Способ получения производного эрголина

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО ЭРГОЛИНА(71) Заявитель ФАРМАЦИЯ ЭНД АПДЖОН С.П.А.(73) Патентообладатель ФАРМАЦИЯ ЭНД АПДЖОН С.П.А.(57) Способ получения производного эрголина формулы где 1 - этильная группа,2 - диметиламинопропильная группа (СН 2)3(СНз)2,3 - аллил,4 и 5 - атом водорода,отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие амида эрголина формулы с 1-4 эквивалентами изоцианата формулы 1 ,где 1, 2, 3, 4, 5 имеют указанные выше значения, при этом реакцию проводят в растворителе, таком как дихлорметан, 1,1-дихлорэтан или толуол, при 35-60 С, в присутствииили 2 и соединения фосфора, выбранного из РР 3, Р(п-СР)3, Р(п-МеР)3 и 2.(56)2074566 , 1981.2103603 , 1983. Изобретение относится к способу получения производных эрголина. 3877 1 Изобретение обеспечивает способ получения производных эрголина формулы 1 представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, циклогексильную группу или фенильную группу, или диметиламиноалкильную группу (СН 2) и (3)2, в которойпредставляет целое число, 2 представляет собой любую группу, в которой 1 может представлять или атом водорода, или пиридильный, пиримидильный, пиразинильный, пиридазинильный, тиазолильный или тиадиазолильный остаток, 3 представляет углеводородную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, 4 представляет водород или атом галоида или метилтио или фенилтио группу и 5 представляет атом водорода или метильную группу, способ включающий взаимодействие амида эрголина формулыс изоцианатом формулы 1- ,где 1, 2, 3, 4 и 5 имеют значения, данные выше, в присутствии металлсодержащего катализатора и соединения фосфора. Реакцию обычно проводят в соответствующем растворителе при температуре от 0 до 80 С. Соединения формулыявляются полезными в качестве антипролактиновых и антипаркинсоновых агентов, как описано и заявлено в нашем патенте 2103603 и 2074566, которые также раскрывают способы их получения, один, состоящий из реакции 8-карбоксилэрголина и карбодиимида и другой характеризуется реакцией амида эрголина с большим избытком изоцианата (вплоть до 36 эквивалентов) и при температуре от 70 до 120 С. Этот последний способ требует большого избытка соединений формулыдля получения хорошей конверсии (см. . . . . 24, 1989, 421-426). Использование изоцианата в больших количествах избегается в промышленных способах из-за опасных свойств и токсичности таких соединений .1968, .. .. 1987, 93, 19-21, С. А. 106, 72102.1980,644-45, С. А. 93 31108. .,. . .. .. .1989, -87-203-068-0505,(600) 8/87/034 , С. . 113 11426 /. Однако, использование соединений фосфора неожиданно понижает активацию изоцианата металлом, тем самым избегая его присоединения к индольному азоту соединений формулы , где 5 представляет атом водорода. Способ настоящего изобретения является гораздо более безопасным и может быть выполнен при более мягких условиях, чем предыдущий способ, избегая использования большого избытка количества изоцианатов кроме того, продукты формулыполучаются с более высокой селективностью. Соответствующие металлосодеращие катализаторы включают соли металловВ иВ группы (например, илисоли) и, предпочтительно, С и С соли. Наиболее предпочтительными представляются соли С-, 2,и . Соответствующие соединения фосфора включают С 1-С 4-алкил и необязательно за 2 3877 1 мещенный С 6-С 10, арил, такой как фенил или нафтилфосфины общей формулы 6 и 7 8, в которых 6, 7 и 8 могут быть каждый независимо алкильной или арильной группой, необязательно замещенной одним или более заместителей, выбранных из , , метил, метокси, соответствующие соединения фосфора могут быть также алкилфосфитами, предпочтительными соединениями фосфора являются триарил фосфин и более предпочтительными трифенилфосфин и трипаратолилфосфин. Соответствующие растворители представляют дихлорметан, 1,1-дихлорэтан, хлороформ, толуол, ацетонитрил и диметилформамид, предпочтительные растворители представляют толуол, хлороформ, дихлорметан и 1,1-дихлорэтан, наиболее предпочтительные растворители представляют дихлорметан и дихлорэтан. Реакцию предпочтительно выполняют при температуре 35-60 С. Используют от 1 до 4 эквивалентов соединения формулыи предпочтительно от 2 до 3 эквивалентов. Атом галоида, который 4 может представлять, является предпочтительно атомом хлора или брома, тем не менее это может быть атом фтора. Углеводородная группа, которую 3 может представлять, может быть алкильной или циклоалкильной группой или этиленовой или ацетиленовой ненасыщенной группой. Примеры включают метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, бутильную, трет-бутильную, изобутильную, циклопропильную, метилциклопропильную, винильную и пропаргильную группы. Предпочтительно 1 представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, или циклогексильную группу, наиболее предпочтительно 1 представляет линейные алкилы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно 2 представляет диметиламиноалкильную группу (СН 2) и (3)2, в которой 1, 2, 3 или 4, 3 представляет предпочтительно аллил и 4 и 5 представляют атомы водорода. Исходные соединения, применяемые в способе изобретения, могут быть получены известными способами исходя из известных соединений, кроме того, некоторые соединения формулыописываются в нашем 70562, в нашем 88824, в нашем 3112861 и в нашем 81/28491. Продукт реакции может быть выделен и очищен следующими обычными способами, например, хроматографией и/или кристаллизацией и образованием соли. Производные эрголина формулымогут быть превращены в фармацевтически приемлемые соли. Производные эрголина формулыили их фармацевтически приемлемые соли могут быть впоследствии введены в составы с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями с получением фармацевтических композиций. Следующие примеры иллюстрируют изобретение. Пример 1. 6-аллил-8-(1-этил-3-)3-диметиламинопропил-уреидокарбонил - эрголин( 1 С 2 Н 5, 2(СН 2)3 (3)2, 3 СН 2 СНСН 2). 5 г - 6 аллил-8-/3-диметиламинопропил/-/карбомоил/-эрголина и 3.1 мл этилизоцианата добавляют последовательно к раствору 0,13 ги 0,34 г 3 в 200 мл СН 2 С 12 в атмосфере аргона и перемешивают при 35 С в течение 15 часов. Затем растворитель удаляют из реакционной смеси и остаток помещают в хроматографическую колонку, наполненную 50 г кизельгеля /0,05-0,2 мм/ и элюируют ацетоном. Фракции элюиата,содержащие продукт, упаривают при пониженном давлении и затем чистят перекристаллизацией с получением 3,95 г указанного в названии соединения. Пример 2. 6-аллил-81-этил-3-3-диметиламинопропил-уреидокарбонил - эрголин( 1 С 2 Н 5, 2(СН 2)3 (3)2, 3 СН 2 СНСН 2). Реакцию проводят так же, как в примере 1, но используют 0,17 г 2 в качестве катализатора и оставляют реакцию при 35 С в течение 24 часов, получают 3,67 г указанного в названии соединения. Пример 3. 6-аллил-8-8-/1-этил-3-/3-диметиламинопропил/-уреидокарбонил- эрголин 3877 1 Реакцию проводят так же, как в примере 1, но используют 200 мл С 2 Н 4 С 2 в качестве растворителя и нагревают реакцию при 40 С в течение 12 часов, получая 4,32 г указанного в названии соединения. Пример 4. 6-аллил-8- 1-этил-3-3-диметиламинопропил -уреидокарбонил - эрголин( 1 С 2 Н 5, 2(СН 2)3 (3)2, 3 СН 2 СНСН 2). Реакцию проводят как в примере 1, но используют 200 мл толуола в качестве растворителя и нагревание реакционной смеси ведут при 60 С в течение 24 часов, получают 3,62 г указанного в названии соединения. Пример 5. 6-аллил -8- 1-этил-3-3-диметиламинопропил -уреидокарбонил - арголин( 1 С 2 Н 5, 2(СН 2)3 (3)2, 3 СН 2 СНСН 2). Реакцию проводят по способу примера 1, но используя 0,474 г лиганда 3 в качестве катализатора и оставляют реакционную смесь при 35 С в течение 24 часов. Получают 3,32 г указанного в названии примера. Анализ ЖХВД 95 . Пример 6. 6-аллил -8- 1-этил-3-3-диметиламинопропил -уреидокарбонил) -эрголин( 1 С 2 Н 5, 2(СН 2)3 (3)2, 3 СН 2 СНСН 2). Реакцию проводят по способу примера 1, но используя 0,394 г лиганда 3 в качестве катализатора, 200 мл С 242 в качестве растворителя и оставляют реакционную смесь при 35 С в течение 24 часов. Получают 3,38 г соединения, указанного в названии. Анализ ЖХВД 96 . Пример 7. 6-аллил -8- 1-этил-3-3-диметиламинопропил) -уреидокарбонил -эрголин( 1 С 2 Н 5, 2(СН 2)3 (3)2, 3 СН 2 СНСН 2). Реакцию проводят по способу примера 1, но используя 0,259 г лиганда МеР 2 Р в качестве катализатора,200 мл С 242 в качестве растворителя и оставляют реакционную смесь при 35 С в течение 24 часов получают 2,98 г соединения, указанного в названии. Анализ ЖХВД 98 . Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.