Способ получения аморфной формы цефуроксимаксетила

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что используют органический растворитель, выбранныи из группы, включающей ацетон,ацетонитрил, тетрагидрофуран, диоксан, спирт, сложный эфир и хлоруглеВОДОРОД, ДЛН ИХ ГОМОГЭННУЮ СМЕСЬ,или его гомогенную смесь с водой.З. Способ по пп. 1 и 2, о т л ича ю щ и й с я тем, что получают аморфную форму цефуроксим-аксетила в виде смеси К- и-5-изомеров при соотношении Еи 8-изомеров (0,9-1,1)1.4. Способ по пп. 1-3, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что осуществляют распылительиую сушку.Изобретение относится к получению новой структурнойформыантибиотика цефалоспоринового ряда, а именно аморфной формы цефуроксим-аксетипа - 1-ацетоксизтилового эфира 5 СБК, 73)-3-карбамоилоксиметил-7-(2)2(фурил-2)-2-метоксиимноацетамидоэцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, обладающей активностью против грам положительны и грамотрицательных 10 микроорганизмов. т Цель изобретения - получение новой аморфной формы цефуроксим-аксетипа, обладающей более высокой эф- 15(10 мл) в метилацетате (3,8 л). Полученны прозрачны раствор охлаждают до -15 С и-на протяжении 10 мн 25 добавляютсуспензию(6 Е,73)-3-гидрОк симетил-7-(2)-2-(фур-2-ил-2-метоксиимииоацетамидоцеф-3-ем-дкарбоновой кислоты (763 г) в метилацета те (2,3 л), предварительно охлажден- за ном до -15 С Остаточное твердое-5 С в течение 30 мн, причем через 10 мин получают прозрачный раствор.1-3,тем, о т л и что осуществля ют сушку на валике.К реакционной смеси быстро добавляют воду (1,2 л) при 8 С и температура быстро поднимается до 10 С а зап тем медленно до 17 С. Смесь перемешивают в течение 60 мин при 15 С с-получением густой белой суспензии. Добавляют метилацетат (3,6 л) с последующим постепенны добавлением раствора гидроокиси натрия (288 г)в воде (5,2 л). Это дав прозрачную двухфазную смесь при 26 С, иеющуюСлои разделяют и верхний органический слой промывают раствором хлористого натрия (600 г) в воде (2 л) два водным слоя последовательно промывают метнлацетатом (2 л). Органические слои сливают в единую массу,перемешивают с древесным углем марки Норит ЭХ Плюс (76 г) втечение 30 мин и фильтруют через слой продукта Найфпо-Суперсел, причем слой промывают метилацетатом (15 л). Фильтрат и смыв комбинируют и перемешщвают при-2 ОС при одновременном добавлении на протяжении 20 мин раствора 2-этилгексаиоата натрия (338 г) в смеси метилацетата (2 л) и воды(4 О.мл) с получением белой суспенвин, имеющей рн 5,5. Суспензию перемешивают в течение 10 мин и фильтруют, осадок на фильтре промывают метилацетатом (5-1 л), отсасывают О до сухого состояния и сушат при 30 Св вакууме в течение 24 ч с полученнем цефуроксим-натрия (851,9 г) фи во, (с 0,5 0,1 М,рН 1,5 буфер)Ас (НО) 273 нм(Ец 387) примеси 2,0 по данным жидкостной хроматографии высокого давления(К 5)-1-Ацетоксиэтилбромид (12,5 г) 10 добавляют к перемешмваемой смеси цефуроксим-натрия (20 г) в диметилацетамиде (110 мл) при ООС. Смесь перемешвают при 1 в течение 90 мин и добавляют карбонат калия(05 г) Перемешивание продолжают в течение 2 ч при 1-3 С при добавлении реакционной смеси к интенсивно премешиваемой смеси этилацетата(200 мл) и водного 32-ной бикарбона- 20 та натрия (200 мл)мдля разрушения возможного избыточного 1-ацетоксиэтилбромида. Через 1 ч органический слой (1,5 А 1 изомера по данным ЖХВД) отделяют, промывают нррмальной (н) хлорнстоводородной кислотой-(100 мл) и водньш 20-ным хлористьш натрием, содержащим 2 бикарбоната натрия (30 мл). Все три водные фазы последовательно промывают этилацета- 30 том (100 мл). Скомбинированные органические экстракты перемешивают в течение 30 мин с древесным углем(марка Норит 5 ХПлюс 2 г), фильтруют через слой кизельгура, который промывают этилацетатом (2-25 мл) Скомбинированный фильтрат и смыв упаривают в вакууме до 150 г и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч до установления устойчивой кристаллизации. На протяжении 45 мин добавляют диизопропиловый эфир (250 мл) для завершения кристаллизации и перемешивание проделают еще 1 ч. ПродУКТ собирают фильтрованием, промывают смесьюСодержание растворителя (ГЖХ) 0,2 мас примеси (ЖХВД) 1,82 отношение между изомерами (ЖХВД) 1 р 91 м (12 в диоксане) 37 ЕЬ (278 мм, МеОН) 389.ма обозначены как А н В (названияизомеров А и В не установлены). Зна чения, приведенные для Еъы ,не скорректированы по содержанию растворителя.П р и м е р 1. ацетоновый раствор смеси Е- н 5-изомеров цефуроксим-аксетила пропуска-ют через аппарат Ниро Мобайл Майнор Спрей Драйер (микрБраспылительная сушилка), производства фирмы Ниро-Копенгаген, Дания, использующмй воздух в качестве сушильного газа н вращающийся распылитель на скорости около 35000 об/мин. Температуры на вводе н выпуске газа составляют 124 и 7000 соответственно. Достигают извлечение 75 мас. Продукта распылительной сушки. Микро скопнчески внешний вид продукта типичен для продуктов распылительной сушки (полые сферы). Анализом методом ЖХВД установлено 97 мас.2 продукта и 2,0 мас. примесей, что пересчитано на сухое вещество с учетом измеренного содержания растворителя 0,15 мас. (ГЖХ), и содержания воды 0,8 мас.2 (прибор фирмы Карл Фишер). Отношение изомеров 1,041 СЖХБД).Рентгеновский анализ порошка в капилляре диаметром 0,3 мм по методу Дебая-Шерера в камере диаметром 114,6 мм при экспозиции В течение 3 ч излучением Сцкы дает простое гало (отсутствие кристаллов, что подтверждает аморфньй характер про Ддукта). 1 П р и м е р 2. Смесь К и 5-изомеров-цефуроксим-аксетила (20,25 г) растворишт в ацетоне (200 мл) при температуре окружающей среды. Раствор осветляют пропусканием черезспеченное стекло и прокачивают через распылительную форсунку для двух текучих сред, используя азот под давлением 1 кг/см в качестве распылительной среды, в стеклянную сушильную камеру распьшительио-сушильного аппарата типа Мини-Спрей НО, исполь 102-ный (мас./об)зуясмесьвоздухаътаеота(11)Нвкачест -ти ЬООО об/МНН- ТЕМПЕРЕТУРЫ Газа вевьюушивающегогаза.Тенпературыга- на вводе и выпуске составляют соотэа на вводе и на выпуске соответГ ветственно 105 и 7 ОС. Рециркулируе ственно составляют 75 и 55 С. Полу- мы газ охлаждают для удаления осчают 1 д,1 г (70,5) аморфного нате 5 новной массы испаренного ацетона. риала, содержащего 1,1 мас.2 ацето- Степень извлечения аморфного продукна (ГЖХ)Прнмеси (по данным жхвд) те 90 при содержании ацетона 1,7 мас.2 включая 0,2 мас.2 цеф 24 1,0 мас. (ГЖХ) и воды 0,7 мас.2 емсоединения. Отношение изомеров (прибор Карл Фншер), уровень со 1,ОЗ 1. р 10 держания примесей 1,3 мес. (ЖХВД). икспектр (нуд 59 л)Ядс аналоги- ИК-спектр (иуджол) (пластинки чен приведенному яд чертежеыд Квг) прнведенчна чертежеЫ(днок(диоксан).35 Ей лмеон) зав. сан) 38 в 1 д (неон) з 9 в.П р и.м е р З. 15 ный ацетоио П р им е р ыр 4-17. Получение вы раствор цефуроксии-аксетила 15 аморфного цефуроксиыаксетилЕ 7 Дан(смесь К и 5 изомеров 11) пропусе ные представлены в табл. 1, Методи кают через распылительную сушилку ки этих примеров аналогичны методике замкнутого цкла, использующую азот примера 2. ИК-спектры (нуджол) кажв качестве рецркуляцшонного газа дого из продуктов аналогичны преди вращающийся распылитель на скорос 2 Ор 5 тавленному на чертеже.. Т а б п и.ц а 1 1 .д. .-. .- - , 1 Прн Тенперетура,С Отношение Приме днок Е мер Растворитель -тизомеров Си, рсан (неон) на вводе на выпуске в продук нас.2 ы. ТЕ ГРЭ-д 4 ХДт 57 62 155 1,о 51 1,8 35 з 9 о 15 Промшленнй метипированный спирт 80 7 О- 1,051 1,9 36 386,Б Ацетонитрил 72 63 1,0 О 1 1,6 Д 35 389 7 Тетрагидрофуран 75 65 1 оь 1 2,о эд зад В Мецтилацетатд. 63 55 О, 94 1 1,3 35 387 9 ХлороформП р И мце р 10. Раствор очищен НОГО КРНСТЗЛЛЕЖЧЕЕСКОГО 1 ЗЦЕЕТОКСНЭТИ .подвергают распьшительной сушке по 5методике примера 2 через распылительную форсунку для двух текучих сред при давлении распьшяющего азота0,5 кг/смг. Температура газа на вводе 85-90 С а на выпуске - около 75 С. Продукт (39 г) имеет содержаИКспектр (нуджол) подтверждает аморфный характер продукта Рентгеновский анализ порошка дает несколько слабосветящикся линий, которые свидетельствуют о присутствии немногочисленных кисталл 0 в.1 д (диоксан) 64 вы (неон) 386.П р и м е р 19. Смесь К- и 3-изомеров цефуроксим-аксетила (10 г) растворяют в горячем ацетоне (70 мл) и упаривают в вакууме до пеноподобно 25 в течениеночи в вакууме при дОС с получением 9,8 г цефуроксим-аксетипа. По данньш ИК-спектра (нуджол)(аналогичен приведенному на чертеже) и микроскопического изучения продукт аморфный. Содержание ацетона (ГЖХ) 2,9, содержание примесей(по данньш ЖХВД) 3,4 мас.2, а отношение изомеров 11 д 1. Используя приведенную методику,чисты аморфньй цефуроксим-аксетил получен также с использованием в качестве растворителей ИМС метанола и этилацетата.П р и м е р 20. Смесь Кг и иэо-40 меров цефуроксим-аксетила (5 гх взяты 11, растворяют в кипящем этилацетата (200 мл) и концентрируют при атмосферном давлении до 70 мл.РЭСТВОР СОХРЗНЯЮТ В ГОРЯЧЕМ ЧОСТОЯ- 45 НИИ И добавляют КЗПЛЯМИ На. ПРОТЯЖВ нии 27 мин к интенсивно перемешваемому петролейному эфиру (т.кип. 6080 С 560 мл), температура КОТОРОГО 50поддерживается ниже 3 С. После добавления суспензию перемеивают еще 10 мин, фильтруют, проводят вытеснительную промывку петролейным эфиромЕ (МеОН) 388. Микроскопическое изучение подтверждает аморфный характер продукта.ц П р и м е р 21.СмесьК-145-изомеров цефуроксим-аксетила (6 г)взятык 11, растворяют в кипящем дихлорметане (240 мл), оставляют ох лаждаться и фильтруют. Фильтрат рек тифицируют до объема 55 мл при ат мосферном давлении и по каплям добавляют на протяжении 42 мин к интенсивно перемешиваемому диизопропи НОВОМУ ЭФИРУ (195 мл), охлажденному ниже 306. После добавления суспен зию перемешвают в течение еще 15 мин фильтруют, промывают диизопропиловьш эфиром (100 мл) и сушат в течение ночи в вакууме при 50 С с получением 5,5 г аморфного цефуроксим-аксетила. Микроскопическое изучение свидетельствует о присутствии менее 12 кристаллического материала.мд (1П р и м е р 22. Холодную воду подают с расходом 750 мл/мн в 5-литровый пластиковый стакан, снабженный горизонтальной щелью сразу же под своим верхним краем. Воду дополнительно перемешивают с ломощькдло паствой мешалки (600 об/мн) при одновременном.пробулькивании потока азота при расходе 12 л/мин. Раствор смеси К и 5-изомеровцефуроксимаксетила (200 г), растворяют в теплой (45 С) смеси ацетона (600 мл)И ВОДЫ (6 бмл) и добавляютс помощью перитальтического насоса при постоянном расходе на протяжении 13 мин в Образующуюся воронку воду. Осажденны аморфный цефуроксим-аксетнл переносят через горизонтальную щельВ Виде пены и собирают. Аморфный це ФУроксим-аксетиловый продукт сразу пе собирают и сушат доапостоянной массы в вакууме при 55 С с получением 170 г продукта.Содержание растворителя (ГЖХ) менее 0,01 мас.2 примеси (по данным ЖХВЦ) 1,82 отношение изомеров -О 14 д 1 фд (12 в диоксане) 40 Ед(Ме 0 Н 3 395. данные рентгеновской кристаллографии свидетельствуют о существенной аморфности продукта при наличии небольшого содержания кристаллического материала.