Антимикотическая фармацевтическая композиция (варианты)

Номер патента: 3548

Опубликовано: 30.09.2000

Авторы: Штайгер Михель, Рихтер Фридрих

Скачать PDF файл.

Текст

Смотреть все

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ(72) Авторы Рихтер Фридрих , Штайгер Михель(57) 1. Антимикотическая фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного начала тербинафин формулы или его кислотно-аддитивную соль, носитель и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве целевых добавок она содержит воду, С 1-4 спирт и неионогенный поверхностно-активный агент при массовом соотношении соединения формулыи поверхностно-активного агента, равном 10,5-15,0, и следующем соотношении компонентов, мас.соединение формулы 0,1-5,0 вода 50,0-85,0 С 1-4 спирт 5,0-35,0 носитель остальное,и представляет собой жидкую однофазную систему. 2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве спирта она содержит этанол. 3. Композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что в качестве поверхностно-активного агента она содержит полиоксиэтиленовый эфир многоатомных спиртов. 4. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она представляет собой основу для аэрозольной системы,гель, жидкий гель или лосьон. 5. Антимикотическая фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного начала тербинафин формулыпо п. 1 или его кислотно-аддитивную соль и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве целевых добавок она содержит воду, С 1-4 спирт и неионогенный поверхностно-активный агент и представляет собой эмульсию, в которой масляная фаза содержит соединение формулыпри их массовом соотношении, равном 15,0-40,0, а водная фаза содержит следующие компоненты в мас.вода 50,0-85,0 С 1-4 спирт 5,0-35,0 поверхностно-активное вещество остальное,причем массовое соотношение соединения формулыи поверхностно-активного вещества равно 10,5-15, а массовое соотношение соединения формулыи масляной фазы составляет 15-40. 6. Композиция по п. 5, отличающаяся тем, что в качестве масляной фазы содержит изопропилмиристат. Изобретение относится к фармацевтическим композициям для местного применения в виде растворов,гелей, жидких гелей, эмульсионных гелей и примочек, которые содержат в качестве фармакологически активного агента производные аллиламина общей формулы 3, и низший алканол. Такие композиции могут быть, например, нежирными растворами, эмульсионными гелями или примочками, причем все они являются жидкостями или вязкими веществами. Кроме того, данное изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции для местного применения, включающему обработку соединения формулынизшим алканолом при добавке дополнительных наполнителей в должном количестве. Примерами растворов, предназначенных для местного применения, являются собственно растворы или распыляемые жидкости, гели или жидкие гели. Вода предпочтительно присутствует в композициях по данному изобретению преимущественно в концентрациях, диапазон которых по весу находится, например, в пределах 50-85 Соединение формулыможет присутствовать, например, в форме свободного основания или в форме кислой соли. Кислая соль может быть приготовлена из свободного основания обычным способом, также может быть осуществлен и обратный процесс. Примерами кислых солей являются хлоргидрат, лактат и аскорбат. Соединения формулыизвестны из описания патента Бельгии 853976 и 1. Они относятся к классу противогрибковых аллиламиновых средств. Его родовое название тербинафин, а в продаже он известен как. Хотя тербинафин очень активен и при местном, и при пероральном применении, широко распространено на практике только местное применение его в виде крема, в котором лекарство удерживается растворенным в органической фазе это лишь частично удовлетворяет потребности пациентов, а технология приготовления крема является традиционной и подходит для определенных состояний заболевания и определенных типов кожи. Технология местного применения в форме композиции по данному изобретению очень желательна, поскольку она обеспечивает следующие преимущества более быстрое и более полное выдавливание лекарства из оболочки на кожу и, следовательно, более высокую эффективность отсутствие сальности и осадка на аппликации и, следовательно, повышенную пригодность к наложению на кожу, покрытую волосами повышение способности кожи к размягчению и вследствие этого ее лучшую приспособленность к наложению лекарства на более крупные участки эффект охлаждения кожи и, следовательно,лучшую приспособленность композиции к наложению на кожу, пораженную себореей. Тем не менее способ получения композиций местного применения с теми преимуществами, которые описаны выше, затруднено, если использовать соединение формулы , поскольку такое лекарство плохо растворимо в водных системах, так что оно имеет тенденцию выделяться из вещества лекарства в виде свободного основания или в виде капелек, или даже в форме кристаллов, когда его используют в форме кислой соли или в форме эмульсионного геля на основе масла или примочки, поскольку свободное основание менее растворимо в воде, чем соответствующая кислая соль кроме того, лекарство такого типа имеет тенденцию взаимодействовать с анионными наполнителями. Использование формы кислой соли желательно и является предпочтительным примером осуществления данного изобретения, поскольку при этом можно улучшить растворимость лекарства в водной среде. Тем не менее выделение свободного основания из равновесных композиций по данному изобретению представляет собой серьезную проблему воспроизводимости фармакологического эффекта стабильности свойств такого лекарства при хранении. Указанные выше трудности усугубляются, когда хотят приготовить однофазные составы типа жидких гелей и гелей, содержащих компаунд формулыв форме основания или соли в одной и той же фазе в сочетании с классическими карбомерными загустителями (производными полиакриловой кислоты), являющимися типовыми наполнителями для гелей. Взаимодействие компонентов сказывается на образовании нерастворимого комплекса или на кристаллизации основания. Таким образом, возникает потребность в усовершенствованных формах для местного применения, например в жидких гелях и гелях. Согласно предложенному способу, по данному изобретению создают эмульсионную систему, в которой свободное основание растворено в маслянистой фазе. Однако такие системы не могут быть применены для определенных типов кожи и состояний заболевания, поэтому во многих конкретных ситуациях состав дол 2 3548 1 жен быть, по существу, свободным от жирных материалов жирных кислот, эфиров жирных кислот и жирных спиртов например, предпочтительно наличие цетилстеаратов или пальмитатов, стеариловых или цетиловых спиртов. Кроме того, возникает и потребность в наличии воды как основного элемента таких форм и в отсутствии масел или жиров, а также в том, чтобы свободное основание находилось в растворе в равновесном состоянии. Согласно другому аспекту данного изобретения, обнаружено, что можно избежать выделения свободного основания в водных растворах, например в растворах для местного применения, путем применения подходящих солюбилизаторов, являющихся неионогенными, например неионогенного поверхностно-активного вещества. В качестве солюбилизаторов преимущественно желательны водорастворимые или водосмешиваемые, совместимые с лекарственным веществом и с дополнительными наполнителями, присутствующими в составе. Кроме того, солюбилизаторы должны быть толерантными к коже. Солюбилизаторы должны обладать эффектом улучшенного проникновения лекарственного вещества в кожу при отсутствии какого бы то ни было раздражения. Примерами солюбилизаторов, приемлемых для растворов местного применения, являются а) продукты реакции натурального или гидрогенизованного касторового масла и этиленоксида. Такие продукты можно получить известным способом, например путем реакции натурального или гидрогенизованного касторового масла с этиленоксидом, например, при молярном соотношении (135) (160), при возможном удалении компонента полиэтиленгликоля из продукта, например, согласно методам, описанным в 1182388 и 1518819. Особенно пригодными для применения в рассматриваемых целях являются различные тензиды, имеющиеся в продаже под торговым наименованием . Конкретно подходят следующие продукты 40, имеющий число омыления около 50-60, кислотное число 1, йодное число 1, содержание воды 2 , 60 около 1,453-1,457 иоколо 14-1660, имеющий число омыления около 40-50, кислотное число 1, йодное число 1, содержание воды 4,5-5,5 , 25 около 1,453-1,457,около 15-17, имеющий молекулярную массу (определенную посредством осмометрии пара) порядка 1630, число омыления около 65-70, кислотное число около 2, йодное число около 28-32, 25 около 1,471. Для применения в таком качестве приемлемы различные тенсиды, известные под торговым наименованием . Например,НСО-60 - это продукт реакции гидрогенизованного касторового масла и этиленоксида, показывающий следующие характеристики кислотное число 0,3 число омыления 47,4 гидроксильное число 42,5 рН (5 ) 4,6 показатель окраски, зарегистрированный Американской ассоциацией здравоохранения (АРНА), 40 точка плавления (М. Р. ) 36,0 С точка замерзания 32,4 С содержание Н 2 О) полиоксиэтиленовые эфиры сорбита и жирных кислот или полисорбаты, например, того типа, который в коммерческой торговле известен под торговыми названиями( 2, . 1300-1304) и( 1, . 172), включая такие продукты, как 20 - полиоксиэтилен(20)сорбитанмонолаурат 40 - полиоксиэтилен(20)сорбитанмонопальмитат 60 - полиоксиэтилен(20)сорбитанмоностеарат 65 - полиоксиэтилен(20)сорбитантристеарат 80 - полиоксиэтилен(20)сорбитанмоноолеат 85 - полиоксиэтилен(20)сорбитантриолеат 21 - полиоксиэтилен(20)сорбитанмонолаурат 61 - полиоксиэтилен(20)сорбитанмоностеарат 81 - полиоксиэтилен(20)сорбитанмоноолеат. с) полиоксиэтиленовые эфиры жирных кислот, например полиоксиэтиленовые эфиры стеариновой кислоты того типа, который в коммерческой продаже известен под торговым названием( 2, . 834-835), а также полиоксиэтиленовые эфиры жирных кислот, известные в коммерческой торговле под торговым названиемНЕ ( 1, р 283-284).) сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена, например, того типа, который известен под торговыми названиямии( 2, р. 956-958).) полиоксипропиленовые эфиры жирных спиртов, например полиоксиэтиленовый эфир стеарила, эфир олеила или эфир цетила, например, того типа, который известен под торговым названием( 1, р. 222-224), например 78 и 96, а также Сеоасо 1 1000 ( 1, . 284). Предпочтительными солюбилизаторами являются те, которые указаны в пп. а, , с, , в частности 1000 и 20. Особенно предпочтителен 1000. Соединения формулыи солюбилизатор преимущественно присутствуют в композиции раствора для местного применения при пропорции веса от около 10,5 до около 115, преимущественно от около 11 до около 110. Соединения формулыпреимущественно составляют по весу всего состава от около 0,5 до около 2 . 3 3548 1 В простейшей форме растворы местного применения по данному изобретению состоят только из лекарственного вещества и растворителя на основе низшего алканола. Такой алканольный растворитель преимущественно смешивается с водой, когда используется в композиции по данному изобретению. Растворители на основе низших алканолов по данному изобретению представляют собой физиологически переносимые С 1-С 4 спирты, например изопропанол или, преимущественно, этанол. Концентрация алканола и композиции по весу может колебаться в широком диапазоне, например от около 5 до около 90 или от около 5 до около 35 . Типичный диапазон концентраций для жидкой композиции от около 25 до около 45 , например 25-35 , а для вязкой композиции например геля, от около 5 до около 15 , например 10 . Растворы можно упаковывать в традиционные стеклянные пузырьки, оснащенные дозаторами, либо в более сложные средства для упаковки, например в пластмассовые пузырьки без распыляющих устройств или с распыляющими устройствами. Ввиду того, что наложение сгущенного раствора более просто, может быть желательно применение жидкого геля или прозрачного геля. Этого можно добиться, применяя в описанных выше растворах обычные добавки загустителей. В состав подходящих для этого компонентов входят, к примеру полиметакрилаты, например, того типа, который в коммерческой продаже известен под торговым наименованием( 1, р. 485-486) производные целлюлозы, включая, например, этил-, пропил-, метил- и гидроксипропилметилцеллюлозу поливиниловые смолы, например, этенопласты и попивинилпирролидоны, а также другие полимеры, включая желатин, алгинаты, пектины, трагантовую камедь, аравийскую камедь и ксантановую камедь материалы типа селикагеля, бентонита и магний-алюмосиликата. Количество этих компонентов является достаточным тогда, когда оно достигает (в процентах общего веса композиции) 20 , преимущественно до 10 . Наиболее приемлемы количества от около 0,5 до около 15 , например(по весу всей композиции) от около 1 до около 3 . Составы растворов местного применения по данному изобретению могут быть получены путем проведения процесса, включающего растворение соединения формулыв форме свободного основания или в форме кислой соли вместе с солюбилизатором в соответствующей емкости и последующее добавление необходимого количества наполнителей. Если нужно получить сгущенный раствор или гель, то в систему обычным способом добавляют загуститель. Данным изобретением обеспечиваются стабильные эмульсионные гели и примочки. Когда в качестве наносимого на кожу соединения формулытребуется эмульсионный гель или примочка на основе карбомерного загустителя, возникают те же самые проблемы, связанные с взаимодействием свободного основания и анионогенного полимера, что и описанные выше для водных растворов. Обнаружено, что этих взаимодействий можно избежать и получать стабильные эмульсионные гели и примочки, когда к соединению формулы , преимущественно в форме свободного основания, добавляют маслянистую фазу типа изопропилмиристата и карбомер. В результате получаются стабильные эмульсионные гели и примочки, обладающие всеми выгодными свойствами геля и позволяющие избежать взаимодействия лекарства с карбомером. В эмульсионных гелях и примочках по данному изобретению соотношение весов соединения формулыи маслянистой фазы составляет от около 15 до около 140, преимущественно от около 17 до около 120. Маслянистая фаза - преимущественно изопропилмиристат. Он присутствует преимущественно в концентрации по весу, соответствующей 10 . Соединение формулысоставляет от около 0,1 до около 5 веса композиции, преимущественно от около 0,5 до около 3 . Преимущественно вода, низший алканол и маслянистая фаза (если она вообще имеется) вместе составляют от около 83 до около 96 веса композиции. Традиционными добавками являются, в частности, загустители типа карбомеров (производных полиакриловой кислоты), которые известны и имеются в продаже под торговым наименованием( 1. р. 206-207), например 934 или 1342. Другими возможными наполнителями являются, например, эмульгаторы типа сорбитанмонолаурата ( 20) и полисорбата 20 ( 20). Карбомеры стабилизируют эмульсию до нужной кондиции при небольшом содержании эмульгатора или при его отсутствии, давая стабильные эмульсионные гели и примочки, в частности, когда применяется карбомер 1342. Полученные таким образом эмульсионные гели и примочки обладают улучшенными косметическими свойствами распределением по коже и отсутствием засаливания с точки зрения уменьшения или отсутствия традиционных эмульгаторов в составе такие вещества обнаруживают также и улучшенные фармакологические свойства, в частности лучшую толерантность при наложении на инфицированные участки кожи и зачастую на воспаленные участки кожи. Дополнительным преимуществом данного изобретения является то,что внешний вид и консистенция конечного состава могут с легкостью регулироваться путем изменения пропорции загустителя (карбомера) в составе. Эмульсионные гели и примочки по данному изобретению можно получать способом, включающим растворение соединения формулыв виде свободного основания или в форме кислой соли и соответствующих дополнительных наполнителей, например, в подходящей маслянистой фазе типа изопропилмиристата. Маслянистую фазу можно эмульгировать с соответствующей водной фазой, а затем вводить в предварительно подготовленный концентрат геля, содержащий карбомер и дополнительные соответствующие напол 4 3548 1 нители. При таком режиме изготовления избегают взаимодействия соединения формулыи карбомера во время процесса. Преимущественно карбомер нейтрализуют перед смешиванием с водной фазой. Составы могут содержать и дополнительные ингредиенты, например комплексные агенты, например этилендиаминтетраацетат (динатриевая соль), ароматизаторы, пигменты. Композиции по данному изобретению могут также содержать традиционные добавки, предназначенные для регулирования величины рН до приемлемого для лечения кожи значения. Это можно делать, добавляя в композицию фармацевтически переносимые основание или кислоту и регулируя величины рН или добавляя в композицию фармацевтически переносимую буферную систему. Кроме того, композиции могут содержать консерванты и/или антиоксиданты, например, в количестве, вес которого составляет 0,5-1 веса всей композиции. Это могут быть, например, аскорбилпальмитат, пиросульфит натрия, бутилгидроксианизол (ВНА),бутилгидрокситолуол (ВНТ), токоферолы, например- токоферол (витамин Е), бензиловый спирт, пропилили метил-р-гидроксибензоаты. Композиции по данному изобретению применимы при тех же показаниях, что и другие композиции местного применения, например при микозах, и в тех же самых дозах, например в тех дозах, которые подтверждаются стандартными клиническими испытаниями. Типичные эффективные дозы достигаются тогда, когда концентрация активного агента на тканях обрабатываемой кожи находится в диапазоне 10-10000 нг/см 2. Предпочтительные концентрации на тканях кожи находятся в диапазоне 500-2000 нг/см 2, например 1000 нг/см 2, как предписывается стандартными фармакологическими тестами. Тем не менее в ходе стандартных испытаний могут быть выявлены как более высокие, так и более низкие эффективные дозы. Например, эффективные концентрации лекарства на тканях обрабатываемой кожи могут быть достигнуты, когда на инфицированный участок кожи накладывают, например, соединение формулыв виде, например, однопроцентной композиции по данному изобретению при дозировке, например, 5 мг активного агента в сутки на участок кожи площадью около 100 см 2. В приведенных далее примерах все температуры указаны в градусах Цельсия (к.т. - комнатная температура). Пример 1. Раствор местного применения 1 -ный (распыляемый 1 -ный раствор). Ингредиент - количество (г/100 г). Соединение формулыв форме хлоргидрата 1,0. Полиэтокси-20-цетилстеариловый эфир (например 1000) 2,0. Пропиленгликоль 5,0. 94 -ный этанол в весовом отношении 25,0. Вода деминерализованная 67,0. Пример 2. Гель 1 -ный. Ингредиент - количество (г/100 г). Соединение формулыв форме хлоргидрата 1,0. Дигидрат динатрийдетата (например,) 0,02. Полисорбат 20 (например,20) 2,0. Пиросульфат натрия 0,02. Пропиленгликоль 0,70. Гидроксипропилцеллюлоза (например,Н) 1,50. 94 -ный этанол в весовом отношении 35,0. Вода деминерализованная 59,76. Пример 3. Жидкий гель 1 -ный. Ингредиент - количество (г/100 г). Соединение формулыв форме хлоргидрата 1,00. Дигидрат динатрийдетата (например,) 0,02. Пиросульфат натрия 0,02. Полиэтокси-40-гидрогенизованное касторовое масло (например,РН 40) 1,00. Гидроксипропил целлюлоза (например,С) 2,00. 94 -ный этанол в весовом отношении 35,0. Вода деминерализованная 70,96. Пример 4. Эмульсионный гель 1 -ный. Ингредиент - количество (г/100 г). А). Соединение формулыв форме свободного основания 1,00. С). Бутилгидрокситолуол 0,02.). Таблетки гидроокиси натрия 0,10. 5). 94 -ный этанол в весовом отношении 10,00. В). Изопропилмиристат 10,00. Вода деминерализованная 70,88. Из указанных выше ингредиентов получается фармацевтически переносимый эмульсионный гель, способ его получения следующий.. А, В, С, ,исмешивают, немного подогревая до тех пор, пока все твердые частицы не растворятся.. В соответствующей емкости или устройстве, оснащенном мешалкой и гомогенизатором, примерно половину дозы воды нагревают до 60-70 С.. Вещество, полученное в результате выполнения этапа , медленно добавляют в нагретую на этапеводу, помешивая и гомогенизируя до тех пор, пока не будет получена гомогенная эмульсия с надлежащим размером капель концентрированную эмульсию охлаждают до к.т.. В отдельной емкости готовят базовый карбомерный гель, диспергируя карбомер в Н и второй половине воды, а затем нейтрализуя с помощью .. Базовую эмульсию, полученную в результате выполнения этапа , добавляют в базовый гель, а затем всю композицию перемешивают при к.т. до тех пор, пока не будет получен гомогенный эмульсионный гель. Пример 5. Эмульсионный гель однопроцентный. Ингредиент - количество (г/100 г). А). Соединение формулыв форме свободного основания 1,00. С). Бутилгидрокситолуол 0,02.). Таблетки гидроокиси натрия 0,10.). Полисорбат 20 (например,20) 5,00. Н). 94 -ный этанол в весовом отношении 10,00. В). Изопропилмиристат 10,00. Вода деминерализованная 71,33. Из указанных выше ингредиентов получается фармацевтически переносимый эмульсионный гель, способ его получения следующий.. А, В, С, ,исмешивают, немного подогревая до тех пор, пока все твердые частицы не растворятся.. В соответствующей емкости или устройстве, оснащенном мешалкой и гомогенизатором, примерно половину дозы воды нагревают до 60-70 С.. Вещество, полученное в результате выполнения этапа , медленно добавляют в нагретую на этапеводу, помешивая и гомогенизируя до тех пор, пока не будет получена гомогенная эмульсия с надлежащим размером капель концентрированную эмульсию охлаждают до к. т.. В отдельной емкости готовят базовый карбомерный гель, диспергируя карбомер в Н и второй половине воды, а затем нейтрализуя с помощью .. Базовую эмульсию, полученную в результате выполнения этапа , добавляют в базовый гель, а затем всю композицию перемешивают при к. т. до тех пор, пока не будет получен готовый эмульсионный гель. Пример 6. Примочка однопроцентная. Ингредиент - количество (г/100 г). А). Соединение формулыв форме свободного основания 1,00. С). Пропил-р-гидроксибензоат 0,03.). Карбомер (например,1342) 0,60. В). Изопропилмиристат 5,00. Н). 94 -ный этанол в весовом отношении 10,00. Е). Деминерализованная вода 82,91. Фармацевтически переносимая примочка получается из указанных выше ингредиентов следующим образом. В соответствующем устройстве, оснащенном мешалкой и гомогенизатором, С ирастворяют впри одновременном нагревании до 90 С затем раствор охлаждают до температуры порядка 30-40 С. 6.диспергируют в растворе, полученном после выполнения этапагомогенно диспергированный состав затем нейтрализуют с помощью , а в результате получается опалесцирующий загущенный раствор.. Органический раствор, полученный после выполнения этапа , затем эмульгируют в загущенный раствор, полученный после выполнения этапа , перемешивая и гомогенизируя до тех пор, пока примочка не будет иметь капли соответствующего размера 2-20 мкм.. И наконец, в вещество, полученное после выполнения этапа , добавляют Н и перемешивают до тех пор, пока не будет получен конечный продукт. Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.

МПК / Метки

МПК: A61K 31/135

Метки: варианты, композиция, антимикотическая, фармацевтическая

Код ссылки

<a href="https://by.patents.su/7-3548-antimikoticheskaya-farmacevticheskaya-kompoziciya-varianty.html" rel="bookmark" title="База патентов Беларуси">Антимикотическая фармацевтическая композиция (варианты)</a>

Похожие патенты