Способ коррекции иммунных нарушений у больных абдоминальным сепсисом

СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ИММУННЫХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНОГО АБДОМИНАЛЬНЫМ СЕПСИСОМ(71) Заявитель Учреждение образования Белорусский государственный медицинский университет(72) Авторы Гаин Юрий Михайлович Алексеев Сергей Алексеевич Шахрай Сергей Владимирович Богдан Василий Генрихович Соколов Юрий Анатольевич(73) Патентообладатель Учреждение образования Белорусский государственный медицинский университет(57) Способ коррекции иммунных нарушений у больного абдоминальным сепсисом, включающий курс интенсивной терапии и иммунокоррекции, отличающийся тем, что иммунокоррекцию осуществляют путем ежедневного в течение 6 суток внутривенного введения 5 мл 2 раствора пентоксифиллина, 3 мл 2,5 раствора диклофенака натрия и 1 мл 0,005 раствора имунофана. Изобретение относится к медицине, в частности к хирургии, и может использоваться для комплексного лечения иммунных расстройств у больных с различными формами абдоминального сепсиса на почве острых хирургических заболеваний и травм органов брюшной полости. Известен способ иммунокоррекции путем введения гексапептида 4-го поколения(имунофана) 1 или применения ингибиторов медиаторных реакций (в стадию ) 2. При этом установлено, что препарат тимуса 4-го поколения - имунофан - является не только сильнейшим иммуномодулятором, но и (по механизмам быстрого действия) служит блокатором синтеза ряда воспалительных медиаторов, а также активатором компонентов антиоксидантной защиты 1. В качестве ингибитора активности медиаторных реакций в стадиюв комплекс лечения септических больных предлагается использование диклофенака натрия, подавляющего синтез простагландинов за счет блокирования индуцируемой циклооксигеназы -го типа 2. Недостатком способа является то, что изолированное использование имунофана или диклофенака натрия в отдельные периоды сепсиса (для имунофана - в медиаторную, для диклофенака - в катаболическую фазу патологического процесса) не позволяет патогенетически влиять на состояние иммунитета, а в ряде случаев может привести к негативным последствиям. Наиболее близким, принятым за прототип, является способ коррекции иммунных нарушений у больных сепсисом путем введения ронколейкина в дозе 500000 , при этом дополнительно за 24 ч и за 2 ч до введения ронколейкина больному внутривенно вводят 9291 1 2007.06.30 по 2 мл 6 раствора витамина В 1, а за 1 час до введения ронколейкина - последовательно 2 мл 5 раствора витамина В 6 и 2 мл 0,01 раствора витамина В 12 3. Недостатками способа являются а) производство ронколейкина за пределами Республики Беларусь б) высокая стоимость ронколейкина и невозможность его обеспечения всех ЛПУ в) вызывает сомнение эффективность и целесообразность применения ронколейкина в медиаторную фазу сепсиса (при высокой активности про- и противовоспалительных медиаторов назначение средства, усиливающего активность данного процесса,может привести к неконтролируемым реакциям со стороны организма) г) использование способа без учета развития фаз генерализованного инфекционного процесса. Задачей настоящего изобретения является создание более эффективного способа коррекции происходящих иммунных нарушений у пациентов с абдоминальным сепсисом во все периоды болезни. Поставленная задача решается тем, что в способе коррекции иммунных нарушений у больных абдоминальным сепсисом, включающем курс интенсивной терапии и иммунокоррекции, иммунокоррекцию осуществляют путем ежедневного в течение 6 суток внутривенного введения 5 мл 2 раствора пентоксифиллина, 3 мл 2,5 раствора диклофенака натрия и 1 мл 0,005 раствора имунофана. При этом разработанная комбинация позволяет оказывать терапевтическое воздействие, физиологически влияя на патогенетические (этапные) изменения в организме в зависимости от фаз патологического процесса (от состояния чрезмерной активации иммунитета медиаторная фаза или стадиявплоть до развития вторичного иммунодефицита или иммунопаралича катаболическая фаза или стадия ). Способ использован в комплексном лечении абдоминального сепсиса на почве острой хирургической патологии органов брюшной полости у 18 больных (основная группа) табл. 1 тяжесть состояния которых при поступлении была приблизительно одинаковой(по шкале ). Таблица 1 Распределение больных, у которых применен способ поэтапной иммунокоррекции,в зависимости от нозологической причины перитонита (18) Нозологическая причина абдоминального сепсиса Число больных Деструктивный холецистит, холангит, абсцессы печени 10(55,5 ) от общего числа Деструктивный инфицированный панкреатит 3(16,7 ) Перфоративная гастродуоденальная язва 3(16,7 ) Деструктивный аппендицит с перитонитом 2(11 ) Всего 18(100 ) Контрольную группу составили 12 пациентов с абдоминальным сепсисом, нозологическая патология, характер оперативных вмешательств и основная проводимая послеоперационная терапия которых существенно не отличались от лечения основной группы. Средний возраст пациентов составил 499 лет. При оценке показателей центральной гемодинамики и кислотно-основного состояния(КОС) у больных абдоминальным сепсисом, в комплексное лечение которых включен данный способ (основная группа,7) (табл. 2) и без него (контрольная группа,9) при поступлении отмечены достоверное повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС),систолического артериального давления (САД), общего периферического сопротивления(ОПСС) по отношению к норме (р 0,05) при одновременном снижении центрального венозного давления (ЦВД), ударного и минутного объема сердца, что свидетельствовало об явлениях гиповолемии и угнетении насосной функции миокарда в обеих лечебных группах. При этом показатели основной и контрольной группы существенно не отличались друг от друга (р 0,05).Стабилизация САД достигалась за счет существенного повышения ОПСС (в 1,47 и 1,48 раз соответственно р 0,05). Данные нарушения коррелировали с выраженно 2 стью тахиноэ, снижением , и уменьшением , что указывало на развитие острой дыхательной недостаточности и прогрессирование метаболического ацидоза. У пациентов основной группы на седьмые сутки послеоперационного периода(рис. 1 а) отмечена тенденция по стабилизации основных показателей гемодинамики, при котором ЧСС, САД практически не отличались от показателей нормы (р 0,05). Показатели ЦВД указывали на не полностью восстановленные гиполемические нарушения, что подтверждалось также сниженными (по отношению к норме) показателями ударного и минутного объема сердца (в 1,09 и 1,02 раз соответственно) на фоне несколько сниженного ОПСС. На 7-е сутки после операции у пациентов основной группы отмечены нормализация частоты дыхания относительная стабилизация . Таблица 2 Изменение показателей системной гемодинамики и КОС у больных перитонитом при различных способах лечения (Мм) Основная группа (7) Контрольная группа (9)-2,310,07 УД, в 1 мин 16,21,43 24,72,01 17,31,5 24,91,53 21,31,12 Примечание- различия достоверны между группами при поступлении и на седьмые сутки достоверны при р 0,05- различия достоверны между группами и нормой при р 0,05/ - то же при р 0,01. Фиг.1. Изменения показателей системной гемодинамики и КОС у больных абдоминальным сепсисом в зависимости от способов лечения. а - больные основной группы (7) б - больные контрольной группы (9).- исходный уровень- показатели после лечения на 7-е сутки. У больных контрольной группы на седьмые сутки после операции (рис. 1 б) сохранялись гиповолемия снижение ЦВД (в 1,67 раза по отношению к норме (р 0,05), УО и 3 9291 1 2007.06.30 МОС (в 1,17 и 1,04 раза по отношению к норме соответственно (Р 0,05, которые компенсировались лишь за счет умеренно выраженной тахикардии. Стабилизация САД достигалась за счет повышенного в 1,32 раза, по отношению к норме, ОПСС (р 0,05). Расстройства системной гемодинамики соответствовали умеренное тахипноэ, метаболический ацидоз, снижение уровнейи . При оценке показателей эндогенной интоксикации и воспалительного синдрома(табл. 3) у больных как в основной (12), так и в контрольной группах (8) отмечался изначально высокий уровень эндогенной интоксикации, проявившийся увеличением уровней молекул средней массы (МСМ) в 2,12 раза по отношению к норме р 0,01 и рост лейкоцитарного индекса Ябучинского (ЛИЯ) более чем в 3,05 раза к норме,р 0,001. Под влиянием использованного способа у пациентов основной группы к седьмым суткам послеоперационного периода выявлено достоверное снижение МСМ (в 1,96 раза к исходному уровню, р 0,05) и уровня ЛИЯ (в 2,49 раза к исходному уровню, р 0,01). При этом оба этих показателя были ниже данных контрольной группы на 29,7 и 26,7 соответственно, хотя и превышали норму на 8,3 и 22,9 соответственно. Таблица 3 Динамика уровня эндогенной интоксикации (МСМ, усл. ед.) и воспалительного синдрома (ЛИЯ, усл. ед.) у больных абдоминальных сепсисом при различных способах лечения на седьмые сутки послеоперационного периода (Мм) МСМ (усл. ед.) ЛИЯ (усл. ед.) Группы сравнения До лечения После лечения До лечения После лечения Основная (12) 0,510,09 0,260,03 6,020,68 2,410,55 Контрольная (8) 0,50,06 0,370,07 5,980,23 3,290,4 Норма (доноры)10 0,240,04 1,960,14 Примечание- различия достоверны по сравнению с нормой при р 0,05- различия достоверны в сравниваемых группах при р 0,05- различия достоверны в сравниваемых группах (до лечения) при р 0,05//- то же при р 0,01. При анализе основных иммунологических показателей в сравниваемых группах больных до лечения было отмечено существенное снижение (по отношению к группе доноров) процентного и абсолютного содержания уровня лимфоцитов и их субпопуляций (на 46,1 и 15,9 соответственно) 3 лимфоцитов - на 35,4 и 45,2 соответственно 4 лимфоцитов - на 20,9 и 34,7 соответственно, абсолютного содержания 8 лимфоцитов - на 11,5(по отношению к норме), при одновременном росте их процентного содержания на 5,9(по отношению к норме). В основной группе пациентов после проведенного лечения на фоне снижения лейкоцитоза, отмечены рост содержания относительного и абсолютного количества лимфоцитов (на 35,3 и 21,8 соответственно по отношению к исходному уровню) 3 лимфоцитов (на 14,3 и 32,2 соответственно к исходному содержанию) 4 лимфоцитов (на 9,1 и 28,8 соответственно к уровню до лечения) 20 - лимфоцитов(на 4,2 и 23,1 соответственно). Процентное содержание Т-супрессоров/ЦТЛ (8 ) после лечения оказалось сниженным на 12,9(к исходному уровню) при одновременном росте их абсолютного количества на 14,8 . В этой группе отмечены увеличение иммунорегуляторного индекса (ПРИ) и лейкоцитарного интегрального показателя (ЛИП) на 14,8 и 7,8 соответственно, что свидетельствовало об активации иммунного ответа посредством повышения лимфоцитарной активности иммуноцитов (клеточного звена иммуногенеза). Фиг. 2. Динамика содержания абсолютного количества 3 лимфоцитов и их основных субпопуляций ( 4 и 8 ) у больных перитонитом при различных способах лечения. У пациентов контрольной группы после проведенного лечения (рис. 2) к седьмым суткам послеоперационного периода выявлены недостоверное снижение лейкоцитоза(р 0,05) недостоверное повышение абсолютного содержания лимфоцитов (р 0,05 к исходному уровню) 4 Т-лимфоцитов (р 0,05) при одновременном недостоверном снижении относительного и абсолютного количества 3 лимфоцитов (р 0,05) и 20 лимфоцитов (р 0,05 к исходному уровню). В этой же группе после лечения отмечен рост количества 8 лимфоцитов (на 12,2 соответственно к уровню до лечения), при снижении ИРИ и ЛИП (на 14,8 и 3,2 соответственно к исходным показателям), что свидетельствовало об угнетении (неэффективности) клеточного звена иммунного ответа за счет, в первую очередь, дезинтеграционных механизмов нарушения содержания основных субпопуляций лимфоцитов. Таким образом, применение способа коррекции иммунных нарушений в комплексном лечении больных с абдоминальным сепсисом позволило к седьмым суткам послеоперационного периода стабилизировать гиповолемические нарушения, нормализовать показатели сократительной функции миокарда и общего периферического сопротивления при одновременной нормализации показателей кислотно-щелочного состояния организма. У пациентов при применении способа также отмечены достоверное снижение показателей эндогенной интоксикации и воспалительного синдрома тенденция к нормализации Тклеточного звена иммуногенеза за счет повышения его лимфоцитарной активности. При этом положительными особенностями и преимуществами предлагаемого способа коррекции иммунных нарушений у больных абдоминальным сепсисом являются 1. Универсальность и высокая эффективность (положительный эффект иммунокоррекции отмечается как в стадии медиаторного напряжения - , так в катаболическую фазу патологического процесса - ). 2. Простота реализации способа. 3. Метод выполняется преимущественно препаратами отечественного производства,которые реально приобрести любому лечебно профилактическому учреждению ввиду их распространенности и невысокой стоимости). 4. Разнонаправленность и физиологичность лечебных эффектов предлагаемых комбинаций. 5. Взаимодополняемость ингредиентов лечебных компонентов с эффектом потенцирования их лекарственного действия. Способ подтверждается примерами конкретного выполнения 1. Больной У., 53 лет,истории болезни 11039/1025, госпитализирован в хирургическое отделение 16.09.2000 г. через 48 ч от момента заболевания с клиникой распространен 5 9291 1 2007.06.30 ного перитонита, тяжелого абдоминального сепсиса (катаболическая фаза), септического шока - степени. Объективно у больного отмечается спутанность сознания с периодами возбуждения (при оценке по шкале 6 баллов). АД 95/60 мм рт. ст. ЧСС 126 в мин, ЧД 30 в мин. ЦВД 2 мм водного ст. УО 64 мл, МОС 5,6 л/мин, ОПСС 3114 динс-1 см-5/м 2,7,3,- 2,12. МСМ 0,550 усл. ед., ЛИЯ 6,12, в крови - выраженный воспалительный синдром со сдвигом нейтрофилом до миелоцитов, анемия (Н 94 г/л). При оценке состояния тяжести по шкале АС-1 индекс тяжести составил 49,4 (прогнозируемая летальность - 43,5 ). После проведения предоперационной подготовки и стабилизации гемодинамики выполнена операция - ушивание перфоративной язвы желудка,санация и дренирование брюшной полости, назогастроинтестинальная интубация. Проведено лечение с включением антибактериальной терапии (цефепимметроджил), иммунокоррекции (5 мл 2 -ного раствора пентоксифилина, 3 мл 2,5 -ного раствора диклофенака натрия, 1 мл 0,005 -ного раствора имунофана - 6 суток), детоксикации(форсированный диурез, УФО крови), гипералиментации (в том числе, раннего зондового питания), лечения синдрома энтеральной недостаточности (интестинальный диализ,энтеросорбция полифепаном). Данное лечение уже к 4-м суткам послеоперационного периода позволило стабилизировать состояние, ликвидировать явления эндогенной интоксикации, а к 6-м суткам полностью (клинически и лабораторно) ликвидировать явления полиорганной недостаточности. Выписан на 12-е сутки послеоперационного периода в удовлетворительном состоянии с практически полной нормализацией показателей иммунного статуса (включая количественных параметров клеточного и гуморального иммунитета). Данный пример свидетельствует о высокой эффективности предлагаемой схемы иммунокоррекции в катаболической фазе абдоминального сепсиса. 2. Больной С., 44 лет,истории болезни 27269 оперирован 6.12.2001 г. по поводу хронического индуративного панкреатита со сдавлением дистального отдела общего желчного протока и прогрессирующей механической желтухи. Произведены биопсия головки поджелудочной железы, формирование холецистоеюноанастомоза с межкишечным соустьем по Брауну, дренирование брюшной полости. Послеоперационный период протекал тяжело. К 5-м суткам после вмешательства у больного клинически отмечались выраженные признаки ССВО с начинающимися проявлениями полиорганной дисфункции. На 6-е сутки диагностирован послеоперационный перитонит, выполнена релапаротомия. Установлено, что источником внутрибрюшной катастрофы послужило место эксцизионной биопсии поджелудочной железы, где образовалось сообщение протоковой системы поджелудочной железы и брюшной полостью. Произведена санация брюшной полости, отграничение зоны свища 5 марлевыми тампонами и трубками. В соответствии с клиниколабораторными данными, выставлен диагноз Индуративный панкреатит со сдавлением терминального отдела общего желчного протока и развитием механической желтухи (состояние после наложение холецистоеюноанастомоза с соустьем по Брауну). Послеоперационный разлитой перитонит. Тяжелый абдоминальный сепсис (медиаторная фаза, ). При измерении состояния тяжести у данного пациента индекс тяжести составил 28,9, а прогнозируемая летальность - 13,29 . Проводимое интенсивное лечение с включением иммунокорригирующей комбинации (5 мл 2 -ного раствора пентоксифилина, 3 мл 2,5 -ного раствора диклофенака натрия, 1 мл 0,005 -ного раствора имунофана 5 суток) позволило добиться выздоровления больного с самостоятельным закрытием свища через 27 дней после повторного вмешательства. К 7-м суткам послеоперационного периода отмечена ликвидация явлений эндогенной интоксикации и полиорганной дисфункции. Восстановление клеточных и гуморальных показателей иммунитета отмечено к 16-му дню послеоперационного периода. Данный пример свидетельствует о высокой эффективности аналогичной схемы иммунокоррекции в медиаторной фазе абдоминального сепсиса. 6 9291 1 2007.06.30 Источники информации 1. Лебедев В.В. Имунофан - синтетический пептидный препарат нового поколения иммунологические и патогенетические аспекты клинического применения // Иммунология. - 1999. -1. - С. 25-30. 2./ . , , .. // . . . - 1995. - . 126.2. - . 204-215. 3. Патент РБ на изобретение 7129, заявка а 20020517, 2005 (прототип). Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 7