Способ получения замещенных фталидов или гетероциклических фталидов

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ФТАЛИДОВ ИЛИ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ФТАЛИДОВ(72) Авторы Ричард Джеймс Андерсон , Ян Стюард Клаудздейл , Такео Хокама(57) Способ получения замещенных фталидов или гетероциклических фталидов общей формулы 1 1 где кольцо А выбрано из группы, включающей остатки фенил, пиридил, пятичленное гетероароматическое кольцо, включающее кислород, серу или азот в качестве гетероатома- цианогруппа, карбоксильная группа, которая может быть в виде свободной кислоты или эфира, или соли, карбамоильная группа или моно-, или дизамещенная карбамоильная группа, или кольцо С, 6 1, 2 и 3 присоединены к атомам углерода и являются независимо водородом, галогеном, гидроксилом, С 1-С 8-алкилом, 2-8-алкенилом, С 1-С 8-алкокси, 2-8-алкенилокси, 2-8-алкинилокси, С 1-С 8 алкилсульфонилокси, каждый из которых, в свою очередь, может быть замещен 1 - 6 атомами галогена а также конъюгированный С 1-С 8-алкоксил, 2-8-ацил, фенил, С 1-С 8- алкоксил, фенилтио, каждый из которых может быть замещен одним или тремя атомами галогена 1 и 2 вместе взятые со смежными атомами углерода образуют группу -С-О-С 2 1, 2, 3, 4 и 5 - каждый независимо СН, 3 или- мостик, состоящий из элементов, выбранных из группы метилен, замещенный метилен, -С 1 и 3 - каждый независимо водород, галоген, С 1-С 8-алкил, С 1-С 8-алкокси, 2-8-алкенилокси, 2-8 алкинилокси, каждый из которых может быть, в свою очередь, замещен 1-6 галогенатомами, 5- 6-членный гетероцикло- С 1-С 8-алкокси, фенилокси или фенил- С 1-С 8-алкокси, каждый из которых может быть замещен 1 - 3 заместителями, выбранными из галогена или С 1-С 8-алкилаи- каждый независимо водород, гидроксил, галоген, циано, С 1-С 8-алкил, С 1-С 8-алкокси, С 1-С 8 алкоксикарбонилокси, 2-8-ацилокси, карбамоилокси, С 1-С 8-алкилтио, фенилокси, фенил , каждый из ко 1674 1 торых, в свою очередь, может быть замещен 1 - 3 атомами галогена или они вместе представляютО, 12 или С 1317, илиивместе могут образовать мостик, имеющий формулу -С или С-2-, где карбонил присоединен к А, 2 - С 1-С 8-алкил, фенил-С 1-С 8-алкокси или фенил при условии, что когда - карбоксил в свободном эфире или соли, иивместе являютсяО, то одно из колец А и В содержит гетероатом, отличающийся тем , что а) когдаисочетаются с образованием мостиковой группы, как указано выше, иявляется водородом, циано или арилтио, осуществляют реакцию соединения общей формулы где кольцо А, 1, 2 и 3 имеют указанные значения- водород, циано или арилтио 1- кислород, сера или 2, где 2 имеет указанные значения, с соединением общей формулы где 1, 2, 3, 4 и 1 имеют указанные значения 21- метилсульфонил или галоген, для получения соответствующего соединения формулы б) обрабатывают соединение формулы , где-циано или арилсульфонил и 1 - кислород, а другие символы имеют указанные значения, путем гидролиза для получения соответствующего соединения формулы , гдеиобразуют мостик и- гидроксил, или соединение формулы , гдеивместе образуютО обрабатывают амином с получением соответствующего соединения формулы , гдеявляется, возможно, замещенной карбамоильной группой, аивместе образуютО соединением 22, где М - щелочной металл, а 22- водород или С 1-С 8-алкил, с получением соответствующего соединения, гдеиобразуют мостик, а- гидроксил или С 1-С 8-алкоксил, или в) осуществляют гидролиз соединения формулы , где- водород, 1 - кислород и другие символы имеют указанные значения, для получения соединения формулы , где- карбоксильная группа, возможно,в виде соли,- водород и- гидрокси, с последующим, в случае необходимости, переводом его в соль, или г) раскрывают кольцо в соединении формулы , где- гидроксил, 1 - кислород и другие символы имеют указанные значения, с получением соединения формулы , где - карбоксильная группа, возможно, в виде соли, аивместе образуютО д) этерифицируют соединение формулы , где- карбоксильная группа, возможно, в виде соли,иО, другие символы имеют указанные значения, с получением соответтвующего соединения формулы ,где- карбоксильная группа в виде эфира е) галогенируют соединение формулы , где- гидроксил, 1 имеет значения в части а), другие символы имеют указанные значения с получением соединения формулы , гдеивместе образуют мостиковую группу, а - галоген ж) осуществляют реакцию соединения формулы , где 1 - кислород, - галоген, другие символы имеют указанные значения, с соединением 22 и НО 23, где 2 имеет указанные значения, а 23 - С 1-С 8-алкил,2-8-ацил или арил, с получением соответствующего соединения, где 1-2 и -1-8-алкокси, арилокси или 2-8-ацилокси з) осуществляют окисление соединения формулы , где- водород, 1 имеет значения части а), другие символы имеют указанные значения, с получением соответствующего соединения, где-гидроксил 2 1674 1 и) осуществляют взаимодействие соединения , где 1- кислород, - водород, другие символы имеют указанные значения, с группой 7 Н 2, где 7-1-6-алкил, с получением соединения формулы , где- монозамещенный карбамоил,- водород,- гидроксил к) ацилируют соединение формулы , где 1 - кислород, - гидроксил, другие символы имеют указанные значения, с получением соединения формулы , гдеиобразуют - С-О-мостик и-С 2-С 8 ацилокси л) осуществляют реакцию соединения формулы , где 1- кислород,- галоген, другие символы имеют указанные значения с соединением 78, где 7 имеет значения части и), 87 с получением соединения , где- карбамоил, дизамещенный низшим алкилом, аивместе представляют О,с последующим выделением целевого продукта. Приоритет по признакам 07.06.90 для а) - з) 21.12.90 для и) - л).(56) 1. Европейский патент 0223406, МКИ С 07 239/52, опубл. 1986. 2. Европейский патент 0249707, МКИ С 07 401/12, опубл. 1986. Изобретение относится к органическому синтезу и касается способа получения замещенных фталидов и гетероциклических фталидов общей формулы где кольцо А выбрано из группы, включающей остатки а) фенил,б) пиридил,в) пятичленное гетероароматическое кольцо, содержащее кислород, серу или азот в качестве гетероатома- циано, формил, кетонобразующая группа, карбоксильная группа, которая может быть в виде свободной кислоты, эфира или соли, карбамоильная группа или моно-, или дизамещенная карбамоильная группа,или кольцо С, 6 1, 2 и 3 присоединены к атомам углерода и являются независимо водородом, галогеном, гидроксилом, С 1-8-алкилом, С 2-8-алкенилом 2-8-алкинилом, С 1-8-алкокси, С 2-8-алкенилокси, С 2-8-алкинилокси, С 1-8 алкилсульфонилокси, каждый из которых может быть замещен 1-6 атомами галогена, а также конъюгированный С 1-8-алкоксил, С 2-8-ацил, фенил С 1-8-алкоксил, фенилтио, каждый из которых может быть замещен одним или тремя атомами галогена 1 и 2 вместе взятые со смежными атомами углерода образуют группу - 2 каждый из 1, 2, 3, 4 и 5 независимо является СН, С 3 или- мостик, состоящий из элементов, выбранных из группы метилен, замещенный метилен, -С 1 и 3 каждый независимо водород, галоген, С 1-8-алкил, С 1-8-алкокси, С 2-8-лкенилокси, 2-8 алкинилокси, каждый из которых может быть замещен 1-6 атомами галогена, 5- или 6-членный гетероциклоС 1-8-алкокси, фенилокси или фенил-С 1-8-алкокси, каждый из которых может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена или С 1-8-алкилаикаждый независимо водород, гидроксил, галоген, циано, С 1-8-алкил, С 1-8-алкокси, С 1-8 алкоксикарбонилокси, С 2-8-ацилокси, карбамоилокси, С 1-8-алкилтио, фенилокси, фенил , каждый из которых может быть замещен 1-3 атомами галогена, или они вместе представляют 0 , 12 или 1317 1674 1 или Х ивместе могут образовать мостик, имеющий формулу -С(О)-О- или -(О)-2, где карбонил присоединен к А, 2-С 1-8-алкил, фенил-С 1-8-алкокси или фенил при условии, что когда- карбоксил в свободном эфире или соли иивместе являются 0, т одно из колец А и В содержит гетероатом. Способ по изобретению отличается тем, что а) когда Х исочетаются с образованием мостиковой группы, как определено выше, иявляется водородом, циано или арилтио, осуществляют кцию соединения формулы где кольцо , 1, 2 и 3 определены выше - водород, циано или арилтио 1 - кислород, сера или 2, где 2 определен выше, с соединением формулы где 1, 2, 3, 4 и 1 определены выше 21 - метилсульфонил или галоген, для получения соответствующего соединения формулы 1 б) обрабатывают соединение формулы 1 р, где- циано или арилсульфонил 1 - кислород. путем гидролиза для получения соответствующего соединения формулы , гдеиобразуют мостик-гидроксил или соединение формулы , где Х ивместе образуют 0 обрабатывают амином с получением соответствующего соединения формулы , гдеявляется, возможно, замещенной карбамоильной группойивместе образуют 0 группой 22, где М - щелочной металл 22 - водород или С 1-8-алкил, с получением соответствующего соединения, гдеиобразуют мостик- гидроксил или С 1-8-алкоксил, или в) осуществляют гидролиз соединения формулы 1 р, где- водород 1 - кислород, а другие символы такие, как определено выше, для получения соединения формулы , в которой- карбоксильная группа, возможно, в виде соли- водород- гидрокси или г) раскрывают кольцо в соединении формулы 1 р, где- гидроксил 1 - кислород, а другие символы такие, как определено выше, с получением соединения формулы , где- карбоксильная группа, возможно, в виде соли Х и- вместе образуют 0 д) этерифицируют соединение формулы , гдеявляется карбоксильной группой, возможно, в виде солии- 0, а другие символы такие, как определено выше, с получением соответствующего соединения формулы , где- карбоксильная группа в виде эфира е) галогенируют соединение формулы 1 р, где / - гидроксил 1 определено в п. ), другие символы укзаны выше с получением соединения формулы , гдеивместе образуют мостиковую группу- галоген ж) осуществляют реакцию соединения формулы 1 р, где 1 - кислород / - галоген, а другие символы такие, как определено выше, с группой 22 и группой 23, где 2 определено выше 23 представляет С 18-алкил, С 2-8-ацил или арил с получением соответствующего соединения, где 1 - 2- С 1-8-алкокси, арилокси или С 2-8-ацилокси з) осуществляют окисление соединения формулы 1 р, где / - водород 1 определено в п. а), другие символы указаны выше, с получением соответствующего соединения, в котм- гидроксил и) осуществляют взаимодействие соединения формулы 1 р, где 1 - кислород / - водород, другие символы такие, как определено выше, с группой 72 где 7- С 1-6-алкил, для получения соединения формулы ,где- монозамещенный карбамоил Х -водород- гидроксил 1674 1 к) ацилируют соединение формулы 1 р, где 1 - кислород / - гидроксил, а другие символы такие, как определено выше, с получением соответствующего соединения формулы , гдеиобразуют -(О)-Омостик- С 2-8 -ацилокси л) осуществляют реакцию соединения формулы 1 р, где 1 - кислород / - галоген, а другие символы такие, как определено выше, с группой 78, где 7 определено в п. и) 8 такой, как определено для 7, с получением соединения формулы , в которомдважды замещн карбамоиломивместе представляют 0 и выделяют полученное соединение, в котором- карбоксильная или тиокарбоксильная группа в свободной форме или в виде эфира, и соединение, в котором- карбоксил, в свободной форме или в виде соли. Табл.1 иллюстрирует условия реакции. Исходные материалы формулыилиизвестны или могут быть изготовлены по известным методам. Соединения формул обладают гербицидной активностью, как наблюдали при их применении до появления или после появления всходов сорняков или в локусе сорняков. Выражение гербицидный используется здесь для обозначения активного ингредиента или создаваемого им эффекта, который модифицирует рост растений вследствие его свойств регулирующих рост растений,или фитотоксических свойств так, что рост растений задерживается или они повреждаются в достаточной степени для их уничтожения. Применение соединения формулыосуществляется согласно обычно процедуре борьбы с сорняками или их локуса с использованием гербицидно эффективного количества соединения обычно от 10 г до 10 кг/гектар. Соединения по изобретению могут быть использованы для борьбы с широколистными или травяными сорняками как до появления всходов, так и после их появления. Соединения могут также проявлять селективность по отношению к различным урожайным культурам и являются пригодными для борьбы с сорняками в культурных растениях, таких, как кукуруза, хлопок, пшеница и соевые бобы. Оптимальное количество соединения формулылегко определяется специалистом с помощью испытаний в теплице или на делянке. Оно зависит от используемого соединения, желаемого эффекта (фитотоксический эффект требует более высоких концентраций, чем регулирующий рост растений эффект), условий обработки и т.п. В общем удовлетворительные фитотоксические эффекты получают, когда соединение формулыприменяют в концентрации 0,01-5,0 кг, более предпочтительно 0,05-2,5 кг на гектар, например 0,05-5,0 кг на гектар, в особенности 0,1-2,5 кг на гектар. Соединения формулымогут применяться с другими гбицидами широкого спектра действия на сорняки, например карбаматы, тиокарбаматы, хлорацетамиды, динитроанилины, бензойные кислоты, глицериновые эфиры, пиридазиноны, полукарбазоны, урацилы и мочевины для широкого спектра действия на сорняки. Соединения формулыудобно использовать в виде гербицидных композиций в сочетании с приемлемыми в сельском хозяйстве разбавителями. Они могут содержать, кроме соединения формулыв качестве активного агента, также другие активные агенты, такие, как гербициды или соединения, имеющие антидотную, фунгицидную, инсектицидную или привлекающую насекомых активность. Они применяются как в твердой, так и в жидких формах, например, в форме увлажняющегося порошка или способного к эмульгированию концентрата, включающего традиционные разбавители. Такие композиции могут быть получены традиционным способом, например, смешиванием активного ингредиента с разбавителем и другими составляющими композицию ингредиентами, такими, как поверхностно-активные вещества. Приемлемыми добавками могут быть такие добавки, которые применяются в гербицидных композициях для улучшения действия активного ингредиента и для снижения, например, вспенивания, комкования и коррозии. Выражение разбавитель означает любое жидкое или твердое вещество, приемлемое в сельском хозяйстве, которое может быть добавлено к активному компоненту, чтобы привести его в более удобно или легко применимую форму и при соответственно требуемой силе активности.Такими веществами могут быть, например, тальк, каолин, диатомовая земля, ксилол или вода. Выражение поверхностно-активное вещество означает приемлемое в сельском хозяйстве вещество,сообщающее эмульгирующие, диспергирующие, смачивающие, распространяющие или другие модифицирующие поверхность свойства. Примерами таких веществ являются лигниносульфонат и лаурилсульфат. Например, композиции, применяемые в разбрызгиваемой форме, такие, как диспергируемые в воде концентраты или смачиваемые порошки, которые могут содержать такие поверхностно-активные вещества, как смачивающий и диспергирующий агенты, например конденсационный продукт формальдегида с нафтиленсульфонатом, этоксилированный алкилфенол и этоксилированный жирный спирт. Составы включают 0,0190 мас. активного агента и 0-20 мас. приемлемого в сельском хозяйстве поверхностно-активного вещества, причем активный агент состоит либо из, по меньшей мере, одного соединения формулы , либо из его смеси с другими активными агентами. Концентрированные формулы композиций содержат примерно 2-90 1674 1 мас., предпочтительно, примерно 5-70 мас. активного агента. Готовые (для применения) формы состава могут, например, содержать 0,01-20 мас. активного агента. Далее приводятся примеры для пояснения настоящего изобретения. Температура дана в градусах Цельсия. В тексте использованы следующие сокращения ТН - тетрагидрофуран- литийдиизопропиламид КТ - комнатная температура- диметилформамид- 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохинон- -бромосукцинимид МО - диметилсульфоксид МЕК - метилэтилкетон МАР - диметиламинопиридин. Отдельные алкильные заместители, перечисленные в ниже следующих таблицах, являются соединениями в -изомерной форме, если не указывается иное. Пример 1. 7-Хлор-3-(4,6-диметокси-2- пиримидинил)фталид (табл.2, соединение 6). 7-Хлорофталид 1,68 г (0,01 моль) добавляют к 100 мл сухого ТН и смесь охлаждают до -70 С. Затем добавляют 6,8 мл (0,01 моль) 1,5 Мв течение 3 мин и реакционную смесь перемешивают при -70 С в течение 15 мин. После этого 2,18 г (0,01 моль) 2-метилсульфонил-4,6-диметоксипиримидина в 50 мл добавляют в эту смесь, которую перемешивают 4 ч при (-75)-(-70)С. Реакционную смесь нейтрализуют 1,5 г 4 в 5 мл воды, нагревают и концентрируют на роторном выпаривателе. Концентрат разделяют между СН 2 С 12 и Н 2 О (каждого по 50 мл), отделяют водную фазу и обрабатывают еще 30 мл СН 2 С 12. Соединение СН 2 С 12 фазы промывают 30 мл воды, разделяют и концентрируют. Концентрат флэшхроматографируют на силикагеле с использованием 80/20 гексан/этилацетат, 50/50 гексан/этилацетата (500 мл) и 80/20 ацетон/метанола (500 мл) 30 фракций х 50 мл. Целевое соединение получают после рекристаллизации из гексан/СН 2 С 12 в виде белого твердого вещества с температурой плавления 148-149. Пример 2. 5-(4,6-Диметокси-2-пиримидинил)-фуро 3,4,бпиридин-7(5 Н)-он (табл.3, соединение 40). Раствор 1,3 г (0,0096 моль) фуро 3,4,бпиридин-7(4 Н)-он в 50 мл сухого ТН охлаждают до -75 С и по каплям в течение 5 мин добавляют 8 мл (0,0192 моль) 2,5. Смесь оставляют реагировать в течение 1 ч при -75 С и по каплям в течение 10 мин добавляют 2,1 г (0,0096 моль) 2-метилсульфонил-4,6 диметоксипиримидина в 30 мл сухого Н. Смесь оставляют нагреться до К.Т., добавляют 1,6 мл НС ивыпаривают. Остаток растворяют в 75 мл СН 2 С 12, промывают водой (2 х 50 мл) и органическую фазу концентрируют с получением желтовато-белого резиноподобного твердого вещества. Это вещество хроматографируют на силикагельной колонне с использованием 50/50 гексан/этилацетата (500 мл), этилацетата (500 мл) и 80/20 ацетон/метанола (1000 мл) 30 фракций. Кристаллический остаток (фракции 18-21) целевого продукта имеет температуру плавления 167-168 С. Пример 3. 7-Хлор-3-метокси-3-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)-2-митилизоиндол-1(3 Н)-он (табл.4, соединение 54). Смесь из 0,5 г 7-хлор-3-гидрокси-3-(4,6-диметокси-2-пиримидил)фталида. 30 мл 4, 2 мл 2 и 4 каплинагревают при 65 С в течение 1,5 ч, охлаждают и излишек 2 и СС 14 удаляют на роторном выпаривателе. Остаток разводят 20 мл СН 2 С 12 и добавляют к смеси 5 мл 40-ного водного метиламина и 10 мл метанола при помешивании в течение 0,5 ч. Смесь помещают в роторный выпариватель и остаток разделяют между СН 2 С 12 и водой по 50 мл каждого. Органическую фазу концентрируют и флэшхроматографируют на силикагеле с использованием 50/50 гексан/этилацетата (800 мл), этилацетата (500 мл) и 80/20 ацетон/метанола (200 мл) 30 фракций х 50 мл. Продукт (фракции 19-21) получен в виде желтого резиноподобного вещества. Пример 4. 7-Хлор-3-гидрокси-3-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)фталид (табл.2, соединение 13). Смесь из 1,8 г 7-хлор-3-циано-3-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)фталида, 50 мл 1-ного Н и 50 млперемешивают при К.Т. в течение 3 ч. ТН удаляют выпариванием, смесь разводят водой и дважды экстрагируют этилацетатом. Водный раствор окисляют 2 н. Н 24. Полученный кислый раствор экстрагируют 3 х 100 мл этилацетата, органические фазы соединяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением бледно-желтого твердого вещества. Этот остаток помещают в этилацетат и обрабатывают активированным углем, пока не будет удален желтый основной материал с получением указанного продукта в виде твердого вещества с т.пл. 188-190 С. Пример 5. 7-Хлор-3-метокси-3-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)фталид (табл.2, соединение 30). 7-Хлор-3-циано-3-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)фталид (1 г) разводят в 20 мл этанола, раствор охлаждают на льду и добавляют по каплям 0,6 мл метоксида натрия. После перемешивания в течение 10 мин добавляют еще 1 мл метоксида натрия, перемешивание продолжают в течение 10 мин и затем смесь охлаждают 2 н. Н 24. Метанол удаляют на роторном выпаривателе и остаток разделяют между водой и этилацетатом. 1674 1 Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Флэшхроматография остатка на силикагеле с использованием 25 этилацетата/гексана дает выход белого твердого вещества с т. пл. 180-183 С. Пример 6. а) Метил-2-хлор-6-(4,6-диметокси-2-пиримидинилкарбонил)бензоат (табл.4, соединение 55) б) 7-Хлор-3-хлор-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)фталид (табл.2, соединение 21). Смесь из 0,7 г 7-хлор-3-гидрокси-3-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)фталида, 30 мл СС 4, 2 мл 2 и 4 капельнагревают с рефлюксом при 60 С в течение 1,5 ч. Смесь затем охлаждают, излишек 2 и СС 14 удаляют на роторном выпаривателе. Остаток разводят 20 мл С 2 С 12 и к этой смеси при перемешивании добавляют 10 мл метанола и 2 мл диэтиламина. Через 2,5 ч смесь помещают в роторный выпариватель для удаления излишка СН 2 С 12 и метанола, остаток разделяют между 22 (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу отделяют, концентрируют и резиноподобный остаток флэшхроматографируют на силикагеле с использованием 80/20 гексан/этилацетата (500 мл), 60/40 гексана/этилацетата (500 мл) 20 фракций х 50 мл. Фракции 18-20 дали соединение а), а фракции 11-16 - соединение б). Пример 7. 7-Хлор-3-циано-3-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)фталид (табл.2, соединение 27). 7-Хлор-3-цианофталида (600 мг) добавляют к ледяной суспензии промытого гексаном аН (160 мг) 60 в(20 мл). Через 15 мин добавляют 710 мг 2-метилсульфонил-4,6-диметоксипиримидина. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 ч смесь выливают в 200 мл ледяной воды, подкисленной 2 н. Н 204 и перемешивают. Осадок фильтруют и сушат в вакуумной печи с получением указанного продукта с т. пл. 159-161 С. Пример 8. 7-Хлор-3,3-бис(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)фталид (табл.2, соединение 36). 7-Хлорфталида (1,48 г) растворяют в 80 мл . Раствор охлаждают до -70 С и в него впрыскивают при-70 С в течение 3 мин 1,5 Мв(6 мл). Перемешивание продолжают в течение 15 мин при -70 С, по каплям добавляют 1,54 г 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазина в 50 мли затем смесь оставляют нагреться до -20 С. Смесь снова охлаждают до -70 С и добавляют 1 мл концентрированной Н в 10 мл воды. Смесь перемешивают в течение 25 мин и ей позволяют нагреться до К.Т., при этомудаляют выпариванием. Остаток разделяют между СН 2 С 12 и водой (каждого по 50 мл), водную фазу экстрагируют дополнительно 30 мл СН 2 С 12. Соединенные органические фазы промывают 30 мл воды и концентрируют с получением желтого резиноподобного вещества. Его флэшхроматографируют на силикагеле с использованием 60/40 гексан/этилацетата (1000 мл), этилацетата (400 мл), 80/20 ацетон/метанола (500 мл) 30 фракций х 50 мл, 1 х 200 мл. Из фракций 21 и 22 получили желтое резиноподобное вещество, которое при рекристаллизации из гексана дает указанный продукт с точкой плавления 126-127 С в виде желтого твердого вещества. Пример 9. 2-Хлор-6-(4,6-диметокси-альфа-гидрокси-2-пиримидинилметил)бензоат лития (табл.4, соединение 53). Смесь 1 г 7-хлор-3-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)фталида, 0,136 г 2, 2 мл воды и 10 мл метанола перемешивают до утра при К.Т. Смесь выпаривают до сухого состояния на роторном выпаривателе. Дальнейшее высушивание ( ) дает указанное соединение в виде твердого вещества с т.пл. 153157 С. Пример 10. 3-(4,6-диметокси-альфа-гидрокси-2-пиримидинил)метилпиридин-2-карбоксилат лития(табл.5, соединение 64). Смесь из 0,490 г 5-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)фуро 3,4,бпиридин-7(5 Н)-он, 0,0768 гН 2 О. 10 мл метанола и 2 мл воды перемешивают 24 ч в азотной атмосфере при К.Т. и растворитель удаляют. Желтоватое твердое вещество сушат еще 2 ч с получением указанного продукта с т.пл. свыше 250 С (декомпозиция). Пример 11. 2-Хлор-6-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)карбонилбензоат натрия (таб.4, соединение 58). 1,24 г 7-Хлор-3-гидрокси-3-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)фталида, 154 мг Н, 25 мл ТН и 25 мл воды смешивают, пока не получат желтый гомогенный раствор. Растворитель удаляют на роторном выпаривателе и затем напри 100 С с получением целевого соединения в виде желтого твердого вещества с т.пл. 276-278 С. Пример 12. 3-(4,6-Диметокси-2-пиримидинил)карбонил-пиридин-2-карбоновая кислота (табл.5, соединение 63). 5-(4,6-Диметокси-2-пиримидинил)-фуро 3,4 бпиридин-7(5 Н)-он (490 мг) растворяют в 50 мл метанола и смесь нагревают, перемешивая, при 50 С, пока не образуется гомогенный раствор (примерно 0,5 ч). аОС 1(2,6 г) добавляют по каплям и раствор нагревают еще 0,5 ч при 55 С. При этой температуре добавляют 0,208 г 50-нойи смесь нагревают еще 0,5 ч при этой температуре, а затем охлаждают на льду и подкисляют 1 мл концентрированной Н. Растворитель выпаривают и остаток разделяют между 50 мл СН 2 С 12 и 50 мл воды. Органическую фазу концентрируют с получением белого твердого вещества с т.пл. 71-73 С. Пример 13. 2-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)-альфа-иминометилбензойная кислота (табл.4, соединение 51). Изопропил-2-бромбензоата (2,67 г) растворяют в 100 мл безводного диэтилового эфира, раствор охлаждают до -100 С и добавляют 6,6 мл 1,6 М раствора н-бутиллития. Перемешивание продолжают в течение 10 7 1674 1 мин и в течение 2 мин добавляют при -100 С 12 г 2-циано-4,6-диметоксипиримидина в 60 мл диэтилового эфира. Смесь перемешивают 0,5 ч при -80 С и затем оставляют нагреваться до комнатной температуры. К реакционной смеси, охлажденной на водяной бане, добавляют 3 г Н 4 в 30 мл воды. Эфирный слой отделяют,промывают водой (230 мл) и концентрируют. Вязкий остаток растворяют в 20 мл 85/15 гексан/этилацетата и СН 2 С 12 и флэшхроматографируют на силикагеле с использованием 800 мл 85/15 гексан/этилацетата, 500 мл 1 -ного метанола в этилацетате, 500 мл 5 -ного метанола в этилацетате и 500 мл 80/20 ацетон/метанола 40 фракций по 60 мл, 1 х 200 мл. Из фракций 7-10 получали указанное в названии соединение,которое после рекристаллизации из СН 2 С 12 плавится при 225-235 С. Пример 14. 5-Хлор-5-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)фуро 3,4,бпиридин-7(5 Н)-он (табл.3, соединение 68). Смесь из 490 мг 5-(4,6-Диметокси-2-пиримидинил)фуро 3,4,бпиридин-7(5 Н)-он и 50 мл метанола нагревают при 55 С в течение 0,5 ч или пока не образуется гомогенный раствор. По каплям добавляют 2,6 г(обычный домашний отбеливатель). Смесь помещают в дихлорметан, органическую фазу отделяют и выпаривают до полного удаления воды с получением указанного соединения. Пример 15. 3-(4,6-Диметокси-2-пиримидинил)карбонилпиридин-2-карбоновая кислота (табл.6, соединение 63). 0,208 г 50-нойдобавляют при 55 С к раствору из 0,551 г 5-хлор-5-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)фуро 3,4,бпиридина (табл.3, соединение 68) в 50 мл метанола. Смесь перемешивали еще 0,5 ч при 55 С, охлаждали на льду, подкисляли 1 мл концентрированной НС и растворитель выпаривали. Остаток разделяли между 50 мл СН 2 С 12 и 50 мл Н 2 О, при этом слой СН 2 С 12 концентрировали с получением 0,39 г указанного продукта в виде твердого вещества с т.пл. 71-73 С. Пример 16. 2-2-(4,4-Диметилоксазолин-2-ил)-бензил-4,6-дихлорпиримидин (табл.4, соединение 61). К смеси из 1,25 г 2-о-толуол-4,4-диметил-оксазолина в 20 мл эфира в атмосфере азота при -30 С добавляли шприцем 4,2 мл 1,6 М н-бутиллития в гксан с перемешиванием, которое продолжалось 1 ч при -10 С. К этой реакционной смеси медленно добавляли 0,98 г 4,6-дихлорпиримидина в 20 мл эфира, затем перемешивали при (-45)-(-30)С в течение 30 мин и при 0 С еще 30 мин. Реакционную смесь гасят уксусной кислотой в 6 мл . Температуру доводят до К.Т. и смесь пермешивают в течение 5 мин после охлаждения до 0 С, после этого 7,6 мл охлажденного 1 н. Н добавляют к смеси и смесь перемешивают 5 мин. Органическую фазу отделяют и сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют растворитель. Последующей хроматографией (10/90 эфир/гексан) получают искомый продукт. Пример 17. 2-2-(4,4-Диметил-оксазолин-2-ил)-бензил-4,6-диметоксипиримидин (табл.4, соединение 48). К раствору 1,7 г 22-(4,4-диметил-оксазолин-2-ил)бензол-4,6-дихлорпиримидина в 100 мл метанола добавляют 2,18 г 25-ного метанольного аОСН 3 и смесь нагревают в течение 10 ч при 65 С при перемешивании. Температуру понижают до 60 С и перемешивание продолжают до утра. Растворитель удаляют и остаток помещают в 80 мл толуола и 50 мл воды. Слой толуола отделяют и промывают 50 мл воды, отделяют и концентрируют с получением указанного соединения в виде желтого масла. Пример 18. 2-2-(4,4-Диметил-оксазолин-2-ил)-альфа-бромобензил-4,6-диметоксипиримидин (табл.4, соединение 62). 0,55 г 2-2-(4,4-диметил-оксазолин-2-ил)-бензил-4,6-диметоксипиримидин, 0,30 г -бромосукцинимида,0,03 г бензоилпероксида растворяют в 60 мл СС 14 и нагревают с рефлюксом до утра при 75 С. кционную смесь фильтруют и фильтрат промывают 5-ным 3 раствором (50 мл), 50 мл воды, органическую фазу отделяют и ее концентрирование дает целевое соединение. Пример 19. 2-2-(4,4-диметил-оксазолин-2-ил)-бензоил 4,6-диметоксипиримидин (табл.4, соединение 49). Смесь 1,2 г 2-2-(4,4,-диметил-оксазолин-2-ил)-альфа-бромобензил-4,6-диметоксипиримидина и 2 г а 2 СО 3 в 30 мл нагревают при перемешивании при 50-60 С в течение 3 ч. Смесь выливают в 150 мл воды и экстрагируют толуолом. Толуоловый экстракт дважды промывают водой (2 х 50 мл), отделяют и концентрируют. Полученное таким образом резиноподобное вещество хроматографируют с 800 мл 80/20 гексан/этилацетата, 500 мл 70/30 гексан/этилацетата, 60/40 мл гексан/этилацетата 50 мл фракции. Из фракций 29-34 получали целевое соединение. Пример 20. 2-Хлор-6-(4,6-диметокси- 2-пиримидинилкарбонил)-бензойной кислоты диметиламид(табл.4, соединение 57). 7-Хлор-3-циано-3-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)фталид (1 г) растворяют в 15 мл ТН, 0,7 мл 40-ного водного раствора диметиламин затем добавляют шприцом, при этом раствор темнеет. Перемешивание продолжают при К.Т. в течение 15 мин, смесь разбавляют водой и разделяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделяют, промывают 2 н. Н 24, затем рассолом (насыщенным солевым раствором) обезвоживают и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле, элюируют 200 мл 50-ного 1674 1 этилацетат/гексана, а затем - 100 этилацетата. Из фракций 12-15 получают целевое соединение с т.пл. 141142. Пример 21. 3-Ацетокси-7-хлор-3-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)фталид (табл.2, соединение 125). 7-Хлор-3-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)-3-гидроксифталида (1,1 г) растворяют в 20 мл пиридина и добавляют 0,3 мл уксусного ангидрида при перемешивании. После перемешивания в течение 20 мин смесь выливают в 2 н. НС 1 и экстрагируют 2 ч. этилацетата. Соединенные этилацетатные экстракты промывают один раз 2 н. НС 1, один раз водой и один раз солевым раствором и обезвоживают над сульфатом магния. Фильтрацию и выпаривание осуществляют с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества с т.пл. 213-215 С. Пример 22. 3-(4,6-Диметокси-альф-гидрокси-2-пиримидинил)метилпиридин-2-карбоксамид (табл.6, соединение 82). К раствору 0,9 г аммония в 15 мл метанола добавляют 0,5 г 3-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)-7 азафталида. После перемешивания в течение 2 ч при К.Т. метанол удаляют при пониженном давлении и концентрат рекристаллизуют из толуола с получением целевого соединения в виде твердого белого вещества с т.пл. 135-137 С. Пример 23. 3(4,6-Диметокси-4-гидрокси-2-пиримидинил)метилпиридин-2-карбокси-(4-изопропил) анилид(табл.6, соединение 183). К раствору 3 мл 4-изопропиланилина в 50 мл толуола впрыскивают 4 мл 15,6 -ного триметилалюминия в гексане при К.Т. Смесь перемешивают полчаса при К.Т. и добавляют 0,5 г 3-(4,6-диметокси-2 пиримидинил)-7-азафталида. Смесь перемешивают в течение 2 ч при К.Т. и подкисляют 30 мл 10 -ной соляной кислоты при 5-10 С. Толуоловый раствор отделяют, промывают 20 мл 10-ной соляной кислоты, 20 мл 5-ного карбоната натрия и 20 мл воды, обезвоживают и концентрируют. Концентрат рекристаллизуют из гексана с получением целевого соединения в виде твердого бело- го вещества с т.пл. 113-114 С. Пример 24. 3-(4,6-Диметокси-альфа-этоксикарбонилокси-2-пиримидинил)метилпиридин-2-карбаксамид(табл.6, соединение 129). К раствору 0,5 г 3-(4,6-диметокси-альфа-гидрокси-2-пиримидинил)метил-пиридин-2- карбоксамида, 0,5 г 4-(диметиламино)пиридина и 1 мл триэтиламина в 20 мл толуола и 10 мл дихлорметана добавляют 1 мл этилхлороформата при К.Т. После перемешивания в течение 1 ч при температуре окружающей среды смесь промывают водой (2 х 30 мл), обезвоживают и концентрируют на роторном выпаривателе. Концентрат обрабатывают объемной смесью гексана/толуола 10 мл при 50 С, охлаждают до К.Т. и фильтруют для выделения 0,45 г указанного соединения в виде желтого твердого вещества с т.пл. 112-114 С. Пример 25. 3-(4,6-Диметокси-альфа-бензоилокси-2-пиримидинил)метилпиридин-2-(,-дибензоил)карбоксамид (табл.6, соединение 159). К раствору 0,05 г 3-(4,6-диметокси-альфа-гидрокси-2-пиримидинил)метил-2-карбоксамида, 0,5 г 4(диметиламино)пиридина и 4 мл триэтиламина в 30 мл дихлорметана добавляют 1,4 г бензоилхлорида при К.Т. двумя порциями. Реакционную смесь перемешивают при К.Т. в течение 17 ч и промывают 30 мл воды,30 мл 5-ной соляной кислоты и 30 мл воды. Раствор дихлорметана концентрируют и концентрат флэшхроматографируют через 300 мл силикагеля (230-400 меш) с использованием 1 л 70/30 гексан/этилацетата и 500 мл 50/50 гексан/этилацетата в качестве элюирующих растворяющих месей. Из фракций 18-21 после рекристаллизации из 70/30 гексан/этилацетат получают целевое соединение в виде твердого белого вещества с т.пл. 168-170 С. Пример 26. 3-(4,6-Диметокси-альфа-(-метилкарбамоилокси)-2-пиримидинил)мтил-2-пиридина карбокс(-аллил)амид (табл.6, соединение 133). К раствору 0,5 г 3-(4,6-диметокси-альфа-гидрокси-2-пиримидинил)-метил-2-пиридина карбокс(аллил)амида и 3 капли триэтиламина в 20 мл дихлорметана добавляют 3 мл метилизоцианата в трех порциях п 1 мл в день при перемешивании при К.Т. в течение 3 дней. Реакционную смесь промывают водой (2 х 50 мл) обезвоживают и концентрируют. Концентрат флэшхроматографируют через 300 мл силикагеля (230-400 меш) с использованием 1 л 50/50 гексан/этилацетата, 500 мл этилацетата, 500 мл 80/20 этилацетатного метанола,всего 34 фракциями (50 м/м). Из фракций 21-25 получают 0,4 г указанного продукта в виде желтого резиноподобного вещества. Соединения, указанные в табл. 2-7, могут быть приготовлены аналогично предыдущим примерам или иначе, как здесь описано. М данные Н(3)данные Н(3) Соед.413,95 (, 6, ОСН 3), 5-95 (, 1, пиримидин Н), 6,45 (, 1, ), 7,7-9,1 (, 3, пиридин Н). 441,32 (, 3 Н, СН 3), 2,87 (, 2 Н, СН 2), 4,05 (, 6, ОСН 3), 6,3 (, 1, ОСН), 7,82 (, 1, м), 8,72 (,1, м.). 461,32 (, 3, СН 3), 2,85 (, 2, 2), 3,87 (, 6, ОСН 3), 5,97 (, 1, пиримидин ), 6,32 ( , 1,), 8,08 (, 1, пиримидин ), 8,71 (, 1, пиридин ). 9(, Н, пиримидин), 6,75 (, ОСН), 7,2-8,65 (, 3 Н, пиридин). 4121,37 (, 9 Н, ), 3,30 (, 3, 3), 3,90 (, 6, СН 3), 5,95 (, 1, пиримидин), 5,97 (, 1,), 6,5-7,6 (, 10 Н, ароматы). 4132,23 (, 1, ), 3,12-3,23(, 3, -С 3), 3,93 (, 8, ОСН 3, -2), 6,155 (, 1, пиримидин), 7,47-7,52 (, 1, пиридин), 8,142-8,168 (, 1, пиридин), 8,69-8,709 (, 1, пиридин). Пример 27. Способ по варианту 1. Получение амида 3-(4,6-диметокси-2- пирилендинил)-гидроксиметилметил-2-пиридин карбоновой кислоты (соединение 108,табл.6). Схема реакции 1674 1 С 14 Н 1644 304,31 5-(4,6-Диметокси-2-пиримидинил)фуро-3,4 пиридин-7(5 Н)-он Метиламин,газ Метанол Трехгорлая колба (500 мл) снабжена трубкой для ввода газа, опущенной ниже уровня растворителя, магнитной мешалкой, карманом для термометра и трубкой для вывода газа (игловой вентиль). Обратную ловушку размещают между газовым баллоном с метиламином и газоподводящей трубкой. Колбу высушивают при 140 С в атмосфере азота, охлаждают до комнатной температуры и загружают метанолом (300 мл), высу шенным над молекулярными ситами 4. Метиламин, газ (7,2 г, 231,8 ммоль) барботируют в течение 10 мин при 10 С (водоледяная баня) 5-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)фуро 3,4 пиридин-7(5 Н)-он (30 г, 109,8 ммоль) добавляют одной порцией и смесь перемешивают при комнатной температуре 14 ч. Реакционная смесь изменялась от красной суспензии до гомогенного оранжевого раствора. За реакцией можно следить по тонкослойной хроматографии на пластинке с силикагелем с использованием 100 этилацетата ( 0,6 до 5, 0,50 до 8) или по газовой хроматографии -5 капиллярная колонка 40300 С (15 С) мин). Реакционную смесь при отсасывании фильтруют для удаления нерастворимых частиц и фильтрат упаривают на роторном испарителе до объема 50 мл. Охлаждающуюся суспензию охлаждают до 10 С (водоледяная баня) и при отсасывании фильтруют для отделения осадка продукта (31,5 г). Фильтрат выпаривают до сухого состояния и концентрат (2 г) кристаллизуют из 10 мл метанола с получением 1,8 г продукта. Общий выход продукта 33,3 г (99,6), т.пл. 132-133. 1 Н-ЯМР(СС 13)8,70-7,30 (м, 3 Н, пиридин), 6,85 (, 1 Н, ОСН), 5,85 (с,1 Н, пиримидин), 5,75 (, 1 Н,ОН), 3,85 (с, 6 Н, ОСН 3), 3,00(, 3, 3). Пример 28. Способ по варианту 1. Получение 4,7-дихлор-3-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)-3-гексаноилокси-фталида (соединение 265,табл.2). Схема реакции(соединение 250, табл.2). 4,7-Дихлор-3-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)-3-гидроксифталид 141022 О 5 357,15 Выход 75 Исходные вещества 52 г (159,6 ммоль) 35,2 г (164,25 ммоль) 23,0 мл (165 ммоль) 1,1 г (9,0 ммоль) 500 мл 4,7-Дихлор-3-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)-3-гексаноилоксифталид 2020226 455,30 4,7-Дихлор-3-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)-3-гидроксифталид Гексановый ангидрид Триэтиламин 4-диметиламинопиридин (ДМАП) Дихлорметан В однолитровую круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, загружают 500 мл дихлорметана и 52 г (159,6 ммоль) гидроксифталида и охлаждают на ледяной бане. Добавляют триэтиламин (23 13 1674 1 ммоль) и ДМАП (1,1 г) и смесь перемешивают до тех пор, пока большая часть твердого продукта не растворится. Свежеперегнанный гексановый ангидрид (35,2 г, 164,25 ммоль) добавляют в одну порцию и смсь перемешивают в атмосфере азота 48 ч при комнатной температуре. Раствор затем промывают 2 х 100 мл 1 н. 24, х 100 мл 0,1 н.и соленой водой, высушивают над 24 и выпаривают с получением 58,2 г сырого продукта (94,3 чистоты по ГХ). Твердый продукт перетирают с 150 мл 2 О и собирают при отсасывании фильтрат с получением 49,2 г продукта. Фильтрат выпаривают и очищают флэшхроматографией над 140 г О 2, элюент 30 С/гексан, собирая 50 мл фракции. Фракции 3-12 включительно собирают,получая 6,5 г сырого продукта, который перекристаллизовывают из 10 мл /100 мл гексана с получением еще 5,7 г чистого продукта. Общий выход 54,67 г. т.пл. 103-105 С (чистота 95,4). ЯМР (ацетон-6 )0,86-0,91 (, 3 Н,СН 2 СН 3), ,31-1,39 (,4, -223), 2,5-2,6(, 2 Н, СОСН 2), 3,87(с, 6 Н, -ОСН 3), 6,15 (с,1 Н, пиримидинил Н), 7,75 (, 1 Н,8,5 Гц, АН), 7,80 (, 1 Н,8,5 Гц, ). Пимер 29. Способ по варианту 1 . Получение амида 3-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)-карбонил-,-диметил-2-пиридин карбоновой кислоты (соединение 385, табл.6). Схема реакции(соединение 68, табл.3) 5-Хлор-5(4,6-диметокси-2-пиримидинил)фуро-3,4 пиридин-7(5 Н)-он С 13 Н 10 3 3 Выход 98,4 Исходные вещества 36 г (117 ммоль) 15,8 г (351 ммоль) 350 мл Амид 3-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)-карбонил-,-диметил-2-пиридинкарбоновой кислоты 151644 5-Хлор-5-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)фуро-3,4 пиридин-7(5 Н)-он Диметиламин, газ Дихлорметан Трехгорлая колба (500 мл) снабжена механической мешалкой, трубкой для ввода газа, опущенной ниж уровня растворителя, приемником для термометра и выводом газа (игольчатый вентиль) (реакцинную колбу высушивают в собранном состоянии в атмосфере азота с использованием теплового насоса). Через перемешиваемый раствор 36 г (116,99 ммоль) 5-хлор-5-(4,6-диметокси 2-пиримидинил)фуро 3,4-пиидин-7(5 Н)-она в дихлорметане (350 мл), охлажденный на водяной бане, пропускают безводный газообразный диметиламин (15,8 г, 351 ммоль) (обратную ловушку помещют между баллоном с газообразным диметиламином и газовводной трубкой). Удаляют водоледяную баню и раствор перемешивают при комнатной темппературе в течение ночи. Реакционную смесь промывают насыщенным солевым раствором (3 х 50 мл), пропускают через фазоразделяющий бумажный фильтр и фильтрат выпаривают на роторном испарителе. Концентрат растворяют в дихлорметане (200 мл), обрабатывают активированным углем при комнатной температуре в течение часа, при отсасывании фильтруют через фильтрующий материал. Фильтрат упаривают до объема 50 мл на роторном испарителе, разбавляют гексаном с получением непрозрачного раствора,обрабатывают 1 ч при 35 С и оставляют кристаллизоваться в течение ночи при комнатной температуре. Выпавший твердый продукт при отсасывании фильтруют и выделяют 31,15 г продукта, т.пл. 124-126 С. Фильтрат упаривают (2,35 г масла) и флэшхроматографируют через 300 г силикагеля 230-400 меш с использованием 1 л этилацетата, 500 мл 90/10 об/об этилацетат/метанол, 1 л 80/20 об/об ацетон/метанол в качестве элюирующего растворителя с получением 40 х 50 мл фракций. Из 18-22 фракций получают 1,32 г продукта. Получают продукт с общим весом 36,42 г (98,4 выход), т.пл. 124-126 С. 14 Н-ЯМР (3)8,70 (,1,4 4,9 Гц, 1 Н, АН) 8,18(,1,4, 7,9 Гц, 1 Н, ), 7,44 (,4,9,7,9 Гц, 1, ), 6,16 (с, 1, пиримидин), 3,95 (с, 6 Н, ОСН 3), 3,12 (с, 3 Н, 3), 2,96 (с, 3, 3). Таблица 1 Реагент а) 1) Основание, например ЛДА или 2) Основание,например 3)б) 1) Основание например 2) Подкисление 3) Амин 4) МО 22 в) Основание, например 3) ОН г) Основание, например аОН д) Галогенил, например 5 основание, например К 2 СО 3,аОН е) Галогенирование таким агентом, как 2, ДМ ж) 722, 23 з) 1) Окисляющий агент, например 2) основание, например Растворитель 1) и 3) Инертный, например ДМФ,эфир, цикл. эфир,например ТГФ,тоже Инертный, например, эфир, циклический эфир, например ТГФ,или спирт,например, метанол Инертный, например, эфир, циклический эфир, например ТГФ Спирт, например метанол, циклический эфир, например ТГФ Вода, возможно, со спиртом или циклическим эфиром, например ТГФ тоже (как с) Инертный,например, ДМФ 2-Бутанол (МЕК) Инертный, например, хлорированный углеводород, например СС Н 2 С 2 как в е) 1), 2) и 3) Инертный, например,Н 2 О, возможно со спиртом,например метанолом 1) Безводный, инертный, например, эфир, такой как циклический эфир, например ТН 2), 3) и 4) эфир, Н 2 О(например -70 С) 2) Комнатная температура Комнатная температура Комнатная температура Тоже Повышенная,например 50-80 С Повышенная,например 50-80 С Повышенная,например 50-80 С Комнатная температура Тоже Пониженная,например