Способ прогнозирования осложнения у больного инфекционным эндокардитом после операции на клапанах сердца

(51) МПК НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ОСЛОЖНЕНИЯ У БОЛЬНОГО ИНФЕКЦИОННЫМ ЭНДОКАРДИТОМ ПОСЛЕ ОПЕРАЦИИ НА КЛАПАНАХ СЕРДЦА(71) Заявитель Государственное учреждение Республиканский научнопрактический центр Кардиология Министерства здравоохранения Республики Беларусь(72) Авторы Суджаева Светлана Георгиевна Давидович Михаил Иванович Казаева Наталья Анатольевна Губич Татьяна Сергеевна Суджаева Ольга Александровна(73) Патентообладатель Государственное учреждение Республиканский научнопрактический центр Кардиология Министерства здравоохранения Республики Беларусь(57) Способ прогнозирования осложнения, представляющего собой летальный исход, геморрагическое осложнение или тромбоз или тромбоэмболию, у больного инфекционным эндокардитом в течение 6 месяцев после операции на клапанах сердца, заключающийся в том, что за 1 сутки до операции и на 7-е сутки после операции определяют в крови лейкоциты, Гчаст/л -протромбиновое время, с -протеин ,-ревматоидный фактор, кЕД/л --реактивный белок, мг/л -тромбиновое время, с -антитромбин ,-международное нормализованное отношение -фактор Виллебрандта,-протеин ,-антистрептолизин-, ЕД/мл -скорость оседания эритроцитов, мм/ч -активированное частичное тромбопластиновое время, с АЧТВ, и рассчитывают показатели вероятности наступления осложненияпо формуле 1/(1-),где 424,02614,519 - 33,785-2,785 - 0,3870,8929,419 для показателя вероятности летального исхода, определяемого за 1 сутки до операции 4,68184 - 0,2537511,477640,07528 - 0,32298 для показателя вероятности геморрагического осложнения, определяемого за 1 сутки до операции-5,9694080,012229 - 21,0945642,168306 - 0,0108750,006734 0,078293 для показателя вероятности тромбоза или тромбоэмболии, определяемых за 1 сутки до операции-14,41163 - 0,01114-0,25380 - 0,262850,144330,04594 0,07236 - 0,08009 для показателя вероятности летального исхода, определяемого на 7-е сутки после операции 23,10042 - 0,07027 АЧТВ - 17,363150,095801,69475 - 2,08645 для показателя вероятности геморрагического осложнения, определяемого на 7-е сутки после операции 16796 1 2013.02.284,97202 - 0,02788 - 8,52078 - 0,148100,725570,06270 для показателя вероятности тромбоза или тромбоэмболии, определяемых на 7-е сутки после операции,при этом вероятность наступления осложнения тем выше, чем больше значениеприближается к 1. Изобретение относится к области медицины, а именно к кардиохирургии, кардиологии, лабораторной диагностике, гемостазиологии. Известен способ прогнозирования результатов консервативного лечения инфекционного эндокардита, в соответствии с которым проводят комплексное клиникоинструментальное обследование больного и все полученные значения параметров (всего 36 параметров) переводят в коды по прилагаемым таблицам, после чего полученные коды подставляют в математическую формулу. Затем по этой формуле вычисляют показатель прогноза и по его величине прогнозируют результат консервативного лечения ремиссия,снижение клинико-лабораторной активности заболевания без улучшения летальный исход патент 2226691 1. 701 33/48,61 5/04. Опубликован 10.04.2004 г. Однако вышеописанный способ имеет следующие недостатки осуществляется прогнозирование результатов консервативного лечения инфекционного эндокардита, но не прогноза летального исхода, геморрагического осложнения, тромбоза или тромбоэмболии различных сосудистых зон после операции на клапанах сердца для вычисления прогноза необходимо провести комплексное обследование практически всех органов и систем организма, получить информацию о большом количестве параметров (36), что усложняет как процедуру обследования больного, так и процедуру прогнозирования в этом способе не изучен показатель достоверности прогноза (например, чувствительность и специфичность способа), в связи с чем оценить достоверность и качество прогноза не представляется возможным. Единственное обозначение в тексте, описывающем способ прогнозирования, которое косвенно может указывать на качество прогноза (Варианты исхода консервативного лечения характеризуются с точностью 74 ) невозможно интерпретировать, поскольку не описано, как получен этот процент. Заявляемый же способ прогнозирования осложнения, представляющего собой летальный исход, геморрагическое осложнение или тромбоз или тромбоэмболию, у больного инфекционным эндокардитом в течение 6 месяцев после операции на клапанах сердца имеет следующие преимущества перед известным способом 1) прогнозирование осложнения у больного ИЭ в течение 6 месяцев после операции на клапанах сердца осуществляется у больных до и после операции,2) для вычисления прогноза осложнения необходимо осуществить только клиниколабораторные обследования крови исследование гемостаза, системного воспаления, общего анализа крови - всего 13 показателей,3) в заявляемом способе изучены показатели достоверности прогноза (чувствительность и специфичность), которые свидетельствуют о высокой достоверности прогноза. Способов оценки вероятности прогноза летального исхода, геморрагического осложнения, тромбоза или тромбоэмболии различных сосудистых зон до и после операции на клапанах сердца в уровне техники нами не обнаружено. Заявляемый способ характеризуется тем, что для прогнозирования осложнения у больного инфекционным эндокардитом (ИЭ) после кардиохирургического вмешательства проводят лабораторное исследование показателей гемостаза, системного воспалительного процесса в плазме крови, общего анализа цельной крови, затем по математической фор 2 16796 1 2013.02.28 муле с использованием метода логистической регрессии рассчитывают вероятность наступления в течение 6 месяцев после оперативного вмешательства на клапанах сердца летального исхода,геморрагического осложнения,тромбоза или тромбоэмболии различных сосудистых зон. Для каждого состояния была построена своя прогностическая модель отдельно по данным, полученным за сутки до операции и на 7-е сутки после операции. Объединение данных в единый массив не было сделано по следующим причинам 1) комбинаторное возрастание сложности отбора (времени) показателей для модели. Данная причина является главной, так как осуществить тщательный отбор используемых в модели показателей при двукратном увеличении их числа было бы невозможно из-за времени, необходимого для вычислений 2) удобство использования прогностической модели для пользователя-врача а) имеющего только одномоментные данные б) для предотвращения возможных ошибок, если один и тот же показатель будет входить в модель дважды - полученный за сутки до операции и на 7-е сутки после операции. Способ позволяет с высокой точностью рассчитать вероятность наступления летального исхода, геморрагического осложнения, тромбоза или тромбоэмболии различных сосудистых зон в течение 6 месяцев после операции на основании показателей гемостаза, системного воспаления, общего анализа крови, что способствует проведению гибкой лечебной тактики,направленной на нормализацию гемостаза, ликвидацию системного воспаления, и в конечном счете повышению эффективности послеоперационного этапа лечения. Технический результат изобретения - прогнозирование осложнения, представляющего собой летальный исход, геморрагическое осложнение или тромбоз или тромбоэмболию, у больного инфекционным эндокардитом в течение 6 месяцев после операции на клапанах сердца при повышении достоверности и точности. Указанный технический результат достигается тем, что в способе прогнозирования осложнения, представляющего собой летальный исход, геморрагическое осложнение или тромбоз или тромбоэмболию, у больного инфекционным эндокардитом в течение 6 месяцев после операции на клапанах сердца за 1 сутки до операции и на 7-е сутки после операции определяют в крови лейкоциты, Гчаст/л -протромбиновое время, с -протеин ,-ревматоидный фактор, кЕД/л --реактивный белок, мг/л -тромбиновое время, с -антитромбин-международное нормализованное отношение -фактор Виллебрандта,-протеин ,-антистрептолизин, ЕД/мл -скорость оседания эритроцитов, мм/ч -активированное частичное тромбопластиновое время, с - АЧТВ, и рассчитывают показатели вероятности наступления осложненияпо формуле 1/(1-),где 424,02614,519 - 33,785-2,785 - 0,3870,8929,419 для показателя вероятности летального исхода, определяемого за 1 сутки до операции 4,68184 - 0,2537511,477640,07528 - 0,32298 ТВ для показателя вероятности геморрагического осложнения, определяемого за 1 сутки до операции-5,9694080,012229 - 21,0945642,168306 РВ - 0,0108750,006734 0,078293 для показателя вероятности тромбоза или тромбоэмболии, определяемых за 1 сутки до операции-14,41163 - 0,01114 - 0,25380 - 0,262850,144330,04594 0,07236-0,08009 для показателя вероятности летального исхода, определяемого на 7 сутки после операции 23,10042 - 0,07027 АЧТВ - 17,363150,095801,69475 - 2,08645 для показателя вероятности геморрагического осложнения, определяемого на 7 сутки после операции 3 16796 1 2013.02.284,97202-0,02788 - 8,52078 - 0,148100,725570,06270 для показателя вероятности тромбоза или тромбоэмболии, определяемых на 7 сутки после операции,при этом вероятность наступления осложнения тем выше, чем больше значениеприближается к 1. Модель логистической регрессии для биномиального распределения представляется в виде 11011. Пусть- вероятность наступления рассматриваемого состояния (осложнения) (вероятность случая), тогда (1-) - вероятность ненаступления состояния (вероятность неслучая). Логит - это функция, равная натуральному логарифму отношения этих двух вероятностей (шансов), т.е. логарифм отношения шансов , .. , 20101(/(1-. В логистической регрессии предполагается, что логит линейно зависит от независимых переменных 1011,где- вероятность того, что событие произойдет (вероятность случая), 0 - свободный член, 1- коэффициенты при независимых переменных. 0, 1- также называются параметрами логистической регрессии. Для вычисления вероятностиобозначим 011. Тогда 1/(1-),где- основание натурального логарифма (2,718281828). Функция( в степени ) часто обозначается каки называется экспонентой. В качестве критерия отбора прогностических моделей использовалась сумма чувствительности и специфичности прогноза. Чувствительность - это доля правильно распознанных случаев. Специфичность - доля правильно распознанных не-случаев. Расчет критерия выполнялся методом скользящего экзамена. Изучено прогностическое значение 21-го клинико-лабораторного показателя 1 активированное частичное тромбопластиновое время 2 антистрептолизин 3 антитромбин 4 компонент комплемента 3 5 компонент комплемента 4 6 Д-димер 7 количество эритроцитов в ед. объема крови 8 фактор Виллебрандта 9 фибриноген 10 гемоглобин 11 количество лейкоцитов в ед. объема крови 4 16796 1 2013.02.28 12 междунардное нормализованное отношение 13 СОЭ 14 протромбиновое время 15 протеин 16 плазминоген 17 количество тромбоцитов в ед. объема крови 18 протеин 19 ревматоидный фактор 20-реактивный белок 21 тромбиновое время В качестве исходных данных для построения прогноза развития осложнения после операции на сердце отобраны 13 показателей, полученных до операции и на 7-е сутки после операции активированное частичное тромбопластиновое время протромбиновое время тромбиновое время антитромбинпротеинпротеинфактор Виллебрандта антистрептолизин 9 10 -реактивный белок 11 лейкоциты 12 СОЭ - скорость оседания эритроцитов 13 международное нормализованное отношение(с, определяется в плазме крови)(с, определяется в плазме крови)(, определяется в плазме крови)(, определяется в плазме крови)(, определяется в плазме крови)(, определяется в плазме крови)(ЕД/мл, определяется в сыворотке крови)(кЕД/л, определяется в сыворотке крови)(мг/л, определяется в сыворотке крови), (Гчаст/л, определяются в цельной венозной крови)(мм/час, определяется в цельной венозной крови) расчетный показатель, высчитывается по известной формуле Для каждого прогнозируемого состояния (осложнения) была построена своя прогностическая модель отдельно. Таким образом, было построено/отобрано 6 прогностических моделей А) по данным за сутки до операции прогноз летального исхода 424,02614,519 - 33,785-2,785 - 0,3870,8929,419,прогноз геморрагического осложнения 4,68184 - 0,2537511,477640,07528 - 0,32298-,5 16796 1 2013.02.28 прогноз тромбоза или тромбоэмболии-5,9694080,012229 - 21,0945642,168306 - 0,0108750,006734 - 0,078293 Б) по данным на 7-е сутки после операции прогноз летального исходар-14,41163-0,01114 - 0,25380 - 0,26285 -0,144330,04594 - 0,07236 - 0,08009,прогноз геморрагического осложненияр 23,10042 - 0,07027 АЧТВ - 17,363150,095801,69475 РВ - 2,08645,прогноз тромбоза/тромбоэмболии 4,97202 - 0,02788 - 8,52078 - 0,148100,725570,06270. Дублирование прогностических моделей оправдано если хотя бы одна из этих моделей показывает значимый риск возникновения данного осложнения, то это поможет выбрать лечение для предотвращения его развития. Отобранные модели были еще раз проверены скользящим экзаменом с использованием в качестве контроля трех, пяти и семи наблюдений. Этот тест показал достаточно высокую устойчивость прогноза. Ниже приводится таблица, включающая все модели и их характеристики (чувствительность, специфичность и их сумму), полученные скользящим экзаменом. Оценка методом скользящего экзамена качества отобранных моделей Чувствительность, специфичность и их сумма, вычисленные экзаменом по 1 наблюде- 3 наблюдени- 5 наблюдени- 7 наблюденинию ям ям ям 1,00 0,82 0,69 0,59 0,96 0,96 0,94 0,91 летальный исход 1,96 1,78 1,63 1,50 За сутки 1,53 1,49 1,48 1,49 до операции 0,44 0,37 0,45 0,45 тромбоз или тром 0,80 0,86 0,79 0,77 боэмболия 1,24 1,23 1,24 1,22 0,67 0,67 0,64 0,61 летальный исход 1,0 0,97 0,96 0,95 1,67 1,64 1,61 1,56 На 7-е 0,67 0,65 0,58 0,59 сутки по- геморрагическое 0,91 0,84 0,80 0,78 сле опеосложнение 1,58 1,48 1,37 1,36 рации 0,56 0,48 0,46 0,49 тромбоз или тром 0,89 0,89 0,88 0,90 боэмболия 1,45 1,37 1,34 1,39 Примечание каждая клетка таблицы содержит 3 числа чувствительность, специфичность и их сумму. Способ осуществляют следующим образом. Забор венозной крови для лабораторных исследований показателей гемостаза (активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), тромбиновое время , протромбиновое времяс вычислением международного нормализованного отношения, протеин , протеин , антитромбин , фактор Виллебрандта) осуществляли из Время получения данных 16796 1 2013.02.28 кубитальной вены иглой для венепункции 21 в вакуумные пробирки системы вакутайнер ( , США), содержащие 3,8 -ный раствор трехзамещенного цитрата натрия в соотношении 91 соответственно. Содержимое пробирки осторожно перемешивали, наклоняя пробирку несколько раз. Показатели гемостаза определялись в плазме, содержащей цитрат натрия, на автоматическом коагулометре -10000 ( , Италия-США) клоттинговым (АЧТВ, , ) и хромогенным (протеин , протеин , фактор Виллебрандта,антитромбин ) методами. Забор венозной крови для лабораторных исследований биохимических показателей воспаления -реактивного белка (Б), антистрептолизина, ревматоидного фактора (Ф) - осуществляли из кубитальной вены иглой для венепункции 21 в вакуумные пробирки системы вакутайнер ( , США), покрытые изнутри слоем кремнезема для ускорения свертывания крови. Содержимое пробирки осторожно перемешивали, наклоняя пробирку несколько раз. Биохимические показатели воспаления определялись в сыворотке крови на автоматическом биохимическом анализаторе-400 (, Япония) (Б - латексным методом,и Ф-методом иммунотурбидиметрии). Забор венозной крови для лабораторных исследований показателей общего анализа крови (скорость оседания эритроцитов, содержание лейкоцитов) осуществляли из кубитальной вены иглой для венепункции 21 в вакуумные пробирки системы вакутайнер( , США), содержащие К 2 ЭДТА. Содержимое пробирки осторожно перемешивали, наклоняя пробирку несколько раз. Подсчет количества лейкоцитов и определение скорости оседания эритроцитов осуществляли в цельной венозной крови с К 2 ЭДТА на автоматическом гематологическом анализаторе -60 (, Франция). С использованием вышепредставленных формул определяли- вероятность того, что событие произойдет (вероятность случая осложнения). Для простоты вычисления прогнозов составлена программа математического прогноза по каждому из проанализированных осложнений. Время определения прогноза по программе составляет 15-20 с. Примеры осуществления способа. Пример 1. Больной З.В.Г., 63 года. Диагностирован вторичный инфекционный эндокардит на фоне хронической ревматической болезни сердца, с подострым течением, с поражением аортального клапана. Выполнена операция протезирования аортального клапана с имплантацией механического протеза Планикс Т-27. Обследован за сутки до операции. Получены следующие показатели А) необходимые для вычисления прогноза летального исхода лейкоциты крови - 7,1 Гчаст/л,протромбиновое время - 10,5 с,протеин- 109 ,ревматоидный фактор - 2,2 кЕД/л,-реактивный белок - 24,8 мг/л,тромбиновое время - 14,4 с Б) необходимые для вычисления прогноза развития тромбоза или тромбоэмболического осложнения фактор Виллебрандта - 264 ,-0,96,протромбиновое время - 10,5 с,протеин- 109 ,7 16796 1 2013.02.28 протеин- 113 ,-реактивный белок - 24,8 мг/л. В соответствии с разработанным способом прогнозирования летального исхода за сутки до операции вероятность наступления летального исхода в течение 6 месяцев после операции на сердце составила 1,0. Вероятность просчитана по программе. В соответствии с разработанным способом прогнозирования тромбоза или тромбоэмболии за сутки до операции вероятность развития тромбоза или тромбоэмболии в течение 6 месяцев после операции на сердце составила 0,99991. Обследован на 7 сутки после операции. Получены следующие показатели А) необходимые для вычисления прогноза летального исхода антистрептолизин- - 64,7 ЕД/мл,ревматоидный фактор - 2,2 кЕД/л,протромбиновое время - 34,9 с,протеин- 87,8 ,-реактивный белок - 19,8 мг/л,лейкоциты крови - 8,7 Гчаст/л,скорость оседания эритроцитов - 43 мм/ч. В соответствии с разработанным способом прогнозирования летального исхода, осуществляемым на 7 сутки после операции, вероятность наступления смертельного исхода в течение 6 месяцев после операции на сердце составила 0,78. Исход заболевания Через 3 месяца после выполненной операции на клапанах сердца наступил летальный исход - больной умер от тромбоэмболии легочной артерии. Пример 2. Больной Ф.Ю.Ф., 46 лет. Диагностирован вторичный ИЭ с поражением митрального клапана. Выполнено митральное протезирование - Планикс МДМ-31, пластика трикуспидального клапана на жестком кольце и пластика дефекта межпредсердной перегородки. 1. Обследован за сутки до операции. Получены следующие показатели, необходимые для вычисления прогноза геморрагического осложнения антитромбин- 100 , - 1,4,протеин- 142 ,тромбиновое время - 13,6 с. В соответствии с разработанным способом прогнозирования геморрагического осложнения в течение 6 месяцев после операции (прогноз осуществлялся за сутки до операции) вероятность развития геморрагического осложнения составила 0,84. 2. Обследован на 7 сутки после операции. Получены следующие данные активированное частичное тромбопластиновое время - 43 с,международное нормализованное отношение - 3,0,скорость оседания эритроцитов - 43 мм/ч,протромбиновое время - 37,7 с,тромбиновое время - 13,6 с. В соответствии с разработанным способом прогнозирования геморрагического осложнения в течение 6 месяцев после операции вероятность развития геморрагического осложнения составила 0,995. Клиническое осложнение через 5,5 месяцев после операции у больного развилась обширная спонтанная гематома передней поверхности голени. 16796 1 2013.02.28 Для простоты вычисления прогнозов составлена программа математического прогноза по каждому из проанализированных осложнений. Медико-клиническая эффективность предлагаемого способа заключается в возможности прогнозирования осложнения, представляющего собой летальный исход, геморрагическое осложнение или тромбоз или тромбоэмболию, у больного инфекционным эндокардитом в течение 6 месяцев после операции на клапанах сердца с целью осуществления профилактики и адекватного лечения ранних осложнений (синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, кровотечений - минимальных, малых и больших, органной недостаточности (моно-, би-, полиорганной), тромбоза или тромбоэмболии различных сосудистых зон), снижения летальности после операций на клапанах сердца. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.