Способ получения 4-метокси-3,5-диметилбензойной кислоты

(71) Заявитель Государственное научное учреждение Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси(72) Авторы Ковганко Николай Владимирович Соколов Сергей Николаевич Кашкан Жанна Николаевна(73) Патентообладатель Государственное научное учреждение Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси при котором осуществляют диазотирование 4-амино-3,5-диметилбензойной кислоты нитритом натрия и серной кислотой в метаноле и метанолиз соли диазония при нагревании с последующим щелочным гидролизом полученной смеси продуктов раствором гидроксида калия в воде. Изобретение относится к области органической химии, в частности, к способу получения 4-метокси-3,5-диметилбензойной кислоты формулы 1 17797 1 2013.12.30 4-Метокси-3,5-диметилбензойная кислота 1 используется в качестве промежуточного звена в органическом синтезе биологически активных веществ. В частности, полученные с использованием кислоты 1 соединения могут быть применены в лечении инсулиновой резистентности или гипергликемии 1-4. Схема 1 Известен 5 способ получения 4-метокси-3,5-диметилбензойной кислоты 1 из 3-3,5 диметил-4-метокси-фенилпроп-1-ена 2 (схема 1). По данному способу соединение 2 окисляют перманганатом калия. Основным продуктом реакции при этом является 3-3,5 диметил-4-метокси-фенилпропан-1,2-диол 3, выделяемый с выходами от 18 до 30 . Кроме диола 3 в реакции окисления также образуется 20-26 смеси кислот, из которой в результате сублимации в высоком вакууме выделяют 4-метокси-3,5-диметилбензойную кислоту 1. Выход 4-метокси-3,5-диметилбензойной кислоты 1 в работе 5 не указан, однако он не может, в принципе, превышать 26 . Недостатками способа 5 являются труднодоступность исходного 3-3,5-диметил-4 метокси-фенилпроп-1-ена 2, низкий выход целевой кислоты 1 и сложность ее выделения из реакционной смеси. Схема 2 Известен 6 способ получения 4-метокси-3,5-диметилбензойной кислоты 1 из 4-бром 2,6-ксиленола 4 (прототип) (схема 2). По способу-прототипу 6 4-бром-2,6-ксиленол 4 вначале подвергают метилированию под действием диметилсульфата в щелочных условиях. Из полученного таким образом метилового эфира 5 в безводных условиях получают соответствующий реактив Гриньяра, при реакции которого с диоксидом углевода образуется целевая 4-метокси-3,5-диметилбензойная кислота 1. Выходы промежуточных и конечного веществ в работе 6 не указаны. Основными недостатками способа-прототипа 2 являются труднодоступность исходного 4-бром-2,6-диметилксиленола 4, большое число стадий синтеза, необходимость использования в процессе диметилсульфата, а также реакции Гриньяра. Диметилсульфат является токсичным и высококанцерогенным веществом, работа с которым требует особых мер предосторожности 7. В свою очередь, применение реакции Гриньяра в технологических процессах затруднено из-за необходимости использования в качестве 2 17797 1 2013.12.30 растворителей простых эфиров, например диэтилового эфира или тетрагидрофурана. Данные растворители являются пожароопасными и склонны к образованию перекисей. Задача изобретения - упрощение процесса получения 4-метокси-3,5-диметилбензойной кислоты 1. Она достигается заявляемым способом получения 4-метокси-3,5-диметилбензойной кислоты 1 (схема 3). Схема 3 2 В данном способе в качестве исходного сырья используется 4-амино-3,5 диметилбензойная кислота 6. По заявляемому способу 4-метокси-3,5-диметилбензойную кислоту 1 получают в результате взаимодействия 4-амино-3,5-диметилбензойной кислоты 6 с безводным нитритом натрия и серной кислотой в безводном метаноле, разложения полученной соли диазония при нагревании в метаноле и щелочном гидролизе полученной в результате метанолиза смеси продуктов (в основном 4-метокси-3,5-диметилбензойная кислота и ее метиловый эфир) с образованием целевой 4-метокси-3,5-диметилбензойной кислоты 1. Стадии диазотирования 4-амино-3,5-диметилбензойной кислоты 1 и разложения соли диазония по заявляемому способу проводят при нагревании, предпочтительно при температуре, близкой к температуре кипения растворителя, стадию гидролиза метилового эфира - при комнатной температуре. По заявляемому способу 4-метокси-3,5 диметилбензойная кислота 1 получается с выходом более 60 в расчете на 4-амино-3,5 диметилбензойную кислоту 6. Заявляемый способ отличается от прототипа 6 использованием в качестве исходного другого ароматического соединения не 4-бром-2,6-ксиленол 4, как в способе 6, а более доступной 4-амино-3,5-диметилбензойной кислоты 6. В заявляемом способе для получения 4-метокси-3,5-диметилбензойной кислоты 1 из исходного вещества используются следующие химические стадии диазотирование, метанолиз соли диазония и щелочной гидролиз частично образующегося на предыдущей стадии метилового эфира 4-метокси 3,5-диметилбензойной кислоты. Эти химические реакции являются более простыми и эффективными по сравнению с реакциями, используемыми в способе-прототипе 6. В совокупности это позволяет существенно упростить процесс синтеза целевого соединения 1 и применять более доступное и менее опасное сырье. Для лучшего понимания сущности данного изобретения приводится следующий пример. Однако возможности применения заявляемого способа получения 4-метокси-3,5 диметилбензойной кислоты 1 этим примером не ограничиваются. Пример. 4-Метокси-3,5-диметилбензойная кислота 1. К суспензии 3,0 г 4-амино-3,5 диметилбензойной кислоты 6 в 50 мл метанола добавляют при перемешивании одной порцией 1,5 мл 96 -ной серной кислоты и охлаждают реакционную смесь на бане со льдом солью и водой до -5-0 С. При этой температуре в течение 1 ч к реакционной смеси прибавляют при перемешивании небольшими порциями 1,34 г твердого нитрита натрия,после чего реакционную смесь постепенно нагревают в течение 20 мин до 50-55 С и перемешивают при этой температуре еще в течение 1 ч. После охлаждения реакционной 3 17797 1 2013.12.30 смеси до комнатной температуры ее нейтрализуют 25 -ным водным раствором гидроксида калия до 4, осадок солей отфильтровывают и промывают метанолом. Фильтрат упаривают в вакууме досуха, остаток обрабатывают 10 мл 25 -ного водного раствора гидроксида калия. Через 24 ч реакционную смесь разбавляют водой и нейтрализуют 2 н соляной кислотой до 5-6. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и получают 3,08 г неочищенного продукта, который перекристаллизовывают из смеси воды и этанола. Получают 2,15 г 4-метокси-3,5-диметилбензойной кислоты 1. Выход 66 , т. пл. 180-184 С (этанол-вода), лит. 6 т. пл. 188-189 С. ИК-спектр (, см-1, ) 1605, 1682, 1691 , 2560-2700 (серия полос), 2800-3000 (серия полос) . Спектр 1 ЯМР (-6, , м.д.) 2,26 (6, с, 3-Ме, 5-Ме), 3,70 (3, с, -), 7,64 (2, с, -2,-6), 12,2-13,2 (1, уш.с, -). Спектр 13 ЯМР (-6, , м.д.) 15,7 (3-, 5-),59,3 (-), 125,8 (-1), 130,0 (-2, -6), 130,5 (-3, -5), 160,3 (-4), 167,0 . Источники информации 1. Патент США 6121271, 2000. 2. Заявка 99/58522, 1999. 3. Патент США 6251936, 2001. 4. Заявка РСТ 99/61435, 1999. 5..,.- . . . . 1953. - . 36. - . 2. - . 489-500. 6..,,.. . . . - 1956. - . 7. - . 2455-2462. 7. Вредные вещества в промышленности. Т . - Л. Химия, 1977. - С. 72-74. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 4