Способ получения пиразинкарбоновой кислоты

(51) МПК НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРАЗИНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ(71) Заявитель Учреждение образования Белорусский государственный медицинский университет(72) Авторы Ковганко Николай Николаевич Чернов Юрий Германович Ковганко Владимир Николаевич(73) Патентообладатель Учреждение образования Белорусский государственный медицинский университет(57) Способ получения пиразинкарбоновой кислоты формулы включающий декарбоксилирование 2,3-пиразиндикарбоновой кислоты, отличающийся тем, что декарбоксилирование осуществляют путем кипячения суспензии 2,3-пиразиндикарбоновой кислоты в диметиловом эфире диэтиленгликоля в течение 1 ч. Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения пиразинамида формулы 1 Пиразинамид 1 находит применение в медицине в качестве противотуберкулезного лекарственного средства. Схема 1 18584 1 2014.08.30 Известен двухстадийный способ получения пиразинамида 1 из пиразинкар-боновой кислоты 2 1, 2 (схема 1). По этому способу на первой стадии из пи-разинкарбоновой кислоты 2 по реакции с метанолом в присутствии хлористого водорода в отсутствии воды получают метиловый эфир 3 с выходом около 70 . На следующей стадии в результате взаимодействия метилового эфира 3 с раствором аммиака в безводном метаноле получают пиразинамид 1 с выходом 75-80 . Основными недостатками указанного способа являются многостадийность процесса,необходимость использования безводных условий и токсичных реагентов метанола, газообразного хлористого водорода и аммиака. Особенно следует отметить использование метанола, который является пожароопасным и токсичным веществом, малейшие примеси которого в конечном пиразинамиде недопустимы. В результате применения на первой стадии раствора хлористого водорода в метаноле процесс осложняется образованием в качестве побочного продукта метилхлорида. Схема 2 Известен способ получения пиразинамида 1 из пиразинкарбоновой кислоты 2 без выделения промежуточного метилового эфира 3 3 (схема 2). По этому способу пиразинкарбоновую кислоту подвергают реакции с метанолом в присутствии концентрированной серной кислоты при кипячении, после охлаждения до комнатной температуры в реакционную среду пропускают газообразный аммиак, целевой пиразинамид выделяют фильтрованием. Выход пиразинамида по данному способу составляет 87-95 . Основным недостатком указанного способа является использование опасных реагентов серной кислоты, аммиака и метанола. Еще одним недостатком является возможность загрязнения целевого пиразинамида сульфатом аммония, который образуется в ходе процесса синтеза из серной кислоты и аммиака. Схема 3 1. 3, 2 Известен способ получения пиразинамида 1 из пиразинкарбоновой кислоты 2 4 (схема 3). По данному способу пиразинкарбоновую кислоту вначале реакцией с водным аммиаком превращают в аммонийную соль, которую далее в результате подкисления реакционной среды серной кислотой переводят обратно в пиразинкарбоновую кислоту 2,которую отделяют и сушат. Полученная таким образом пиразинкарбоновая кислота по данным патента 4 отличается высокой реакционной способностью и далее в результате реакции с метанолом в присутствии серной кислоты и последующего аммонолиза образовавшегося метилового эфира 3 под действием аммиака превращается в целевой пиразинамид 1. Выходы пиразинамида по обсуждаемому способу составляют до 96 . Основными недостатками указанного способа являются многостадийность, использование опасных реагентов (метанол, серная кислота, аммиак) и образование в больших количествах сульфата аммония в качестве отхода. 2 Известен способ получения пиразинамида из технической пиразинкарбоновой кислоты 2 5 (схема 4). По данному способу техническую пиразинкарбоновую кислоту 2, полученную декарбоксилированием 2,3-пиразиндикарбоновой кислоты 5, обрабатывают метанолом, затем метанол удаляют, далее по реакции кислоты 2 с метанолом в присутствии серной кислоты получают метиловый эфир 3, раствор которого в метаноле обрабатывают газообразным аммиаком и получают целевой пиразинамид 1. Выход пиразинамида составляет 73 в расчете на использованную техническую пиразинкарбоновую кислоту. Основными недостатками указанного способа являются многостадийность, использование опасных реагентов (метанол, серная кислота, аммиак) и образование в больших количествах сульфата аммония в качестве отхода. Схема 5 Известен способ получения пиразинамида 1 из пиразинкарбоновой кислоты 2 6 (схема 5). По данному способу пиразинкарбоновая кислота в результате реакции с н-бутанолом в присутствии серной кислоты превращается в бутиловый эфир 4, который выделяют из реакционной среды и очищиют перегонкой в высоком вакууме (5 мм рт. ст.). На следующей стадии из бутилового эфира 4 в результате реакции с газообразным аммиаком в безводном метаноле получают целевой пиразинамид 1. Выходы пиразинамида по данному способу высокие. Основными недостатками указанного способа являются многостадийность процесса,использование опасных реагентов (метанол, серная кислота, аммиак) и необходимость перегонки в высоком вакууме, что значительно усложняет технологический процесс и требует специального технологического оборудования. Схема 6 18584 1 2014.08.30 Известен способ получения пиразинамида 1 из хиноксалина 6 7 (схема 6). По данному способу на первой стадии в результате окисления хиноксалина 6 перманганатом калия в присутствии гидроксида калия получают 2,3-пиразиндикарбоновую кислоту 5, которую очищают через бариевую соль. Последующее взаимодействие пиразиндикарбоновой кислоты 5 с уксусным ангидридом и тионилхлоридом приводит к ангидриду пиразиндикарбоновой кислоты 7, реакция которого с метанолом дает монометиловый эфир пиразиндикарбоновой кислоты 8. В результате декарбоксилирования соединения 8 при нагревании получают метиловый эфир пиразинкарбоновой кислоты 3, из которого по реакции с аммиаком синтезируют целевой пиразинамид 1. Основными недостатками указанного способа являются многостадийность процесса,применение опасных реагентов (метанол, тионилхлорид, уксусный ангидрид, перманганат и гидроксид калия, хлорид бария, аммиак и др.) и общий низкий выход. Схема 7 Известен способ получения пиразинамида 1 из 2-фторпиразина 9 8 (схема 7). По этому способу на первой стадии 2-фторпиразин 9 подвергается реакции с цианидом калия с образованием 2-цианопиразина 10. На следующай стадии в результате кислого гидролиза нитрила 10 в присутствии серной кислоты с выходом 81 получают целевой пиразинамид 1. Основными недостатками указанного способа являются труднодоступность исходного 2-фторпиразина, многостадийность процесса, необходимость использования опасного сырья (цианид калия, серная кислота) и утилизации фторида калия, образующегося на первой стадии синтеза. Схема 8 Известен способ получения пиразинамида 1 из 2-цианопиридина 10 9 (схема 8). В данном способе используется основной гидролиз 2-цианопиридина 10 под действием водного раствора аммиака в аппарате под давлением при температуре 60-90 С. Выход пиразинамида по данному методу составляет 80-90 . Недостатками указанного способа являются труднодоступность исходного 2-цианопиразина и необходимость проведения реакции гидролиза под давлением, что требует применения специального технологического оборудования и значительно усложняет технологический процесс. Известен способ получения пиразинамида из 2-цианопиразина 10. В данном способе гидролиз 2-цианопиридина 10 осуществляют под действием основных катализаторов, таких как гидроксид натрия, триэтиламин или анионообменной смолы при 8-13. Основным недостатком способа 10 является применение в качестве сырья труднодоступного 2-цианопиразина. Известен способ получения пиразинамида 1 из 2-цианопиразина 10 11. По данному способу гидролиз 2-цианопиразина 10 осуществляют под действием микроорганизмовв присутствии солей кобальта. 18584 1 2014.08.30 Недостатками способа 11 являются труднодоступность исходного 2-цианопиразина,использование стерильных условий и дорогостоящих питательных сред. Известен способ получения пиразинамида 1 из 2-цианопиразина 10 12. По данному способу пиразинамид 1 получается в результате ферментативного гидролиза 2-цианопиридина 10 под действием микроорганизмов- -09104. Процесс гидролиза проводят при 6-8 и температуре 20-40 С. Выход пиразинамида по данному способу достигает 84 . Недостатками указанного способа являются труднодоступность исходного 2-цианопиразина, использование стерильных условий и дорогостоящих питательных сред. Схема 9 Известен способ получения пиразинамида 1 из 2-метилпиразина 11 13 (схема 9). По нему 2-метилпиразин 11 подвергают окислительному оммонолизу кислородом воздуха и аммиаком при 390-410 С в присутствии окисленного ванадий-титан-молибденового катализатора. При этом происходит только частичная конверсия 2-метилпиразина в конечный пиразинамид. Согласно данному способу пиразинамид отделяют от исходного 2-метилпиразина при помощи диэтилового эфира, используя нерастворимость первого в данном растворителе. Выход пиразинамида по данному способу составляет 47 в расчете на прореагировавший 2-метилпиразин и 96,2 в расчете на вступивший в реакцию 2-метилпиразин. Основными недостатками указанного способа являются труднодоступность исходного 2-метилпиразина, высокая температура реакции, неполная конверсия сырья, необходимость отделения конечного продукта от непрореагировавшего исходного и использование пожароопасного диэтиловогоэфира. Схема 10 Известен способ получения пиразинамида 1 из 2-метилпиразина 11 14 (схема 10). По данному способу метилпиразин 11 подвергают окислительному аммонолизу под действием кислорода, аммиака и паров воды при 280-300 С над катализатором, приготовленным из пентаоксида ванадия и диоксида титана (анатаз). При этом в смеси продуктов содержатся не вступивший в реакцию 2-метилпиразин 11, пиразин 12, 2-цианопиразин 10 и целевой пиразинамид 1. Целевой пиразинамид 1 по данному способу очищают перекристаллизацией из водного раствора аммиака. Максимальный суммарный выход пиразинамида 1 и 2-цианопиразина 10 при температуре 300 С в расчете на прореагировавший 2-метилпиразин 11 составляет более 50 . Основными недостатками указанного способа являются труднодоступность исходного 2-метилпиридина, высокая температура реакции, неполная конверсия сырья, невысокий выход целевого продукта, образование побочных продуктов и необходимость отделения конечного продукта от непрореагировавшего исходного и побочных продуктов реакции. Известен способ получения пиразинамида 1 из 2-метилпиразина 11 15. По этому способу смесь 2-метилпиразина, аммиака, кислорода, азота и водяного пара пропускают при 5 18584 1 2014.08.30 250-320 С над катализатором, полученным из пентаоксида ванадия, диоксида титана и триоксида вольфрама (или триоксида молибдена). При этом на выходе получают смесь непрореагировавшего 2-метилпиразина 11, пиразина 12 и 2-цианопиразина 10 и пиразинамида 1. В этой смеси общее содержание пиразинамида и 2-цианопиразина составляет по данным хроматографического анализа 61-72 . Основными недостатками указанного способа являются труднодоступность исходного 2-метилпиразина, высокая температура реакции, неполная конверсия сырья, невысокий выход целевого продукта, образование побочных продуктов и необходимость отделения конечного продукта от непрореагировавшего исходного и побочных продуктов реакции. Известен способ получения пиразинамида 1 из 2,5-диметилпиразина 13 16 (схема 11). По данному способу смесь 2,5-диметилпиразина, аммиака, кислорода и водяного пара пропускают при 320-440 С над молибден-сурьма-титановым катализатором. При этом на выходе образуется сложная смесь, содержащая наряду с непрореагировавшим исходным 13 и целевым пиразинамидом 1 также соединения 11, 12, 14 и 15. Схема 11 Основными недостатками указанного способа являются труднодоступность исходного 2,5-диметилпиразина, высокая температура реакции, неполная конверсия сырья, невысокий выход целевого продукта, образование побочных продуктов и необходимость отделения конечного продукта от непрореагировавшего исходного и побочных продуктов реакции. Схема 12 Известен способ получения пиразинамида 1 из диамида 2,3-пиразиндикарбоновой кислоты 16 16 (схема 12). По этому способу соединение 16 на первой стадии подвергают частичному гидролизу под действием водного раствора гидроксида натрия при 95-98 С и последующему подкислению до 1 с образованием моноамида 2,3-пиразиндикарбоновой кислоты 17. В дальнейшем в результате декарбоксилирования соединения 17 в результате нагревания при 220 С получают целевой пиразинамид 1. По данному методу пиразинамид очищают вначале сублимацией и затем перекристаллизацией из воды. Выходы в реакциях в данном патенте не приводятся. Недостатками указанного способа являются труднодоступность исходного диамида 2,3-пиразиндикарбоновой кислоты 16, большое число стадий процесса, использование опасных реагентов (гидроксид натрия, кислота) и сложность процесса выделения целевого продукта. 6 Известен способ получения пиразинамида 1 из 2,3-пиразиндикарбоновой кислоты 5 18 (прототип) (схема 13). По этому методу пиразинамид 1 получают в результате сплавления при 195-210 С 2,3-пиразиндикарбоновой кислоты с мочевиной. Целевой продукт очищают методом сублимации. Выходы пиразинамида в патенте не указываются. Согласно приведенным в патенте 4 данным по обсуждаемому способу пиразинамид получается загрязненным, а его выходы не превышают 40 . Недостатками способа-прототипа являются низкий выход и недостаточная чистота целевого пиразинамида. Задача изобретения - упрощение процесса получения пиразинамида 1 и увеличение его выхода. Она достигается заявляемым способом получения пиразинамида 1 (схема 14). Схема 14 В данном способе в качестве исходного сырья используется пиразинкарбоновая кислота 2. По заявляемому способу пиразинамид получают в результате взаимодействия пиразинкарбоновой кислоты 2 с мочевиной при 175-180 С до полного превращения исходного в продукт. Обычно для этого требуется менее 8-12 ч. Для выделения пиразинамида 1 из реакционной смеси могут использоваться любые подходящие методы, используемые для этих целей в органическом синтезе. Выход пиразинамида 1 из пиразинкарбоновой кислоты 2 по заявляемому способу составляет более 50 , т.е. более чем на четверть больше по сравнению со способом-прототипом. По заявляемому способу пиразинамид получается высокой степени чистоты, до фармацевтической степени чистоты это соединение может быть доведено любым из известных методов очистки, например перекристаллизацией. Заявляемый способ отличается от прототипа 18 использованием другого пиразинсодержащего сырья не 2,3-пиразиндикарбоновой кислоты 5, как в способе-прототипе, а пиразинкарбоновой кислоты 2. Такая замена сырья имеет принципиальное значение и приводит не только к увеличению выхода целевого продукта, но и к повышению его качества. По-видимому, это обусловлено тем, что превращение пиразинкарбоновой кислоты 2 в пиразинамид 1 по реакции с мочевиной требует меньшего числа химических реакций по сравнению с применением 2,3-пиразиндикарбоновой кислоты. В последнем случае для получения целевого пиразинамида необходимо не только превращение одного из карбоксилов в амидную группировку, но и декарбоксилирование второго карбоксила. Это увеличивает вероятность побочных процессов и, как следствие, уменьшение выхода целевого соединения 1 и увеличение степени его загрязненности. 7 18584 1 2014.08.30 Для лучшего понимания сущности данного изобретения приводится следующий пример. Пример. Пиразинамид 1. Тщательно перемешанную смесь 2,84 г (20 ммоль) пиразинкарбоновой кислоты 2 и 2,40 г (40 ммоль) мочевины нагревают при 175-180 С в течение 11 ч. После охлаждения полученный плав растирают с 20 мл этанола, разбавляют 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Образовавшуюся суспензию нагревают при встряхивании до 70 С, нерастворившийся осадок отфильтровывают. Фильтрат насыщают хлоридом натрия, многократно экстрагируют дихлорэтаном. Объединенные органические экстракты сушат безводным сульфатом натрия, упаривают досуха. Получают 1,32 г (53,6 ) пиразинамида 1, т.пл. 189-190,5 С (этанол), лит. 2. т.пл. 189 С. ИК спектр (, см-1) 3422 (2), 1689, 1679 . Спектр ЯМР 1 (-6)7.89 (1,уш.с., ), 8.29 (1 Н, уш.с., ), 8.73 (1, м, 5-), 8.70 (1, д,2,5 Гц, 6-), 9.20(13-). Спектр ЯМР 13 (-6)143.3(-),143.5 (-), 147.3 (-), 165.0 . Масс-спектр (/)124 107 79. Спектры ЯМР полученного продукта идентичны таковым эталонного образца. Источники информации 1. Патент США 2149279, МПК 707 241/24, 1939. 2.,. .. . - . 1953. - . 75. - . 3. - . 679-681. 8. Заявка Европа 122355, МПК 707 241/24, 1984. 9. Заявка Японии 57011971, МПК 707 241/24, 1980. 10. Заявка Японии 62111971, МПК 707 241/24, 1987. 11. Заявка Европа 307926, МПК 712 9/7812 13/02, 1989. 12. Патент Китая 101481713, , МПК 712 17/12, 2009. 13. А.с. СССР 1825791, МПК 507 241/12, 1993. 14. Патент России 2376296, МПК 707 241/12, 2009. 15. Патент России 2382675, МПК 701 23/22,07 241/12, 2010. 16. Кагарлицкий А.Д., Кричевский Л.А., Амирханова А.К. Каталитический синтез пиразинамида из 2,5-диметилпиразина // Хим.-фарм. жури. - 1999. - Т. 33. -7. - С. 38-39. 17. Патент США 2780624, МПК 707 241/12, 1957. 18. Патент США 2705714, МПК 707 241/12, 1955. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 8