Способ получения хинолонов

Изобретение относцтсд К сддсобу получения новых хнндддиов Общей формулыВ о - 5 з (0)пв . в. . 1 к 1 в 10 где п- или 2 Н- ннзший.алкил Съд , бензин, аштнл, пропавших, . этокснкарбо-Й Нил-метил, -оксиэтил или 3 д- 15 диметокснбен за пл кд- метилкадык, могут быть мак одинаковыми,так И РЗЗЛНЧНЬШН, ЧРЛЯЮТСЯ ВОДОРОДОН, метокснгруппой, петушок, хлором, 20 бромом илгъфтором при условии, что, когда Ка. и К, Являютчч водородом, Пд- водород или Ъ-м-етил, тогда д содержит более двух атомов углероде,обладающих лротнвогтцпертонтшеской 25Известен способ образования кино-г цинкового щщла вэаюлодействием производного амнноацет-офенона с сост ветствующим эфирох- Условия проводе-ц за ния реакции зависят от характера исходных реаГеНТС-Э Ч- гЦель изобретения синтез новых хинолоновъпс соедгшгнтчй, обладащих биологической акттнзн-сстъюк 7Поставленная цель достигается способом получен щшдннений общей формулы 1, получаемых взаимодейст-шт соотьетствууяпдг соединения общей формулыпри дд- водород, пгъводят последующее алкилиоование гцивдддучде необ ходимости окнслнвот лэпученньдч продукт,когда п , с выделением нелевооо продукта.П р н м е р 1. Йъцид териметилсульфоксоннуне под гтедленно доравлпется в теиение 20 мин при комнатной темпердтше е суспензию 5 О 1 раствора гидрндъ натрия 226 г в сухой диметнлсУдфоокиснд 7 мл). Снес перемешираетчи еще в течение 30 мин при комнатной температуре. Суспензия известного соединения 1,2 дигнцро-б , 7 диметоги -метил 2 , ддиоксо-ЗА, Ъ-ИНЧ-бевзоксазинат З г)в сухой днметнлсупьооокисн 10 мл) добавляется в течение 5 мин и полу ченный в результате раствор перемешивается прн-коъохатной теъшературе в течение 3 ч затем при 5 О-60 С еще в течение ч. Смесь охлаждается н сливается в смесь дец-водаигш миднри перемешивании. пецто-эепеньтй осадок собирается, промывается простым эфиром спится под вакуу гном, в результате чего образуется диметилоксосупъфошэ-д Б-Ъднметокси.Ънетиламннобенэонгметдшид с т.пл. 15 оз 15 зс. Смесь этогошша(5,д г), три метил ортофоръшатаИС) ил), абсолютноего сЦНртаИО ШИН Угсйсной кислоты 2,5 шйнагревается до тештературы дефлегмнровання при перемешиваниии эта теьшература поддерживается в течение З ч. Смесь лодвергйется перегонке до одной тбтн ее-первоначального объема а после этого оклемается до козе-шаткой температуры. Полученное в результате масло промывается простьтм зонты, растворяется(так БОВОС). Полученное твердое вещество выделяется фильтрацией - и сушатся под закупаем, в результате надувается 6 7 дгшетокси- 1 -метип 3 метилсульфиннл-Шг-хонолон , т . п . . 2 в 7-2 ввс (раздам Рв суспенэи 2 дигидро-5-хлор 2,4 днопсо-3,1-йН-бензоксазина 1,7 г в сухой дметилсульфоокиси (110 мл. и смесь перемешиается при конатиойжидкости сливается всмесЬ 15 лед/разбавленная соляная кислотаэтот бензоксазнн превращается в.в разведете ншчхзегтсдгбгггдогдг метилд 3 иетилсульфнннл 4-хинолонд т.ол. 23 о 238 Чраэлож 2 Тся через раствор Нчпропвл-о-аминобензойиов кислоты 95 где снесиконцентрированной соляно кислоты Ц 45этот бензоксазнн превращается врезультате получается 3 иетилсульфинилчд-пропил-4-хинолонщцилдл 2628 Сиз смеси ацетон днэтиловыв горячем БутеНонеСЗО млъоодриадеи .безводнъй пар 6 оиаткалйя 130 ЬгЗ Полученная суспензия перемешивается н обрабатывается локаоельно динетилсульфатон(2,О 9 ил. Снесв перенеши вается в кипятится.при температуре дефлегнировання в течение чн фильтруется в горячем состоянии. Фнлътрату дают вознодноств остштьдкий продукт Продукт собирается и. сушмтся,в результате получается 7-фтор-17 метил-3-метилсульфиил-4 хннолон, т.пл. 226-228 С. д Промежуточныйпродукт 7 тфтор 3 ч нетилсульфинилдхинолон приготавливается следующн образом.-суспензия перемешивается при коинат 30.ной температуре в течение 2 д ч. Твер дый продукт собирается фильтрацией,промывается водой н супится, в 2 результате-получается 7-фтор 1,2 дигндро-3,14 Нбеизоксазнн-24 гдионАд т.пп.2729. Аокись, анион, соль натрия. олучец ная суспензия перемешивается в относе фере азота н добавляется порциями-1 указанный бензоксаенн 2,4-днон 275 ЕР. полученный раствор перееэшивается при комнатной температуре вв простойэфир(3 л. Полученное твердое вещество сооираетсяФнльтре-Л цней н растворяется в водеЗО 0 ил 1,а раствор подкисляется ледяной уксус ной кислотой до рн 6,0. Раствориасйчщается-тверды иарбонатон калня. д Полученный-осадокрсобирается,суншт СЯ и ПВРеКДИСТЭДШНЗОВЪХБЗЕТСЯ из смеси этанол/диэтиловый простой эфир, в реаупьтете получается новое100 С в атмосфере азота. ПОЛУЧЭННЫЙ раствор обрабатываетсяпокапельно пиперндином 7 мл. Смесь нагреваетт ся н перемешивается при 20 С в атмосфере азота в течение 30 мин образующийся этанол отпоннетсн,аатем смесь охлаждается до комнатной теъшературы. твердьй продукт побита ется, сушится н кристаллизуется этанола с использованием древеспновое соединение, 7-хлор-3 метилсульфинилдхинолон, т.пл. 247249 С. Этот продукт(658 г 3 растворвется в водном растворе ГИДРЕТЕ ОКИСИнатрня 14 г гидрата окиси натрия в 250 мл воды). Раствор энергичноперемешивается и обрабатыается покапельно днметнлсульфатом(30 мл в течение 20 мн.Смесь перемеши- ЭВ ввется при комнатной температуре еще в течение 1 ч. Твердыйпродукт собирается фильтрацией, промвается водой, сушится и кристаллизуется Из этанола с использованием древесного 35 угля, в результате получается 7 хлор 3-метилсульфинил-Д-хинолон т.пл. т 245-247 с. л т П р и м е р 8. 7-Бром-Зтметнлсульт- Нил-д-хинопон(1 О 7 г 3 растворяется дд в водном растворе гидрата окиси калняО,3 г гидрата окиси калия в 30 мл воды Ь Диметилсулъфит(0,4 мл добавляется в смесь И перемешивание при комнатной температуре продолжает-д 5- ся в течение 3 ч. Добавляется еще дметилсульфат(0,5 мли смесь подцщелачиваетсн до рН 9,0 добавлением водного раствора КОН(0,ЬМ. Полученная в результате смесь перемешивает-5 о ся-в-течение ночи. Твердый продукт собирается фильтрацией и перекристаллнзовыаетсн из этанола, в результате получается 7 бромметнл 3 метилсульфиннл-4 хннопон,-т.пл. 2482 д 9 с. - - 5 Промежуточное соединение 7 бром 7 3-метилсульфннил 4-кинолоипрйготавт ливается следующим образом.2 Амнно 4 оромбенэойная кислота взаимодействует с фосгеном, в результате получается-7-бром 2 днгндро-З,34 Нбензоксаэин 2,4 ДНОН, т.пл. 26 О 262 разлож.ЪЭто соединение превращается В новое соеднненне,2 амино-4-ром-2 метцлчсульфинилацетофенон, т.пл.152-154 С(иэ этанола). Это соеди НЕНИЕ ВЗЗНМОДЕЙСТВУЕТ С ТРИЗТИЛОРТО Ф 0 РМИаТОМ В присутствии пиперидина,в результате образуется 7-бром 4 З метилсульфннилдкинолон, т.пл. 255 т 256 С(разлож.ЪЭти реакции осуЩествляютсй по примеру 1.ся покапельно в раствор трихпорида фосфора(1,3 млУв хлороформе 1 О мл) при О 5 С. Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение2 ч, а затем выдерживается при комнатной температуре в течение ночи. Твердый прццунт отделяется фильтрацией, промывается хлороформом н сушнт ся. Продукт перемешивается с насыщенч ным водным раствором бикарбоната . натри 3 ОО млв течение 30 мин, затем собирается фильтрацией, промЫвает- сн водой и сушится. Перекрнсталлизод выванне из этаноладает 7 клорметил 3 метнлтно 4 хиопон, т.пл 173-175 с.П р им е р 10. Раствор З-хлорпероксибензойной кислоты(852, Б,75 г) в хлороформе(7 О млдобавляется покат У пельно в перемешнваемый раствор 7 хлор 1-метил-3-Метилсульфинилтдт хинолона 6,25 г)в хлороформе(50 мпд Полученныйрастворперемешивается при комнатной температуре в течение 2 Ч а затем два раза промывается насыщенным водным раствором карбоната натрия для удаления перекиси. Полученны раствор сушится над безводным сульфатом магния, а затем выариа ется. Твердый остаток кристаллизуется из этанола.с нспользованием.древесного углн, в результате получается 7-хлор-1-метил 3-метипсульфонил-4 хинолон,т.пд. 241242 С 5Пр им е р 11. Днметилсульфат 22 омлЧпокапельно добавляется в перемешиваемую смесь 7 хлор-6 меток си-3 тметилтио 4 хинолона(5,д 2 Ь) содержащего некторое количество 5 кпор-изомера, безводного карбоната калня(32 гн бутанонад 00 мл 1. Смесь кнпятится.прн температуредефлегмирования в течение ночи, а затем в горячем состоянии фИЛЬТРУ стоя, Горячий фильтрат охлаЛдаЕТСЯ при этом кристаллизуется 7-хлоР 5 метоксигметил-3-метилтиод-хнно- 5 лон,т.пл.22 О 222 С. Р Исходный материал для Реакцнн получают следуюм образом. натрий(765 грастворяется В безводном метаноле(45 О нл 1 и раствор вываривается досуха Получена не типах натрия суслендиггетсд В 595 водный диэтиловый простой эфир(40 г 7. Смесь перемешивается ори 0 С в течение 1 ч,-азатен.ОбРд 5 ЗТНШ 3 ЕТ ся покапельно нетилформиатом(21 Г. Смесь перемешивается при 0 С в ч 20 течение 1 ч, а затем при комнатуой температуре перемешивание продола 10результате суспензия.твердого вещества экстрагиРУется водой 3 О 0 мл 325 и объем водного экстракта ДОВОДИТСЕ до 333 мп добавлением воды.В 0 дЫЙ экстракт содержащий метил-окси-2 ЦнетнлтцокрилатсолънтрияПД 33 мольЙ добевпяетдя в перемешивееййй раствор 30 Ъ 3 хлорд-цетоксианилива 52 г,В СМЕСИ воды(8 бО млтн 11,6 Н раствора солпнойдч кислоты 13 В нпдпри 0 С. Смесь перемечд. шнвается в течене 3 Омин н продукт собирается фпьтрацией В результате получеется новое промежуточное соединецще метил 3-3 хпор 4-нетоксианили 01-2-метнлтиокрилат т.пп. 11 о 112 с . т -ч Этот акрилатЧ 776 г 1 добаНляется В днфешшовьвад простой ЭФИЫШО шт 1,который перенешираетсц при 250 С в атмосфере азота. После перепетыения при 25 ОС в течение 5 нч смеси охлаждаетсяд-Получениьй осадои собн-45 рвется фидъфрацней, в результате у получается новое промежуточное соедипение 15 хлор-6 метокси 3 метидтио-дхинолон,т.пл.288-290 С Исследова-нне при лойсщи тонкослойой хроматот графин показало присутствие небольшого количества соответствующего 5 хлорнзомере. . д П р н м е р 12. 7 хлор-6 метокси- 1 иетилч 3-метнлтно-дкинопон(15 г). растворяется в дихлорметане 75 мл) 55 и полученнй раствор обрабатывается покапепьво при 20 С раствором 3 хлорпербензойщой кислоты 851203 Нсмесь сливается внасыщенный водны раствор бикарбоната натрня(3 О 0 мл) и смесь экстрагируется днхлорметенамсодержащий перекиси, СУШИТСЯ ЪГВЪШЕ ривается. Попучеиноев результате твердое вещество дерекрнсталлизорвдвается из этилацетата метанола, Амера 5 Нзтилантренцловую кислоту превращают в 12 днгндро--этнп 2,ддиоксо 3,-(дН)гбензоксазим. По методике приере 1 этотБензоксазнШ превращают в Зтиетил-сульфнннл этид-д-хьнолон, т.пл 15645896.П рн м ер 13. По примеру 11. соответствуишше тиезанещенве хнолоны нетилнруются в результате образуются следующие соединеия ае. Соединения Н Ьопучают так же, по для соединений Е-3 нстилирование осуществляется в водном растворегндрета окиси калия при О-5 С и в родном растворе.гидрета окиси натрия при комнетцой температуре дляс 6 еднст.пл. 194-195 С 7 иетокси-1 метилчЗметилтио 4 хинолон, т.пл. 15557 Снз этилацетата петролей уногозфира 3-Щ) В-фтор-Пчметнл-3 метилтио 4-хинолон т.пл.45-67 С Ь 7-хлор-3 зтиптио-1-иетнл 4изомернап смесь 7 ацетил--нетил. 3 метнлтио-4-хннолона и 5 еацетнпнетил-З-метилтно-4 хинолона т.пп. 148-Е 50 С, Жидиостная хроматография привцсокон давлении на силикагеле,покрытом 112 октадецилснланонниспользование в качестве злюента. снеснметанол вода 3565 со скоростью 00 мл/мн дает ннстыр 7 нзонер