пример 20. Левовращающий метиловый эфир -(2-тиенилэтиламино)(2-хлорфенил)уксусной кислоты, полученный путем повторного растворения рацемата. 100 г рацемата гидрохлорида соединения общей формулы , где- хлор, и 30 г гидрокарбоната натрия смешивают в 500 мл дихлорметана и 200 мл воды. После перемешивания органическую фазу отделяют фильтрацией, и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в 800 мл ацетона и к этому раствору добавляют 53,3 г (-)-камфор-10 сульфокислоты. Смесь оставляют при комнатной температуре в течение 12 ч. Полученный осадок отделяют и суспендируют в 300 мл ацетона. Нерастворимый твердый осадок кристаллизуется из смеси 600 мл ацетона и 160 мл метилэтилкетона для получения 52,5 г (-)камфорсульфоната желаемого продукта, точка плавления 95 С, 22-82 (с 1, метанол). Пример 21. Соль гидрохлорида метилового эфира (2-хлорфенил)(6,7-дигидро-4 Н-тиено 3,2-спиридин-5-ил)уксусной кислоты. 9 6467 1 6 г (0,017 моль) правовращающего гидрохлорида метил 2-(2-тиенил)этиламино(2 хлорфенил)ацетата суспендируют в 6,7 мл 38 водного раствора формалина и нагревают до 60 С при перемешивании. Исходное вещество растворяют при 60 С, полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 30 мин до завершения реакции. Затем реакционную смесь разбавляют 100 мл 1,2-дихлорэтана и 150 мл воды и после хорошего встряхивания фазы разделяют. Водную фазу извлекают с 230 мл 1,2-дихлорэтана, объединенную органическую фазу извлекают со 100 мл воды, высушивают над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают и выпаривают в вакууме. 6 г остатка вещества растворяют в 30 мл диэтилового эфира, и при охлаждении реакционной смеси в раствор вводят 0,6 г сухого хлористоводородного газа при комнатной температуре. Осажденное кристаллическое вещество отфильтровывают, промывают эфиром и высушивают. Вес 5,5 г. Точка плавления 130-132 С, 2260. Выход 90,1 . Оптическая чистота 99(определена методом высокоэффективной жидкостной хроматографии). Пример 22. а) Соль метилового эфира -(2-хлорфенил)-(6,7-дигидро-4 Н-тиено 3,2-спиридин-5 ил)уксусной кислоты и (-)-камфорсульфоновой кислоты. 32 г (0,0994 моль) метилового эфира (2-хлорфенил)(6,7-дигидро-4 Н-тиено 3,2-спиридин-5-ил)уксусной кислоты растворяют в 150 мл ацетона и к раствору добавляют 9,95 г(0,0397 моль) левовращающего моногидрата 10-камфорсульфоновой кислоты. Однородную реакционную смесь оставляют при комнатной температуре. Через 48 ч появляется несколько кристаллов. Смесь концентрируют путем выпаривания до 50 мл и оставляют при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученные кристаллы отфильтровывают,промывают ацетоном и высушивают. Полученные таким образом кристаллы вновь растворяют в небольшом количестве (50 мл) горячего ацетона и после охлаждения кристаллы отфильтровывают, промывают ацетоном и высушивают. Таким образом, получают указанное в заголовке соединение. Выход 88 . Точка плавления 165 С, 2224(с 1,68 г/100 мл метанол). б) Метиловый эфир -(2-хлорфенил)-(6,7-дигидро-4 Н-тиено 3,2-спиридин-5-ил)уксусной кислоты. К суспензии, полученной из 200 г соли метилового эфира -(2-хлорфенил)(6,7 дигидро-4 Н-тиено 3,2-спиридин-5-ил)уксусной кислоты и (-)-камфорсульфоновой кислоты и 800 мл дихлорметана, добавляют 800 мл раствора гидрокарбоната натрия. После перемешивания органическую фазу отделяют фильтрацией, высушивают над сульфатом натрия,и растворитель удаляют в вакууме. Получают метиловый эфир -(2-хлорфенил)(6,7 дигидро-4 Н-тиено 3,2-спиридин-5-ил)уксусной кислоты в виде раствора в 800 мл дихлорэтана. После перемешивания органическую фазу отделяют фильтрацией, высушивают над сульфатом натрия, и растворитель удаляют в вакууме. Метиловый эфир -(2-хлорфенил)(6,7-дигидро-4 Н-тиено 3,2-спиридин-5-ил)уксусной кислоты получают в виде бесцветного масла. с) Соль гидросульфата метилового эфира -(2-хлорфенил)(6,7-дигидро-4 Н-тиено 3,2-спиридин-5-ил)уксусной кислоты. Остаток, полученный в предыдущем примере, растворяют в 500 мл ледяного ацетона и к этому раствору добавляют по каплям 20,7 мл концентрированной серной кислоты(93,64 плотность 1,83). Полученный осадок отделяют фильтрацией, промывают 1000 мл ацетона и высушивают в вакуумном сушильном шкафу при 50 С. Таким образом получают 139 г соли указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов. Точка плавления 184 С, 2255,1 (с 1,891 г/100 мл метанол). Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.