Способ получения пенамкарбонового эфира

ст Ы ТСНИХ СОЦИАЛИСТИЧ ЕСНИХ РЕСПУБЛИН- по ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ и ОТНРЬГГУЙсоль соедиения общей формулы(54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕНЕМКАРБОНОВОГО ЭФЩА общей формулыгде В ацетокснметильная, пивало подвефгают этерификации соединеннем общей формулын-х, гдеКимеет-указанные значння Х - галоген, в пр исутств ни дшеиламинппнрндшгвилоксиметнльная, нетоксие в диметилформамиде при температуре инд тильная метокснэтокси от комнатной др 4 ОС. Ьэф ншо новых соединений, а хшенно печнемкарбонового эфира общей ФОРМУЛЫтнльная, фтглидилъная, У . 5 альфаэтоксщарбонилоксн- 5 зтштьная, ацетамидометиль- тгсбынд ная или бенэамилометштьная 0 Ы С группа, ОН - От.,ь, - заготы, Целью изобретения является раз работка на ОСНОВЕ НЗВЕСТНОГО метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологичес-ч.кими свойствани- 25 Зкарбоксилата натрия растворили П р и н в р 1. ПИВНЛОИЛОКСИ- в 30.мп безводного дшетилформамндв метил-(БК, бЮ-тарбаъ-ЖОИПФКСШЗТИЛ- и обработали раствор 0,65 г ацетбе 1(К)чэкснэтил-2-пенем-3 карбок- оксиметштбронида при комнатной тем силач. К -СН,ОСОССНЬ пературе в течение З ч. 30 Затем реакционную смесь разбавиОН . . лн этилацетатом, промыли водой, вы 5 СУШЕ-тли над супьфатон натрия и выЮоын парили. Полученное сырое соединение 0 Ы - д. кристаллиэовали из смеси хлороформа,СООЪЮ, 35 с цнклогексаном, а затем из горяметнл-б- 1 (ЕЮ-оксиэтил -2-пенен-3 . карбокснжата натрия йатворили в 45 - Шт (200 МГЦ, ацетон (15), ррш 15 мп диметилформамнда и обработали - ЬБ (ад 1 меня ЗН ЧСНЙ раствор 50 ш дшетиланшхопириднна 2,06 (З, ЗН, -С 0 снд) 3,78 (5, и 1,15 мн пивалоипоксцшетшжлорида 111, ОД) 3,80 (да, 1 1,7 3 при 4000 в течениед ч. Затем резке 6,1 На, 111, Н-б) 11,111 (ш,-1 Н ционную смесь раэбаеили отплацетатом, 50 01-1395) 5,08, 5.34 (два д, 1 в промыли водой, высушипичнад супнфад- ч 16,0 Н 2, 21-1, НОСШНЦ 5,69 том натрия и выпарили растворитель. (а, 1 1,7 На, 1 Н Н-5) 5,8 О,5,86Остаток вкшочал 480 мг чистого цене (два .с 1, 1 д 5,8 112,211, 00013112000) вого соединения. 6,10 (ЬЗ, 21-1, 151-11). УФ-спектрограмма (ЭЗД-ный этанол) 55 П р и м е р 3. Метокснметгш11 а 41120011, В ходе проведения эксперимента аналогично приеру 2, но С нспользованием-метокснметилбромида вместо ацетоксиметилбромида с достижением 652-ного вышода получили целе,вое соединение.В ходе проведенивдэксперимента аналогично приеруТ, но с использованием метоксиэтоксиметипнлорнда вместо пивалоилоксиметнпклорида с достиением 58 ного выхода получили целевое соединение.В ходе проведения экспериента согласно примеру 2, но с использованием 3 бромфталида вместо ацетоксиметилбромида с достижением 62-ного ВЫХОДЕ ПОЛУЧИЛИ ЦЕПЕБОЭ СОЕДИНЕНИЕ.бонилоксиэтил 5 Кб 5-карбамоил оксиетил-6- 1(К)оксиэтил-2-пенем-З-карбоксилат. К СН(СН 1)0-СО-ОС 1 Н В ходе проведения экспериен та согласно примеру 1, но с использованием хлорднэтиларбоната вместо пишалоилоксиметилхлорида с достие Йнием д 0 ного выода получили целевое соединение.В ходе проведения эксперимента аналогично приеру 1 Н С НС пользованием ацетамид 0 МгТНЛХЛРИд 8 вместо пивалоилоксиетилшлорида с достижением 452-ного выода получи ЛИ ЦЕЛЕБОЕ соединение.В ходе проведения экспериента согласно примеру 7, но с использованием бенвамидометнлхлорнда вместо ацетамидометилхлорида с достиеннем д 32 ного выхода получили целевое соединение.ИШ-спектрограма (дихлорметан) ЗКс 3600, 1795, 1690 см. Полученные соединения являются активнодействующии агентами против грам-положительных, ГРЗМЗОТРИЦЗТЕЛЪ нын, беталактампродуцирующих и анаэробных бактери что обуславливаетВ табл.1 прнедены уровни плазмы и площадь участка под кривой, построенной для случая, когда мышам н крысам через рот вводили ацетоксиметиловый и пиалонлоксиэтиловьш эфиры (ЗК,65)-2-карбамоипоксиметнл-6 1 (К)оксизтил 2 пенем 3 карбо новой кислоты (в дальнейшем обозначеныкакгсв 22101).Для получения результатов, лока занныш в табл.1 два эфира РСЕ 2210И крысам в количестве, эквивалентном тому, которое необходимо для получения 40 мг СЕ-22101 на килограм живого веса после ожидаемого гидроли за п чйчо.У животным периодически брали пробы крови, которые анализировали на содержание РСЕ 22101 по стандартной экспериментальной техние.сложные эфиры ЕСЕ 2210 усваиъаютсялри приеме через рот, а затем гидро ЛНЗУЮТСЯ В крови С ОБРЗЗОВЕННЕМ ЭКтивнодействующего лекарственного агента. Этот эффект является особенноценным, посколку пененкарбоновая. кислота н ее натриевая соль не усванаютсп в желудочно-киечном тракте. Терапевтическая эффейтнвностъ действия на мышей, испытанная послеперорального введения в организм,подтверждена биологической приемлемостью антибиотика при пероральномВид Эфир 5 Средняя концентрация, мкг/мл, в плазме ощадь Пиж конжнот- ГСЕ 22101 СЕ 22101 под центраНОГО кривой ции в мгк плазме,Время после введения, мин мин/мл мкгмл ч п - -ь--Ъи-Ъц-н-п-Дп-мь-цп-нрацын-ьпъпщььщи-ньн- --2 4 6 10 20 30 д 5 дЬшш Ацетоксн 13,5 21 19,5 11,2 3,5 1.12- 0,78 253,8 21 МЕТИЛ 5 10 15 20 30 45 Пивалоилн - т--шшет 31 9,4 3,6 12,3 0,9 0,5 286.1 131Продолжение табл.1 -.ь. ц ь Вид Эфир Средняя концентрация, мкг/мл, В плазме Площадь Пи живот- ГСЕ 22101 РСЕ 22101 под КРН КОН него д ОЙ , ЦЕН Т икг- мин/мл рации Время после введения, мин В Плазме,. мкг/мл 1 . 5 10 15 20 30 45 6 О- 75 Крыса Ацетокси мети 5,310 - 41 в 5 2,7 1,8 1,2 288,36 10Пивалоил ПКСИМЕ тип - 3,5 4,7 д,2 2,7 2,5 1,9 2,1 1,4 155,5 4,7