Способ получения асимметрично замещенных триазинов

Номер патента: 4193

Опубликовано: 30.12.2001

Авторы: МАЙЕР, Хорст, ШЕФЕР, Бернд

Скачать PDF файл.

Текст

Смотреть все

Из патента ГДР 252374 известен вариант этого способа, в котором вместо хлорида медиприменяют ацетат меди. Для осуществления указанных способов требуются стехиометрические количества медных солей при отсутствии медных солей вместо -амидино-О-алкилизомочевины образуется преимущественно гуанилмочевина (12, 69-78 (1962. Взаимодействием гидрохлорида -амидино-О-алкилизомочевины с этилхлорацетатом в смеси этанол/ОС 2 Н 5 можно получать соответствующий хлорметилтриазин только с очень низким выходом. При этом исходный продукт необходимо предварительно выделить из медного комплекса. Получение хелатных комплексов исходя из циангуанидина с помощью ацетата меди или хлорида цинка в метаноле описано у и .в . . ., том 2, 1967, стр. 441-457. Из публикации в, том 25, 1989, стр. 547-550 известен способ выделения таких цинковых комплексов, после чего их подвергают взаимодействию с ангидридом трифторуксусной кислоты, получая в результате триазин. Аналогичным путем сульфат цинка образует хелатный комплекс, который после обработки кипячением в воде разлагают на второй стадии до сульфата амидино-О-метилизомочевины (патент США - 3360534,патент Индии - 67500) и затем на третьей стадии его можно подвергать взаимодействию с ангидридом уксусной кислоты (. , . , . ,. .604 (1991), 53-62) или с метиловым эфиром трифторуксусной кислоты (. ,95, см. выше), получая триазин с выходом 31 , соответственно 26 . Указанные последними способы представляют собой очень дорогостоящие многостадийные способы, которые при использовании эфиров позволяют получать соответствующие триазины только с очень низким выходом, а при использовании ангидридов требуют приготовления стехиометрических количеств карбоновой кислоты, рециклизация которых в соответствующие ангидриды возможна лишь при очень высоких затратах. При этом существует, как правило, необходимость выделять небезопасные в токсикологическом отношении, к тому же трудно фильтруемые комплексы тяжелых металлов, которые затем подвергаются взаимодействию в инертном растворителе с ангидридами, поскольку такое взаимодействие в спиртовом растворе в силу того, что ангидриды вступают в реакцию со спиртами, исключается. Кроме вышеназванных,описанные способы имеют еще один существенный недостаток, а именно при их осуществлении обязательно образуются большие количества солей тяжелых металлов в виде органических шламов, удаление которых сопряжено с немалыми трудностями. В патенте США - 4886881 представлен одностадийный синтез 2-аминотриазинов, которые получают исходя из циангуанидина и триметилортоацетата в присутствии кислотного катализатора (кислота Льюиса),такого как хлорид цинка. В качестве растворителей рекомендуется использовать диметилформамид и ацетонитрил. В европейской патентной заявке ЕР 0482477 А описан способ получения асимметрично замещенных триазинов взаимодействием производного гуанидина, например -замещенного производного -трифторацетамидогуанилина с соответствующим производным трифторуксусной кислоты. В основу изобретения была положена задача найти способ, который обеспечивал бы получение асимметрично замещенных триазинов взаимодействием циангуанидинов с эфирами карбоновых кислот, более доступных и в то же время обладающих меньшей реакционной способностью по сравнению с соответствующими ангидридами или ортоэфирами. Этот способ должен осуществляться по возможности без выделения продуктов, получаемых на промежуточных стадиях (так называемый способ получения в одном аппарате). 3 4193 1 Для решения данной задачи предложен способ получения асимметрично замещенных триазинов общей формулы где 1 - водород, метил или этил 2 и 3 независимо друг от друга 1-8-алкил, 3-8-алкенил, 3-8 алкинил, 3-8-циклоалкил, фенил, бензил или фенетил, каждый из которых может иметь заместители, такие как фтор, хлор, фенил, 1-4-алкил, 1-4-галоидалкил или 1-4-алкоксил, путем взаимодействия производного гуанидина с производным карбоновой кислоты. В качестве производного гуанидина используют циангуанидин общей формулы где 1 имеет указанные выше значения, в качестве производного карбоновой кислоты используют эфир карбоновой кислоты общей формулы 3-4,3 4 гдеимеет указанные выше значенияможет принимать любые значения, указанные для 2,и взаимодействие осуществляют в присутствии спирта общей формулы 2,2 гдеимеет указанные выше значения, основания или амида карбоновой кислоты, выбранного из группы,включающей ,-ди(1-4-алкил)формамид, ,-ди(1-4-алкил)ацетамид и -метилпирролидон, и соли или солевидного соединения магния, кальция, алюминия, цинка, меди, железа, кобальта, никеля или хрома. В предпочтительном варианте в качестве основания используют алкоголят или третичный амин, предпочтительно алкоголят щелочного или щелочноземельного металла, полученный из спирта общей формулы. В качестве солей и солевидных соединений используют галогениды, нитраты, сульфаты, алкоголяты или ацетаты металлов, указанных выше. Соли или солевидные соединения используют в количестве 0,001-2,0 моля на 1 моль циангуанидина формулы . Соли или солевидные соединения тяжелых металлов используют в количествах, меньших стехиометрических по отношению к циангуанидину общей формулы . Предпочтительно используют соли или солевидные соединения кальция или магния, предпочтительно в количестве 0,01-2,0 моля на 1 моль циангуанидина общей формулы . В одном предпочтительном варианте в качестве эфира карбоновой кислоты используют С 1-С 6-алкиловый эфир перфторированной либо перхлорированной С 1-С 3-карбоновой кислоты. В другом предпочтительном варианте в качестве эфира карбоновой кислоты используют метиловый эфир трифторуксусной кислоты, в качестве спирта общей формулы- метанол и в качестве основания - метилат щелочного металла. 4 4193 1 В одном варианте метиловый эфир трифторуксусной кислоты подвергают взаимодействию с циангуанидином общей формулыв присутствии метилата щелочного металла и соли кальция. В другом варианте метиловый эфир трифторуксусной кислоты подвергают взаимодействию с циангуанидином общей формулыв присутствии ,-диметилформамида и соли меди. В еще одном варианте метиловый эфир трифторуксусной кислоты подвергают взаимодействию с циангуанидином общей формулыв присутствии метилата щелочного металла и соли цинка. Служащий в качестве исходного вещества замещенный циангуанидин общеизвестен. -метил-, соответственно -этил-замещенные производные могут быть получены из циангуанидина и диалкилсульфата, как это описано Кретовым А.Е. и Беспаловым А.С. // Прикладная химия. - Т. 34, 1961. - С. 621 и далее. Гуанидин может применяться также в виде кислотно-аддитивной соли, причем в этом случае высвобождающуюся во время реакции кислоту целесообразно нейтрализовать добавками соответствующего основания, такого как метилат натрия. С учетом применения получаемых триазинов формулы 2 может представлять собой, предпочтительно,например, С 1-С 4-алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил либо третбутил С 3 С 4-алкенил, как проп-2-ен-1-ил, 1-метилпроп-2-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил либо бут-3-ен-1-ил С 3-С 4-алкинил, такой как проп-2-ин-1-ил либо бут-2-ин-1-ил С 3-С 6-циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил либо циклогексил особенно предпочтителен из них С 1-С 4-алкил, в частности метил. Радикал 2 может нести, кроме того, также другие, инертные в соответствующих условиях реакции заместители, такие как, например, фтор либо хлор, фенил, С 1-С 4-алкил, С 1-С 4-галогеналкил или С 1-С 4-алкокси. С учетом целевого применения триазинов формулы 3 может представлять собой предпочтительно С 1 С 4-галогеналкил, прежде всего фтор- либо хлорметил или фтор- либо хлорэтил, как СС 3, С 3, С 2 С 3, 2,2, 2, 2, - 2 и 2. Особенно предпочтительны пергалогенированные алкильные радикалы СС 3, С 325. Согласно изобретению, взаимодействие циангуанидина формулысо спиртом формулы(соответственно 4, образованный путем гидролиза сложного эфира ) проводят в присутствии основания. Неожиданным образом реакционную активность металлохелатных комплексов удается повысить за счет возможности осуществления реакции со сложными эфирами формулы , хотя эти эфиры обладают значительно меньшей реакционной активностью по сравнению с соответствующими ангидридами карбоновой кислоты или ортоэфирами. Для использования в качестве оснований пригодны как неорганические, так и органические основания. В качестве неорганических оснований предпочтение отдают гидроксидам щелочных и щелочноземельных металлов, а в качестве органических оснований предпочтительно используют третичные амины, такие как С 1 С 4 триалкиламин, например триэтиламин, пиридин или -метилморфолин. Целесообразно применять в качестве основания алкоголят щелочного либо щелочноземельного металла трансформируемого спирта 2 ОН. Этот алкоголят может образовываться, например, из соответствующего щелочного металла или амида натрия либо гидрида натрия и спирта формулы . Количество основания составляет обычно 0,1-2, прежде всего 0,8-1,2 мол. эквивалента по отношению к циангуанидину формулы . Большие количества также возможны, однако это, как правило, не дает какихлибо дополнительных преимуществ. Вместо основания либо дополнительно может применяться также амид карбоновой кислоты из группы,включающей ,-ди(С 1-С 4 алкил)формамид, ,-ди(С 1-С 4 алкил)ацетамид или -метилпирролидон. В качестве примеров можно назвать диметилформамид, диэтилформамид, диметилацетамид и диэтилацетамид. Добавки амидов карбоновой кислоты хорошо зарекомендовали себя прежде всего при использовании тяжелых металлов, в частности меди, в качестве образователей хелатных комплексов. Количество амида карбоновой кислоты составляет, как правило, 1-30, прежде всего 5-10 мол. эквивалентов по отношению к циангуанидину формулы . Может оказаться также целесообразным использовать амид карбоновой кислоты в качестве растворителя. В качестве солей или солевидных соединений щелочноземельных металлов, алюминия, соответственно тяжелых металлов могут рассматриваться хорошо растворимые в реакционной среде продукты, такие как галогениды, например фториды, хлориды или бромиды, нитраты, сульфаты или при необходимости фосфаты,алкоголяты или ацетаты. Как показывает накопленный опыт, тип соединения щелочноземельных металлов,соответственно других металлов, независимо от того, обладает ли оно хорошей растворимостью или нет,существенной роли не играет, так как решающим фактором при его выборе являются материальные затраты. В качестве примеров можно привести следующие соединения 2, (3)2, 2, (3)2,С(3 СОО)2, А 3, АВ 3, 2, 2, 2, 2, СС 3, , Са(О 3)2, (3)2, , , 2,еС 3, (О 3)2, (О 3)3. Особенно предпочтительны из них хлориды, прежде всего 2 и 2. Одно из преимуществ предлагаемого, согласно изобретению, способа состоит в том, что при его осуществлении в значительной степени или даже полностью можно отказаться от присутствия тяжелых металлов и по соображениям экологии и токсикологии обойтись более безопасными в этом отношении элементами, та 5 4193 1 кими как магний и особенно кальций. Исходя из этого, особенно предпочтительными являются растворимые соли этих элементов. Очень хорошие результаты получают также при использовании цинковых соединений. Соли, соответственно солевидные соединения вышеназванных элементов могут применяться в стехиометрических количествах или предпочтительно в меньших, чем стехиометрические, количествах по отношению к циангуанидину формулы , например в молярных количествах от 0,001 до 2,0, прежде всего от 0,005 до 1,0 на моль циангуанидина . При использовании тяжелых металлов их количество должно быть минимальным и применять следует лишь каталитические количества, например менее 0,6 моля на моль циангуанидина. При использовании солей магния и кальция особенно предпочтительно такое количество составляет 0,01-1,0, прежде всего 0,05-0,5 моля. Естественно, возможны также количества, превышающие стехиометрические по отношению к циангуанидину формулы , например 1-2 моля на моль циангуанидина , однако соображения экономичности говорят в пользу применения количеств, меньше стехиометрических. Исходное вещество формулылибо может быть образованоиз эфира карбоновой кислоты формулы(2 идентичен 4), либо его добавляют в реакционную смесь (предпочтительно в качестве растворителя). При одновременном использовании эдуктав качестве растворителя рекомендуется выбирать спиртовой компонент соответственно сложному эфиру формулы(то есть 2 идентичен 4), чтобы избежать образования побочных продуктов. Молярное соотношение между циангуанидином формулыи спиртом формулысоставляет, как правило, 1-30, прежде всего 5-10. Эфир карбоновой кислоты формулыцелесообразно применять в количестве от 0,5 до 10, прежде всего от 1 до 5 моль на 1 моль циангуанидина . В качестве сложных эфиров формулысреди особенно предпочтительных следует назвать следующие соединения эфиры С 1-С 4-алкан- либо галогеналканкарбоновой кислоты, например С 1-С 5-алкиловые эфиры перфторированной либо перхлорированной С 1-С 3-карбоновой кислоты. Примерами указанных эфиров являются метиловый эфир уксусной кислоты, этиловый эфир уксусной кислоты, метиловый эфир пропионовой кислоты, этиловый эфир пропионовой кислоты, метиловый эфир трифторуксусной кислоты, метиловый эфир дифторуксусной кислоты, метиловый эфир фторуксусной кислоты,метиловый эфир трихлоруксусной кислоты, метиловый эфир дихлоруксусной кислоты, метиловый эфир хлоруксусной кислоты, этиловый эфир трифторуксусной кислоты, метиловый и этиловый эфир пентафторпропионовой кислоты, метиловый и этиловый эфир пентахлорпропионовой кислоты. С учетом целевого применения триазинов формулыв качестве промежуточных продуктов для средств защиты растений наиболее предпочтительными исходными веществами формулыявляются метиловый эфир трифторуксусной кислоты и этиловый эфир трифторуксусной кислоты. Взаимодействие соединений формулыс соединениями формулиможет осуществляться между самими этими веществами, то есть без добавок инертных растворителей. При этом спирт 2 ОН, например метанол, предпочтительно применяют одновременно в качестве растворителя. Согласно одному из наиболее предпочтительных вариантов выполнения, в качестве основания в этих случаях выбирают соответствующий алкоголят, такой как метилат щелочного металла, и процесс проводят в присутствии соли кальция или соли цинка. Процесс предпочтительно также может проводиться в присутствии ,-диметилформамида и соли меди. Температура реакции находится в пределах от 0 до 200 С, прежде всего 20-150 С, особенно предпочтительна температура реакционной смеси при нагреве с обратным холодильником. Особых условий проведения реакции касательно давления не требуется, ее осуществляют преимущественно при атмосферном давлении либо при собственном давлении соответствующей реакционной среды. Реакцию можно проводить как в непрерывном режиме, так и в прерывистом. При непрерывном режиме работы реагенты вводят предпочтительно с помощью трубчатого реактора либо каскада реакторов с мешалками. Согласно одному из особенно предпочтительных вариантов осуществления способа по изобретению, получение триазинов формулыпроводят без выделения промежуточных продуктов, например, следующим путем сначала приготавливают смесь из циангуанидина формулы , сложного эфира формулыи соли щелочноземельного металла либо солей других металлов (соответственно солевидных соединений) в количествах, меньше стехиометрических, в спирте 2, служащем растворителем, затем вводят добавки основания, например алкоголят щелочного металла, такого как 2 или 2, после чего смесь нагревают с обратным холодильником. Как правило, после того как в реакционной смеси больше не остается циангуанидина, реакцию по обычной методике заканчивают (например, с помощью тонкослойной хроматографии, жидкостной хроматографии высокого давления или же газовой хроматографии). Дальнейшую переработку с целью получения продукта формулыспособа осуществляют, как правило, с помощью обычных методов, таких как дистилляция, фильтрование, центрифугирование, или добавками воды и последующим экстрагированием. 4193 1 Полученные неочищенные продукты при необходимости могут подвергаться последующей очистке, например, путем кристаллизации, ректификации либо с помощью хроматографических методов. Триазины формулы , получаемые простым путем по способу согласно изобретению, представляет собой ценные промежуточные продукты для синтеза красителей, лекарственных средств и средств защиты растений, в частности гербицидов, описанных, например, в следующих публикациях европейские патентные заявки ЕР-А 508348 и ЕР-А 111442 или в заявке Германии - 4038430. Примеры синтеза. Пример 1. 2-амино-4-метокси-6-трифторметил-1,3,5-триазин. 21 г (0,25 моля) -циангуанидина, 3,4 г (0,025 моля) безводного хлорида цинка и 160 г (1,25 моля) метилового эфира трифторуксусной кислоты загружают в 400 мл метанола, нагревают до температуры 50 С и в течение 10 ч добавляют с помощью насоса 50 г (0,27 моля) 30 раствора метилата натрия. Затем растворитель практически полностью удаляют, остаток промывают 250 мл воды и 250 мл разбавленной соляной кислоты и сушат при 60 С/20 мбар. Таким путем получают 43,2 г (0,22 моля, 89 ) 2-амино-4-трифторметил 6-метокси-1,3,5-триазина в виде бесцветного порошка (ЖХВД 99 мас. ). Тпл 161-163,5 С. Пример 2. 2-амино-4-метокси-6-трифторметил-1,3,5-триазин. 56,6 г (0,5 моля) хлорида кальция (98 , порошкообразный) и 210 г (2,5 моля) -циангуанидина загружают в 2 л метанола. При перемешивании нагревают с обратным холодильником и перемешивают при этом нагреве в течение 1 ч, после чего получают гомогенный раствор. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 640 г (5,0 молей) метилового эфира трифторуксусной кислоты далее, в течение 25 мин добавляют 450 г (2,5 моля) раствора метанолята натрия (30 мас.в метаноле), после чего выпадает белый осадок. После нагревания в течение 2 ч с обратным холодильником смесь охлаждают до комнатной температуры и добавками концентрированной соляной кислоты устанавливают значение рН порядка 6. Затем метанол отгоняют, постепенно добавляют приблизительно 2 л воды, отделяют выпавшие тонкокристаллические белые кристаллы и сушат их под вакуумом. Выход 402,4 г (2,07 моля 83 от теории). 1 Н-ЯМР-спектр (270 МГц, 3, ТМС (внутренний стандарт),(част./млн 6,45(1 Н) 5,88(1) 4,03(3 Н). Пример 3. 2-амино-4-метокси-6-трифторметил-1,3,5-триазин. 84 г (1 моль) циангуанидина и 100 г (0,5 моля) ацетата меди загружают в 600 мл метанола и в течение 7 ч нагревают с обратным холодильником. После охлаждения до 20 С загрузочную смесь отсасывают, а твердый медный комплекс отделяют и сушат под вакуумом. 41,4 г (0,1 моля) этого остатка загружают в 200 мл метанола, в течение 15 мин по каплям добавляют 45 г (0,25 моля) 30 -ного раствора метилата натрия. Затем по каплям добавляют 76,8 г (0,6 моля) метилового эфира трифторуксусной кислоты и нагревают в течение 2 ч с обратным холодильником. Смеси дают остыть до 40 С, отфильтровывают красно-фиолетовое твердое вещество (28,6 г) и концентрируют маточный раствор. Остаток промывают водой и сушат. В результате получают 16,4 г (84,5 ммоля, 38 ) вышеназванного триазина. Пример 4. 2-амино-4-метокси-6-трифторметил-1,3,5-триазин. 41,4 г (0,1 моля) медного комплекса из примера 3 загружают в 300 мл ДМФ и при температуре 20 С в течение 15 мин добавляют по каплям 51,2 г (0,4 моля) метилового эфира трифторуксусной кислоты. Затем нагревают сначала в течение 1 ч до 50 С и продолжают нагревание еще в течение 5 ч до 90 С. Реакционный раствор синего цвета концентрируют и остаток смешивают со 100 мл воды и 100 мл разбавленной соляной кислоты. После отсасывания суспензии, промывки фильтровального осадка (коржа) и сушки остатка получают 23,4 г (0,12 моля, 60 ) вышеназванного триазина в виде бесцветного порошка. Пример 5. 2-амино-4-этокси-6-трифторметил-1,3,5-триазин. 8,4 г (0,1 моля) циангуанидина и 35,5 г (0,25 моля) этилового эфира трифторуксусной кислоты загружают в 46 г этанола и в течение 5 мин добавляют суспензию из 8,5 г (0,125 моля) метилата натрия в 39,8 г этанола. После введения добавки 5,66 г (0,05 моля) хлорида кальция реакционную смесь в течение 7 ч нагревают с обратным холодильником. Затем при температуре 20 С добавляют 0,5 мл концентрированной соляной кислоты и удаляют этанол. Далее добавляют 100 г воды и суспензию отсасывают. Остаток промывают 50 мл воды и сушат при 50 С/20 мбар. Таким путем получают 18,6 г (0,089 моля, 89 ) 2-амино-4-этокси-6 трифторметил-1,3,5-триазина в виде бесцветного порошка (ЖХВД 99,8 поверхности, Тпл 124-125 С). Пример 6. 2-амино-4-дифторметил-6-метокси-1,3,5-триазин. Раствор из 1,9 г (23 ммоля) -циангуанидина и 2,6 г (23 ммоля) хлорида кальция в 50 мл метанола перемешивают в течение 90 мин при нагревании с обратным холодильником. После охлаждения реакционной 7 4193 1 смеси до 20-25 С в нее сначала быстро добавляют по каплям 5,0 г (45 ммолей) метилового эфира дифторуксусной кислоты, а затем медленно 4,1 г (23 ммоля) раствора метанолята натрия (30 мас.в метаноле), после чего выпадает белый осадок. После перемешивания в течение 2 ч при одновременном нагревании с обратным холодильником летучие компоненты удаляют в водоструйном вакууме при температуре ванны 40 С,остаток распределяют между 100 мл воды и 100 мл этилового эфира уксусной кислоты, органическую фазу отделяют и сушат ее над 4. После удаления растворителя при 40 С в водоструйном вакууме получают указанное в заголовке соединение в виде масла с незначительным количеством примесей (1,1 г, 6,3 ммоля 28 от теории), которое при необходимости можно кристаллизовать растиранием с помощью смеси простой эфир/гексан (объемобъем 13). 1 Н-ЯМР-спектр (400 МГц, СС 3, ТМС (внутренний стандарт),(част./млн 7,44(1 Н) 6,97(1 Н) 6,27(2-55 Гц, 1 Н) 3,96(3 Н). 13 С-ЯМР-спектр (100 МГц, СС 3/33, ТМС (внутренний стандарт),(част./млн), протонный разрыв связи) 171,5(С-ОСН 3) 169,8(-2, 2-25 Гц) 168,8(-2) 111,3(2 1- 243 Гц) 54,7 Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.

МПК / Метки

МПК: C07D 251/16

Метки: получения, триазинов, замещенных, способ, асимметрично

Код ссылки

<a href="https://by.patents.su/8-4193-sposob-polucheniya-asimmetrichno-zameshhennyh-triazinov.html" rel="bookmark" title="База патентов Беларуси">Способ получения асимметрично замещенных триазинов</a>

Похожие патенты