Способ получения производного дигидропиридина

(12) НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО ДИГИДРОПИРИДИНА(71) Заявитель ЭГИШ ДЬДЬСЕРДЬЯР РТ.(72) Авторы БОЖИНГ Даниэль ЛАКС КОВАНЬИ Дьрдьи ШИМИГ Дьюла КРАЦНАИ Дьрдь БЛАШКО Габор ТОМП Петер НАДЬ Калман ДОНАТ ВЕРЕЦКЕИ Дьрдьи НЕМЕТ Габор НЕМЕТ Норберт(73) Патентообладатель ЭГИШ ДЬДЬСЕРДЬЯР РТ.(57) 1. Способ получения соли 3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6 метил-1,4-дигидро-3,5-пиридиндикарбоксилата и бензолсульфокислоты формулы включающий взаимодействие соединения формулы 3 в смеси воды и органического растворителя. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют смешивающийся с водой органический растворитель. 3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что используют одноатомный спирт с 1-3 атомами углерода. 4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют частично смешивающийся или не смешивающийся с водой органический растворитель. 5897 1 5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что используют одноатомный спирт с 4-8 атомами углерода, предпочтительно н-бутанол или этилацетат. 6. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что бензолсульфокислоту используют в, по крайней мере, 4-х-кратном молярном избытке по отношению к соединению формулы .(56)0599220 1, 1994.0419297 1, 1991.1498388 3, 1989.0168841 2, 1986.0352863 2, 1990.0089167 2, 1983. Настоящее изобретение относится к новому способу получения 3-этил-5-метил-2(2-аминоэтокси-метил)-4-(2-хлор-фенил)-6-метил-1,4-дигидро-3,5-пиридин-дикарбоксилата бензолсульфокислоты. Это соединение является известным фармакологически активным ингредиентом, имеющим Международное непатентованное название (МНН) бесилат амлодипина. Бесилат амлодипина является кальциевым антагонистом дигидропиридиндикарбоксилатного типа и обладает выраженными антигипертензивными и антиангинальными свойствами. В соответствии с известными методиками, дигидропиридиновый фрагмент амлодипина получают, используя синтез Ганча, предложенный ранее для реакций данного типа. Главной особенностью метода, описанного в патентных публикациях ЕР 89, 167 и 186,868, является то, что первичная аминогруппа образуется на последней стадии синтеза, либо в результате удаления защитной группировки из защищенной аминогруппы, либо в результате восстановления соответствующего азида. Защищенная аминогруппа, либо азидогруппа вводятся в молекулу путем взаимодействия с ацетоацетатной компонентой синтеза Ганча. В соответствии с первым вышеуказанным способом в синтезе Ганча взаимодействуют 4-(2-аминоэтокси)-ацетоуксусный эфир, 2-хлор-бензальдегид и эфир аминокротоновой кислоты, либо в частном случае данного способа, 4-(2-аминоэтокси)ацетоуксусный эфир сначала конденсируется с 2-хлор бензальдегидом, и далее, таким образом полученное илидное производное, взаимодействует с аминокротоновым эфиром. Амлодипин получают путем удаления защитной группировки из производного дигидропиридина, содержащего защищенную первичную аминогруппу, полученного в ходе синтеза Ганча. В соответствии с другим вышеуказанным способом в синтезе Ганча взаимодействуют 4-(2-азидэтокси)-ацетоуксусный эфир, 2-хлор-бензальдегид и эфир аминокротоновой кислоты. Первичная аминогруппа амлодипина образуется при восстановлении азидогруппы. В отмеченной выше публикации ЕР описываются соли амлодипина и подходящих кислот. Указанные соли получают из амлодипина путем реакции солеобразования. Наиболее важной из них является соль малеиновой кислоты. Недостатком вышеуказанных методов является относительно низкий выход продукта на каждой стадии реакции (выход в синтезе Ганча даже не описывается). Более того, известно, что азиды являются взрывоопасными веществами (см. ссылку С.А. 105, 11321 в отношении азидосоединений). В патентной публикации 3,710,457 описываются соль амлодипина и бензолсульфокислоты и способ ее получения. Согласно данному патенту, указанная соль 2 5897 1 обладает значительными преимуществами перед другими известными солями амлодипина, в особенности при введении этой соли в лекарственные композиции. Бесилат амлодипина получают путем реакции амлодипинового основания или аммонийной соли амлодипина с раствором бензолсульфокислоты в инертном растворителе и последующим выделением таким образом полученного бесилата амлодипина из реакционной смеси. В патентной публикации ЕР 599,220 описывается новый способ получения бесилата амлодипина. Производную амлодипина, содержащую тритильную защитную группировку на первичной аминогруппе, получают путем стандартного синтеза Ганча. Тритильная защитная группировка удаляется в процессе гидролиза, проводимом в присутствии бензолсульфокислоты. Таким образом, бесилат амлодипина получают без выделения амлодипинового основания. Существенным недостатком данного способа является низкий выход продукта. Другим значительным недостатком является то, что чистый конечный продукт можно получить только с использованием довольно сложных методов. По отношению к 2-хлор-бензальдегиду полный выход составляет 7 . Задачей данного изобретения является создание простого в исполнении способа, исключающего выделение амлодипинового основания и позволяющего получить бесилат амлодипина с высоким выходом. Указанная задача в способе получения соли 3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтокси-метил)-4-(2 хлор-фенил)-6-метил-1,4-дигидро-3,5-пиридин-дикарбоксилата и бензолсульфокислоты формулы решена тем, что способ включает реакцию соединения Формулы 3 Способ по данному изобретению отличается от описанных ранее тем, что первичная аминогруппа вводится в молекулу не в составе эфира ацетоуксусной кислоты в защищенной форме и последующим снятием защитной группировки, но посредством реакции замещения галогена на аминогруппу, проводимой после синтеза Ганча, с использованием соответствующего соединения галогена. Отличительной чертой данного изобретения является то, что указанная реакция проводится способом, ранее не описанным в литературе,в результате которого образуется не амлодипиновое основание, а требуемая соль - бесилат амлодипина. Данная реакция представлена на схеме. Первая стадия синтеза по данному изобретению представляет собой реакцию алкилирования этиленхлоргидрина формулы(2-хлорэтанола) этил-4-бромацетоацетатом 3 5897 1 формулы . Данная реакция проводится известным способом применяется подходящий инертный растворитель, предпочтительно алифатический или алициклический эфир, например тетрагидрофуран, температура около - 10 С или ниже. Образующийся бромистый водород связывается с веществом основного характера, предпочтительно с гидридом натрия, который используется в форме суспензии в масле, либо в форме,предварительно очищенной от парафинов. Реакционная смесь обрабатывается обычным способом кислотой, нейтрализуется и экстрагируется. Чистый продукт получают фракционной перегонкой в вакууме. Следующая стадия синтеза представляет собой реакцию альдольной конденсации эфира хлорэтоксиацетоуксусной кислоты формулыс 2-хлорбензальдегидом формулы . Продуктом реакции является илидное производное формулы . Реакцию между альдегидом и производным ацетоуксусной кислоты предпочтительно проводить в присутствии катализатора ацетата пиперидина, в результате чего получают 2 хлорбензилиден-4-хлорэтокси-ацетоацетат формулыс довольно высоким выходом. Используемое количество катализатора - ацетата пиперидина - 0,01-0,1 моля в расчете на 1 моль соединения формулы . Для проведения реакции могут быть использованы полярные протонные растворители, предпочтительно спирты, особенно, изопропанол. Температура реакции - 10-60 С, хотя можно проводить реакцию и при комнатной температуре. Время проведения реакции от 5 до 10 часов, предпочтительно - 10 часов. Затем из реакционной смеси отгоняют растворитель и промывают ее водой. Полученный продукт используется для дальнейших химических превращений. Также можно использовать соединение формулыдля последующей химической реакции без отгонки растворителя. Следующая стадия синтеза заключается в получении соединения формулыс помощью синтеза Ганча. Реакцию проводят при кипячении смеси производного бензилидена формулыи аминокротоната формулыв подходящем органическом растворителе. В качестве растворителя предпочтительно использовать С 1-4 - спирт (в частности, изопропанол, метанол или этанол), либо полярный апротонный растворитель (например, ацетонитрил), либо смесь указанных растворителей. Также реакцию можно проводить между 2-хлорбензальдегидом формулы , кетоэфиром формулыи аминокротонатом формулыбез выделения производного бензилидена формулы . Время реакции - не более 15-20 часов. После завершения реакции реакционную смесь обрабатывают обычным способом,(охлаждение, фильтрация). На следующей стадии синтеза соединение формулыпревращают в соединение формулы . Хлор замещают на йод с помощью известной реакции Финкельштейна. Реакцию проводят с иодидом щелочного металла, например, иодидом натрия. Согласно литературным данным, с точки зрения растворимости взаимодействующих веществ, в качестве растворителя лучше использовать ацетон. По настоящему изобретению реакцию можно проводить в ацетоне. Однако использование высококипящих спиртов (например,изопропанола) дает ряд преимуществ. Реакцию можно проводить при нагревании, предпочтительно при кипении реакционной смеси. Время реакции составляет не более 20-25 часов. Далее реакционную смесь обрабатывают обычным способом (фильтрация после интенсивного охлаждения). Производное дигидропиридина формулыполучают с высоким выходом. Альтернативным способом по данному изобретению является замещение хлора на йод в хлорэтоксиацетоацетате формулы . В результате реакции получают иодацетоацетат формулы . Реакцию проводят в ацетоне при температуре кипения реакционной смеси. Конечный продукт очищают фракционной перегонкой. Таким образом, полученное соединение формулыпревращают в производное бензидилена формулыпутем реакции с 2-хлорбензальдегидом формулы . Данную реакцию проводят, как описано выше 4(см. реакцию между соединениями формули ). Таким образом, полученное соединение формулыреагирует с соединением формулыс получением производного иодэтокси-дигидропиридина формулы . Данная реакция проводится аналогично описанной ранее реакции Ганча. Следующая стадия синтеза по данному изобретению заключается в получении четвертичной соли путем реакции иод-производного формулы- как более реакционноспособного, чем хлорэтокси-дигидропиридин формулы- с гексаметилентетрамином (уротропином) формулы . По литературным данным соли такого типа обычно получают в неполярных апротонных растворителях. Однако было обнаружено, что применение в качестве растворителей низших спиртов (например, метанола, этанола,изопропанола) или ацетонитрила дает лучшие результаты для реакции между соединениями формули . Реагенты можно использовать в эквимолярных количествах, однако, уротропин формулылучше взять в избытке 10-15 . Реакцию следует проводить при температуре в диапазоне от комнатной до точки кипения, оптимальная температура 40-55 С. Реагенты можно одновременно добавлять в растворитель, либо,что предпочтительнее, постепенно добавлять небольшими порциями иод-производное формулыв раствор гексаметилентетрамина. Время реакции составляет 20-50 часов,как правило, 30-40 часов. Четвертичная соль дигидропиридин-уротропина формулыосаждается в виде твердого осадка и может быть легко отфильтрована при комнатной температуре. Степень чистоты полученного продукта является достаточной для получения конечного продукта и не требует дополнительной очистки. Следующая стадия синтеза представляет собой гидролиз четвертичной соли формулыс бензолсульфокислотой формулы , в результате которого получают бесилат амлодипина формулы . Гидролиз с бензолсульфокислотой проводят в смеси воды и органического растворителя. Для этой цели можно использовать смешиваемые с водой, частично смешиваемые с водой или не смешиваемые с водой органические растворители. Из смешиваемых с водой растворителей лучше применять спирты с неразветвленной и разветвленной цепью, имеющие 1-3 атома углерода (метанол, этанол, изопропанол). Из частично смешиваемых и не смешиваемых с водой растворителей лучше использовать спирты с 4-8 атомами углерода (например, бутанол) или этилацетат. Реакцию можно проводить в диапазоне температур от комнатной до точки кипения растворителя, либо при кипячении. Бензолсульфокислоту следует брать, по крайней мере, в 4-х мольном избытке по отношению к соединению формулы . Для практических целей избыток бензолсульфокислоты не должен превышать 10 молярных эквивалентов. Для создания наиболее благоприятной среды реакцию проводят с использованием 5 молярных эквивалентов бензолсульфокислоты. Далее реакционную смесь обрабатывают обычным способом. Исходные реагенты формул , ,иимеются в продаже. Бромацетоацетат формулы- известное соединение и может быть получено методами, описанными в патентных публикациях 3,786,082 и ЕР 102,893. Аминокротонат формулытакже хорошо известен ( 202,474). Соединения дигидропиридин-дикарбоксилатной структуры являются смешанными эфирами и содержат асимметрический центр. Такие соединения могут существовать в виде пары энантиомеров, которые можно разделить методами, известными из литературных источников. Настоящее изобретение включает индивидуальные изомеры (право- и левовращающие изомеры) и их смеси (включая рацемические смеси). Пример 1. 3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтокси-метил)-4-(2-хлор-фенил)-6-метил-1,4-дигидро-3,5 пиридин-дикарбоксилатбензолсульфокислоты(бесилат амлодипина)Смесь 3,3 г (5 милимолей) иодида 3-этил-5-метил-2-(2-ил-этоксиметил)-4-(2 хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидро-3,5-пиридиндикарбоксилат-гексамина , 3,95 г 5(25 милимолей) бензолсульфокислоты , 350 мл -бутанола и 350 мл воды нагревают до кипения и кипятят в течение 45 минут при интенсивном перемешивании. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разделяют водный и органический слои. Органический слой промывают водой, высушивают и отгоняют растворитель. Кубовый остаток кристаллизуют при выдерживании в холодном этилацетате в холодильнике в течение ночи. На следующее утро кристаллический продукт отфильтровывают, промывают холодным этилацетатом и высушивают. Высушенный продукт тщательно промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из ацетонитрила. Таким образом получают 1,5 г бесилата амлодипина. Выход 52,9 , температура плавления 202-203 С. Пример 2. 3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтокси-метил)-4-(2-хлор-фенил)-6-метил-1,4- дигидро-3,5 пиридин-дикарбоксилатбензолсульфокислоты(бесилат амлодипина)Смесь 8,9 г (0,013 моля) иодида 3-этил-5-метил-2-(2-ил-этоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидро-3,5-пиридиндикарбоксилат-гексамина , 10,54 г (0,066 моля) бензолсульфокислоты , 535 мл метанола и 535 мл воды кипятят в течение 1 часа. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, промывают водой,высушивают и отгоняют растворитель. Кубовый остаток кристаллизуют при выдерживании в ацетонитриле в холодильнике в течение ночи. Таким образом получают 4,18 г бесилата амлодипина. Выход 55,4 , температура плавления 205-206 С (ацетонитрил). Элементарный анализ соединения формулы С 26 Н 31 С 2 О 8(567,055). Рассчитанный Определенный Достоинство способа по настоящему изобретению состоит в высоком выходе продукта. Другое достоинство способа по настоящему изобретению состоит в том, что нет необходимости выделять основание амлодипина, так как четвертичная соль получается за одну стадию при осаждении. Данный способ подходит для промышленного производства, причем не требует специального оборудования. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.