Способ получения производных пиридина

с последующм в случае необходимости окислением полученного сульфидного 15 производного пиридина (1), где п 0,иадкислотой в сульфинилЬноелроизвод ное пиридина, где п 1.-Реакцию соединений(11) и (111) предпочтительнопроводить в присут 310 ствии основанияЪ В качестве основания можно.использоватъ 5 тидрид щелочного металла, например гидрид натрия или калия, щелочной метлл, например металлнческий натрий, алкоголят-натрия,15 например метоксид или зтоксид натрия,карбонат щелочного металла, например карбонат калия или натрия, н органид ческне амины, например триэтиламинд Приером растворителя, используемого 30 для проведения реакции, являются спирты, например метанол н этанол, а также диметилформамид. Основание обьшно используется в небольшом нэбытке по сравнению с требуемым эквивалентным количеством. Можно, однако,брать и в большом избытке, тв,в частности основание берется в колит честве -10,предпочтительно 1 дэк. в о 40 при температуре от дто С до температтеля предпочтительнов ннтервдле 2 ОПримерамиподкодяЩХ.НЗдКН 9 д при окислении соединения формулы(В (п - 0) являются М клорпербен 5 войная, надуксусная, трифторнадукт 50 сусиая и пермалеиновая кислоты.Примерами растворителя, используемого для проведения реакции окисления,д являются галогенированные 7 углеводороды, например хлороформ и дилорметаи, простые эфиры, например тетрагидрофуран и дноксан, амндн,например диметилформамид, спирты, например метанол, этанол, пропанол и небутанол, или вода. Указанные растводд рители могут использоваться по ьг дельности или в смеси друг с другом.тель в эквивалентном или-в несколько большем по сравнению с эквивалентны количеством в отношении соединения формулы (1) (п 0). В частности, он берется в количестве 1-3, предпочтительно 15 эквивалентов. Реакцию проводят при температуре-от ние 0 Сдо температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно при температуре от ние ОС до-комнатной температуры,нанболее,предпочтительакции составляет примерно 0,124,предпочтительно 0,1-43, ., р Целевое соедннениеформулы(Т).,полученное указанны способом, монет бьпъ выделено из реакционной снеси и подвергнуто очистке обычным образом,напрнмер,с помощю перекристаллизации и хроматографин.е у Исходные соединения формулы (111) могут быть получены следующим образом.Нитросоедннение формулы (1 Ч) в которой 3 ди К имефт приведенные определения,подвергаютвэаимодействиюсо спиртом КДОЦ формулы (Ч), в которой Ед имеет дриведенноеопредепение, 3 присутствииоснованияс образованим в результате алкоксипроа нзводиого формулы (Ч 1), вкоторойлния. Прнераии основания являютг рся щелочной металл, напрнер литнй,натрнн или калий, гидрид ще.июпоЬдядйй 7 уй. т гос-дь еь-А перуЬЫкип ирЫолЬзй 6 г растЬ воритепй Пй 6 доНжифлЪнОсЬ Ьйцнйнивформупы(Ч 1) наград ют ъператур йримернц ВОЧЖ 2 Ед аспидсутствинЧууЪног 6 дангидЪйдвЬДНогО идн-всмеи-сннеральной напримейсерноййлнйлорнЬйдУКишот 6 й 7 йред 65 ц ф 6 рнЬКйлоты йастнотйГЬнфенйп фофбрнлйлбрндбмд Е Ь 59 ьэ 6 бйЦийббЬаЗусТоедйнйиефЬрм лы(111 У.КБлййсЬдоц 6 Буфщго агента используемого-Для ръведенниц рва цннд явйяютсй хйр 6 фЪм 7 дИдбрМеТн бтЬахлЬйЭтНРеак цнй 7 ЬбычНЬйрЪЬбдйпрнтЕмпратуЬЪ о 1 ъ 2 Одоуд 80 СПрбджйтель НЬЦдеацин 7 Ебствпяетчпрнвдрйц о 12 д 1 ь Д ы ч .ГЧ ы- 1 хлрфангидридтцзгтзьнигес ой-тфогсфдйной иди-оргайичесйбй сулф кйфд 6 ы 7 рбыйо 6 еЬутЙнЦ 5 книаЬейтнбййЬинкОдЬк 66 льшеЫ по Ьйнцю Сдмннгид гтрйбутйланййднагара-айва дпедйЬнмеЬкарбнатнафрцяКа Г бондткалия и гидрокарбонт 7 натЬйя,ЬснЬНчя Онованйе Обыно Ввру ВэкнййаЛнтно ййи нс 5 бЬццБщем Т па ръавй ниш сл Квнлейным йопиее ва ПР ЭеМ 9 г.лы -(Ч 1-р-- вкотройч - -ид к д имеЮтпрннедЕнныв опЬе нияЦПр 0 должителносйьйеацииЬбЫчносоЬтавНЕлает приНеЬННО 11 О Ц Ц 35 дТ ЛоспэтоГЬ пОЬученносоедннени форщулы 7 КЧ 11)4 й 6 дЬгющепойнойу гндрплцзур Е зулнта чгд обрад зуетсй окснмнппнрндцйбоепРо 2 ..изБоднцформупыд(Ч 111)дкоторОй до КдС 3.йЧ 3 гнмЬютприведенны Чоцред деления Примрни щлой двляютсяд гидроокисиэнатрййдичклйядГатаке.расвцрнтелдиЦЪльзйембгоНдлЫндр 64 д ведения реакции, явдяются метана этанолциЧводаРеакций бычнОцпЬ 6 воч дятспритемпратурепциыерн 620160 с. Продолдитйънфсть реакции сбставпяет ПринРНоТ 0 Ы 12 дч 5 д 7 ддл Попученное соедцнениеформулыАконцентрируют.дКонцентратП 9 дд 9 ррэк тают хроматографии надколонве,твапол 5В случае реакции, аналогичной опн-7 санной при осуществлении способа ,соединение формулы (1 Х) в которой Е и К имеют приведенные определепня, переводят в соединение формулыПосле этого полученное соединениеформулы (Х) подвергают реакции мес дотипирования с диметилсульфатом,в результате которой образуется соединение формулы (Х 1) в которой 31, Ед Ь 84 имеют приведенные определения.Реакцию можно проводить без раство- 15рителя. Температура, при которой ПРО водят гвардию находится. 33. пределах 100120 СД Продолжительность реак ции составляет приернрО 1-4 ч.после этого соединение формулыр 20(Х) подвергают взаиодействиюс нсточникомрадикалов,тнапример.пере сульфатон аммония или другиудперсульфатом,в среде метанола в ре зулътате чего образуетсясоедииеине 25температуре примерно.2 О 80 С.Продол жительноств реакции составляет приСмесь нагревают затем втечение.22 ЯЭкст иенной 70 г силикагеля. Элюирование осуществляют смесью метанола и хлевформа в-соотношении 1 ц 1 О.тперекристмсена. В результате получают Згбчг 2,31 диметил 4-2,23,3 тетрафтопро-л покси)пиридин-1-оксавдвиде 9 ес-у цветным илл, т.пл 1381399 С 9Аналогичны образом из соединений формулы (ЪУ) получают соединения формулы (Ч 1) (см.табл.1). 7 .безводного карбоната калия и 2,07 г триемида гексаметилфосфбрной кислотынагревают в течение 4,5 дня при 70 ВОС при перемешивании и отфильтро вывают нерастворившийся остаток.концентрату врду. Полученную смесь подвергают экстракции этилацетатом,Растворэкстранта высушааютспо мощвюсульфата магния н растворитель отгоняют. Остаток подвергают хрома тографии на колонке, заполненной т 50 г силикагеля. Элюирование осущт ствляют смесью хлороформаи метанола в соотношении 1051 После перекристаллизации продуита ивсмесидэтил ацетата и циклогексана получают 2,дг 23 днметил-4(2,23 Зд 3-пентафторе 7 пропокси)пирндин 1 доксида в виде бесцветньш ниц, тдлп 1 Ь 849 ц Аналогичны обрааом используя в наг честве исходного материала соединенин ФОрМУЛЬЬСПП) пддУдают- соединения формулы (Ч 1)д(си,тебл.2),.Птр и ме р 3. К-раствору 2,6 г 23 гдиметил 4-(2,2 д 3,3 тетрафторпро покси)пиридин 1-оксндав.8 мл уксусного ангидрида добавляют 2 капли концентрированнойпсерной-кислотысмесь перемешивают втвчение-Ь ч при 110 С и затем концентрируют Остаток растворяютв 20 мл метанола и добавляют к полученному раствору 5 мл водыъ Смесьперемещиваютвтечение 30 мин придкомнатиойдтемпературепосле. чего подвергают ее-вкстракцни этилч ацетатом. Экстрактдвысушивают с помощью сульфата магния и затем отгоняютнзнего-растворитель Остаток. подвергают хроматографии на колонке,заполнвннонГоегдсилнкагеля. элюироваиие осуществляют смесью хлороформа и метеънолагаавсоотношении 101 г- После перекристаллизациипродукта извивапропилового эфира-получают 16-г 2 чоксиметнлч 3 тметилчд(2,233 тетра фтррпропоксийпиридинав-видетделты кристаллов ТтПЛъж 67 Ч 68 еС. Аналогичньш образомд.исполвзуи.в качествеисходиогоматериаласреди иения формулы (Ч 1) получают соединения формулы (7111)д(см.табл.З).чение 15 мин 2 г третбутонида.калня. Смесь перемешивают вдгчтечение 18 при6090 после чего добавляют к ней хло-Р 0 Ф 0 РН да 9 д 9 . г . лонк, запал нЬй 8 О г сйпикаЬепя ЭлюирОвнйедЬЩвлйЮтдйеьюЭтил аце банд Ь Еббтн щнй Т а затем 2 О 2 ыетБЬодавэтнЯц ат Дослйрйристайлйзйни йррдйтаи цмесй 5 фйр 5 . И гЗд-дт тгдиидазопаЦвндбцвв ТНД об ч Чьи ластцнфк с 1 д 1151 дн чн ттнлрульфата.нагреваютвтчние дд 30 МИН при 1201. ьП 9 Сле.-чг.о.д 9 бд-э. ляют к ней 12,5 мл йтанолад.Кдполу- , ченнрйдмецнмдрбадляютподкапддмЬ п. дддд ТЧН 3 ЙгПРН.Хдд течение 30 мннраствррА 3 гцулдт 25 цц д 9 м.дТ 9 Е 1193 г Рб Фата амондя СМВСи 20 Мдьитгнодв й д 9 Т 35 Л 3 дР 9 д Р и Ъ 0-МЛ воды И гремешндают-ее вте- РЧ 9 мывТ 199 ТЕддыЩеЧН 3 д ченнд-Ще 3 Эм 3 н,йослечего КОНЦН-д Ч РТЕ 9 Ч 1 ЕНР 9 аРб 9 ЕаТд дЙ трнпуютмсраущщнйсяадтврг.К-осгг ы 9 Уща 9 ТЪ .99 Щд Уддг ттку добавляфт дед И нъйтйалййдт - кцрдУюТ епокаррондтомнатриядпосде,чвгрд подвеггающэксдрации хп 9 роформоч Экстракт дысушцвают с помощью упь,Фатаднатцняэн 9 тг 0 няютраЬтвОрнтдь. В ревупът пвУЧгЮт 2 3 д 5 Н 4 метилт 25 врдыедцд-4(223,3 з г ФторлрЬЦокси 7 лцрНднна-з 3 вндндрлян жидкчстиж Ь ат -Щ .алн. ч Аналрц мобрарод, используя в качеств ирходняг маъерналасц 9 ди нвннядформулш(х) Дпойучаюддроеддт ненияфцрмулы 71111 (9 цтаблы 5)Ч ПпрдЬ .ерЧЬ.-Кдрдсйрфру-35 Омг 2-оксиетнлчЗ-метнпгд(2,23 д 3,3 пентафт 0 рпЬбцЬксидндндийа - л клороф 6 рмадоба 3 ляютдО хлЬрйд кнпятнтдсмесь д трченйеэФННензинидаОлаЩввцдебдедножел тух призм тйп твзецвзс-се р 4 в3 пЬжендем). Щ 40 Ан Ьгн нымо 6 разрнлнз И3 ОмннС обратным холодильником и р 7 ддддтр дм ЧЬгРадд концентрнЬУют ствток 6 раетвОЬйювы 4 г ЧдУ 9 д 9 У 5 Чд 97 5 ил метаний добавляют йолучент я д .деЧ 37 дд 7 рд ндй-рдтЬор смЬ 6 и 200 мг 27 меркапт.5 о дЧ 399 й 9 б 9 д 1 дда-.чл -А. г м самцамддрыс рга 3 це аи-еу не ж 3 ятцадБД 9 ,дчдиест 5 р т 3 ение 2 йП 9 дЕ ченнЕ 30 мин-сО 6 рдтнымфддльниГи ддгтог 9 цидощ ымвв 9 днрнцспЫтуецыег дом. извела еннтрйъгдд чбйд И 5155 -дд Н. д Удтф, 091319 си чтгрняютМтдНдад ЗЕЧЮ. .9 УдЧд-9 Й 9 Чдде ЧР 33 Н Й ЧЧ тат у-воду ц прцводятЙкСТр -д 9 дкдд 3 ВдНдНд Й 9 Тддд ЧТ этилацетатом. Экстракт промывдцгчестае. эамь/е . ченйе 3 Орд 3 бдвденн.рдствором гидроокнся 9 О ннн после введения индометацнна