Способ иммунокоррекции у больных абдоминальным сепсисом

(71) Заявитель Учреждение образования Белорусский государственный медицинский университет(72) Авторы Гаин Юрий Михайлович Алексеев Сергей Алексеевич Богдан Василий Генрихович(73) Патентообладатель Учреждение образования Белорусский государственный медицинский университет(57) Способ иммунокоррекции у больного абдоминальным сепсисом, включающий курс интенсивной терапии и иммунокоррекции, отличающийся тем, что иммунокоррекцию осуществляют путем ежедневного внутривенного введения 60000-120000 МЕ/сут овомина в 200-400 мл изотонического раствора хлорида натрия капельно, 5-10 мл диавитола и 1 мл 0,005 раствора имунофана в течение 10 суток. Изобретение относится к медицине, в частности к хирургии, и может использоваться в комплексе лечебных мероприятий для коррекции иммунных расстройств у больных с абдоминальным сепсисом на почве острых хирургических заболеваний и травм органов брюшной полости. Известен способ иммунокоррекции путем изолированного введения гексапептида 4-го поколения (имунофана). Известно, что препарат тимуса 4-го поколения - имунофан - является не только сильнейшим иммуномодулятором, но и (по механизмам быстрого действия) служит блокатором синтеза ряда воспалительных медиаторов, а также активатором компонентов антиоксидантной защиты 1. Недостатками способа являются а) изолированное использование имунофана в медиаторную фазу патологического процесса не позволяет патогенетически влиять на состояние иммунитета, а в ряде случаев может привести к негативным последствиям б) препарат оказывает слабый эффект на гипоксию, являющуюся важнейшим компонентом патогенеза сепсиса, что влияет на эффективность всей проводимой иммунокорригирующей терапии в) препарат не оказывает антипротеазного действия, что в условиях абдоминального сепсиса (с высоким уровнем протеолитической активности) приводит к быстрому прекращению его позитивного влияния. Наиболее близким, принятым за прототип, является способ коррекции иммунных нарушений у больных сепсисом путем введения ронколейкина в дозе 500000 , при этом дополнительно за 24 ч и за 2 ч до введения ронколейкина больному внутривенно вводят 9292 1 2007.06.30 по 2 мл 6 раствора витамина В 1, а за 1 час до введения ронколейкина - последовательно 2 мл 5 раствора витамина В 6 и 2 мл 0,01 раствора витамина В 12 2. Недостатками способа являются а) производство ронколейкина за пределами Республики Беларусь б) высокая стоимость ронколейкина и невозможность обеспечения им всех ЛПУ в) вызывает сомнение эффективность и целесообразность применения ронколейкина в медиаторную фазу сепсиса (при высокой активности про- и противовоспалительных медиаторов назначение средства, усиливающего активность данного процесса, может привести к неконтролируемым реакциям со стороны организма) г) использование способа без учета развития фаз генерализованного инфекционного процесса. Задачей настоящего изобретения является создание эффективного способа коррекции происходящих иммунных сдвигов у пациентов с абдоминальным сепсисом во все периоды болезни. Поставленная задача решается тем, что в способе иммунокоррекции у больных абдоминальным сепсисом, включающем курс интенсивной терапии и иммунокоррекции, иммунокоррекцию осуществляют путем ежедневного внутривенного введения 60000120000 МЕ/сут овомина в 200-400 мл изотонического раствора хлорида натрия капельно,5-10 мл диавитола и 1 мл 0,005 раствора имунофана в течение 10 суток. При этом разработанная комбинация позволяет оказывать терапевтическое воздействие, физиологически влияя на патогенетические (этапные) изменения в организме независимо от фаз патологического процесса (от состояния чрезмерной активации иммунитета медиаторная фаза или стадиявплоть до развития вторичного иммунодефицита или иммунопаралича катаболическая фаза или стадия ). Способ использован в комплексном лечении абдоминального сепсиса на почве острой хирургической патологии органов брюшной полости у 17 больных (основная группа) табл. 1, тяжесть состояния которых при поступлении была приблизительно одинаковой(по шкале ). Таблица 1 Распределение больных, у которых применен способ поэтапной иммунокоррекции,в зависимости от нозологической причины перитонита (18) Нозологическая причина абдоминального сепсиса Число больных Панкреонекроз в фазе гнойной секвестрации и развития септиче 8 (47,0 ) от общего ских осложнений числа Деструктивный холецистит, гнойный холангит, абсцессы печени 5 (29,4 ) Распространенный перитонит различного происхождения 2 (11,8 ) Тяжелые формы механической кишечной непроходимости 2 (11,8 ) Всего 17 (100 ) Контрольную группу составили 12 пациентов с абдоминальным сепсисом, нозологическая патология, характер оперативных вмешательств и основная проводимая послеоперационная терапия которых существенно не отличались от лечения основной группы. Средний возраст пациентов составил 51,24,77 лет. Анализ показателей центральной гемодинамики и кислотно-основного состояния(КОС) у больных абдоминальным сепсисом, в комплексное лечение которых включен данный способ (основная группа,17) (табл. 2) и без него (контрольная группа,14),при поступлении позволил установить увеличение частоты сердечных сокращений(ЧСС), систолического артериального давления (САД), общего периферического сопротивления (ОПСС) по отношению к норме (р 0,05) при одновременном снижении центрального венозного давления (ЦВД), ударного и минутного объема сердца, что свидетельствовало об явлениях гиповолемии и угнетении насосной функции миокарда в обеих лечебных группах. При этом показатели основной и контрольной группы существенно не отличались друг от друга (р 0,05). Стабилизация САД достигалась за счет су 2 9292 1 2007.06.30 щественного повышения ОПСС. Данные нарушения коррелировали с выраженностью тахиноэ, снижениеми уменьшением , что указывало на развитие острой дыхательной недостаточности и прогрессирование метаболического ацидоза. Таблица 2 Изменение показателей системной гемодинамики и КОС у больных перитонитом при различных способах лечения (Мм) Контрольная группа(12) на 7-е сутки на 7-е сутки при поступ- послеопера- при поступ- послеопералении ционного пелении ционного периода риода 106,95,15 78,66,99 111,35,42 88,74,7 93,13,22 91,72,33 92,14,3 85,74,1 5,771,33 7,110,72 5,80,97 4,291,02 67,94,01 77,82,89 68,23,76 71,22,95 4,910,57 6,120,51 5,80,37 5,910,23 3099,5113,4 2054,7100,5 3098,7110,2 2764,3127,5 Основная группа (17)-2,310,07 УД, в 1 мин 16,21,43 24,62,02 17,31,44 24,91,53 21,31,12 Примечание- различия достоверны между группами при поступлении и на седьмые сутки достоверны при р 0,05- различия достоверны между группами и нормой при р 0,05/- то же при р 0,01. У больных основной группы на седьмые сутки послеоперационного периода отмечена тенденция по стабилизации основных показателей гемодинамики, при котором ЧСС, САД практически не отличались от показателей нормы (р 0,05). Показатели ЦВД указывали на не полностью восстановленные гиполемические нарушения, что подтверждалось также сниженными (по отношению к норме) показателями ударного и минутного объема сердца(в 1,09 и 1,02 раз соответственно) на фоне несколько сниженного ОПСС. На 7-е сутки после операции у пациентов основной группы отмечены нормализация частоты дыхания относительная стабилизация . У больных контрольной группы на седьмые сутки после операции сохранялись гиповолемия снижение ЦВД (в 1,7 раза по отношению к норме, (р 0,05), УО и МОС (в 1,25 и 1,27 раза по отношению к норме соответственно (р 0,05, которые компенсировались лишь за счет умеренно выраженной тахикардии. Стабилизация САД достигалась за счет повышенного в 1,44 раза, по отношению к норме, ОПСС (р 0,05). Нарушениям системной гемодинамики соответствовали умеренное тахипноэ, метаболический ацидоз, снижение уровнейи . При оценке показателей эндогенной интоксикации и воспалительного синдрома(табл. 3) у больных как в основной (17), так и в контрольной группах (12) отмечался изначально высокий уровень эндогенной интоксикации, проявившийся увеличением уровней молекул средней массы (МСМ) в 2,33 раза по отношению к норме р 0,01, и рост лейкоцитарного индекса Ябучинского (ЛИЯ) более чем в 3,29 раза к норме,р 0,001. 9292 1 2007.06.30 Таблица 3 Динамика уровня эндогенной интоксикации (МСМ, усл. ед.) и воспалительного синдрома (ЛИЯ, усл. ед.) у больных абдоминальным сепсисом при различных способах лечения на седьмые сутки послеоперационного периода (Мм) Группы сравнения МСМ (усл. ед.) до лечения после лечения 0,560,09 0,250,02 0,50,06 0,370,07 0,240,04 ЛИЯ (усл. ед.) до лечения после лечения 6,440,99 2,540,51 5,980,23 3,290,4 1,960,14 Основная (12) Контрольная (8) Норма (доноры)10 Примечание- различия достоверны по сравнению с нормой при р 0,05- различия достоверны в сравниваемых группах при р 0,05- различия достоверны в сравниваемых группах (до лечения) при р 0,05//- то же при р 0,01. Под влиянием использованного способа у пациентов основной группы к седьмым суткам послеоперационного периода выявлено достоверное снижение МСМ (в 2,24 раза к исходному уровню, р 0,05) и уровня ЛИЯ (в 2,54 раза к исходному уровню, р 0,01). При этом оба этих показателя были ниже данных контрольной группы, хотя и превышали при этом нормальные значения. При анализе основных иммунологических показателей в сравниваемых группах больных до лечения было отмечено существенное снижение (по отношению к группе доноров) процентного и абсолютного содержания уровня лимфоцитов и их субпопуляций (на 46,3 и 16,8 соответственно) 3 лимфоцитов - на 34,3 и 47,1 соответственно 4 лимфоцитов - на 22,1 и 33,9 соответственно, абсолютного содержания 8 лимфоцитов - на 12,7(по отношению к норме), при одновременном росте их процентного содержания на 6,3(по отношению к норме). В основной группе пациентов после проведенного лечения на фоне снижения лейкоцитоза отмечены рост содержания относительного и абсолютного количества лимфоцитов (на 34,7 и 20,9 соответственно по отношению к исходному уровню) 3 лимфоцитов (на 12,9 и 30,7 соответственно к исходному содержанию) 4- лимфоцитов (на 10,3 и 26,4 соответственно к уровню до лечения) 20 - лимфоцитов(8 ) после лечения оказалось сниженным на 10,8(к исходному уровню) при одновременном росте их абсолютного количества на 11,9 . В этой группе отмечены увеличение иммунорегуляторного индекса (ИРИ) и лейкоцитарного интегрального показателя(ЛИП) на 13,4 и 6,99 соответственно, что свидетельствовало об активации иммунного ответа посредством повышения лимфоцитарной активности иммуноцитов (клеточного звена иммуногенеза). У пациентов контрольной группы после проведенного лечения к седьмым суткам послеоперационного периода выявлены недостоверное снижение лейкоцитоза (р 0,05) недостоверное повышение абсолютного содержания лимфоцитов(р 0,05 к исходному уровню) 4 Т-лимфоцитов (р 0,05) при одновременном недостоверном снижении относительного и абсолютного количества 3 лимфоцитов(р 0,05) и 20 лимфоцитов (р 0,05 к исходному уровню). В этой же группе после лечения отмечен рост количества 8 лимфоцитов (на 11,4 соответственно к уровню до лечения), при снижении ИРИ и ЛИП (на 11,9 и 2,99 соответственно к исходным показателям), что свидетельствовало об угнетении (неэффективности) клеточного звена иммунного ответа за счет, в первую очередь, дезинтеграционных механизмов нарушения содержания основных субпопуляций лимфоцитов. Таким образом, применение способа поэтапной коррекции иммунных нарушений в комплексном лечении больных с абдоминальным сепсисом позволило к седьмым суткам послеоперационного периода стабилизировать гиповолемические нарушения, нормализо 4 9292 1 2007.06.30 вать показатели сократительной функции миокарда и общего периферического сопротивления при одновременной нормализации показателей кислотно-щелочного состояния организма. У пациентов при применении способа также отмечены достоверное снижение показателей эндогенной интоксикации и воспалительного синдрома тенденция к нормализации Т-клеточного звена иммуногенеза за счет повышения его лимфоцитарной активности. Таким образом, положительными особенностями и преимуществами предлагаемого способа иммунокоррекции у больных абдоминальным сепсисом являются 1. Высокая эффективность (положительный эффект иммунокоррекции отмечается как в стадии медиаторного напряжения - , так и в катаболической фазе патологического процесса - ). 2. Простота реализации способа. 3. Реализация с преимущественным использованием препаратов отечественного производства, которые реально приобрести любому лечебно-профилактическому учреждению ввиду их распространенности и невысокой стоимости). 4. Разнонаправленность и физиологичность лечебных эффектов предлагаемых комбинаций. Способ подтверждается примерами конкретного выполнения Больная Б., 1975 года рождения,истории болезни 409, госпитализирована в хирургическое отделение 08.01.2004 г. через 6 суток от момента заболевания, возникшего после обильного приема алкоголя и пищи, в крайне тяжелом состоянии с явлениями деструктивного панкреатита и признаками полиорганной недостаточности. Проводится комплексное лечение инфузионная терапия, овомин, сандостатин, ципрофлоксацин,метронидазол. Однако, несмотря на интенсивное лечение, состояние больной прогрессивно ухудшается, нарастают воспалительный синдром, признаки печеночной, почечной недостаточности. На основании клинико-лабораторных признаков и данных специального обследования устанавливается диагноз острый тотальный смешанный панкреонекроз,гнойная секвестрация поджелудочной железы, абсцесс сальниковой сумки, левосторонняя забрюшинная флегмона, тяжелый абдоминальный сепсис, септический шокстепени. При оценке состояния тяжести по шкале АС-1 индекс тяжести составил 55,1 (прогнозируемая летальность - 49,7 ). Определяются показания к операции, и 16.01.2004 г. выполняется верхняя срединная лапаротомия, производится вскрытие и дренирование абсцесса сальниковой сумки, некрсеквестрэктомия, оментобурсопанкреатостомия, люмботомическое дренирование левосторонней паракольной флегмоны и флегмоны забрюшинного пространства, дренирование брюшной полости. После операции лечение проводится в отделении интенсивной терапии и реанимации. Осуществляются интенсивная инфузионная терапия, введение антипротеазных средств, белковых препаратов, сердечных, проводится УФО крови, форсированный диурез. Ежедневно в течение 10 суток осуществляется введение 120 000 МЕ/сут овомина внутривенно капельно на 200-400 мл изотонического раствора хлорида натрия, 5-10 мл диавитола внутривенно и 1 мл 0,005 -ного раствора имунофана внутривенно. Отмечается постепенное разрешение явлений системной воспалительной реакции, признаков почечной, печеночной, сердечной и церебральной недостаточности. После стабилизации состояния больная переводится в отделение гнойносептической хирургии, где осуществляется дальнейшее лечение, перевязки. Отмечается выздоровление пациентки с постепенной репарацией ран после очищения их от детрита и гнойного отделяемого. Выписана на 42-е сутки послеоперационного периода в удовлетворительном состоянии с практически полной нормализацией клинических и лабораторных показателей. Данный пример свидетельствует о высокой эффективности предлагаемой схемы иммунокоррекции в катаболической фазе абдоминального сепсиса. Больная Р., 1923 года рождения,истории болезни 152, поступила в хирургическое отделение клиники 01.02.2004 г. с признаками прогрессирующей механической желтухи,дисфункции со стороны сердечно-сосудистой, почечной, печеночной, церебральной систем. 5 9292 1 2007.06.30 Из анамнеза установлено в 1968 г. ей выполнена холецистэктомия по поводу острого калькулезного холецистита. После операции больную периодически беспокоили опоясывающие боли в верхних отделах живота, которые проходили после соблюдения больной диеты, приема спазмолитиков и гепатотропных средств. Настоящее заболевание развилось постепенно после небольшого болевого приступа в правом подреберье. При поступлении состояние больной тяжелое, спутанность сознания (при оценке по шкале 6 баллов). АД 100/60 мм рт. ст. ЧСС 112 в минуту, отмечается мерцательная аритмия,на ЭКГ - признаки кардиосклероза с явлениями субэндокардиальной ишемии, ЧД 30 в минуту. ЦВД 2 мм водного ст. УО 64 мл, МОС 5,6 л/мин, ОПСС 3114 динс-1 см-5/м 2, рН 7,3, - 2,12. МСМ 0,550 усл. ед., ЛИЯ 6,12. В крови - выраженный воспалительный синдром со сдвигом нейтрофилом до миелоцитов, анемия (Н 94 г/л). В биохимии крови обращает на себя внимание гипопротеинемия (48,9 г/л), повышение уровня мочевины (25,4 ммоль/л) Л, щелочной фосфатазы, холестерина. При оценке состояния тяжести по шкале АС-1 индекс тяжести составил 47,8 (прогнозируемая летальность - 78,9 ). Специальными методами обследования установлены признаки непроходимости дистального отдела общего желчного протока с выраженной внутрипеченочной гипертензией и холангитом. Не исключается опухоль головки поджелудочной железы. Поставлен клинический диагноз хронический индуративный панкреатит (рак головки поджелудочной железы), стриктура терминального отдела общего желчного протокастепени, прогрессирующая механическая желтуха, печеночно-почечная, церабральная недостаточность, ДВС-синдром, гнойный холангит, тяжелый абдоминальный сепсис (катаболическая фаза). Больной определены показания к срочной операции, и 03.02.2004 г. выполнена верхняя срединная лапаротомия. В верхнем этаже брюшной полости выявлен выраженный рубцовый спаечный процесс. Печень увеличена в размерах, зеленого цвета. Из сращений выделен гепатикохоледох. Последний диаметром 2,5 см, резко напряжен. Выполнена супрадуоденальная холедохотомия,эвакуировано огромное количество белой желчи с гноем. Обнаружена полная непроходимость интрамурального отдела холедоха, обусловленная рубцовым изменением головки поджелудочной железы (индуративный панкреатит). Сформирован холедоходуоденоанастомоз по Юрашу-Виноградову, оставлен дренаж в подпеченочном пространстве. Рана послойно ушита наглухо. После операции лечение проводится в отделении реанимации, где пациентка в течение 24 часов находится на продленной ИВЛ. Проводится интенсивное инфузионное лечение, направленное на коррекцию нарушенных видов обмена, восстановление функции внутренних органов. Ежедневно в течение 12 суток осуществляется введение 120 000 МЕ/сут овомина внутривенно капельно на 200-400 мл изотонического раствора хлорида натрия, 510 мл диавитола внутривенно и 1 мл 0,005 -ного раствора имунофана внутривенно. Отмечается медленная, постепенная стабилизация состояния. Явления желтухи разрешились в течение 5 суток. Воспалительный синдром и признаки полиорганной дисфункции разрешились к 11 суткам. Больная выписана в удовлетворительном состоянии на амбулаторное лечение через 16 дней после поступления. Данный пример свидетельствует о высокой эффективности схемы иммунокоррекции в катаболической фазе абдоминального сепсиса. Источники информации 1. Лебедев В.В. Имунофан - синтетический пептидный препарат нового поколения иммунологические и патогенетические аспекты клинического применения // Иммунология. - 1999. -1. - С. 25-30. 2. Патент РБ на изобретение 7129, заявкаа 20020517. Способ коррекции иммунных нарушений у больных сепсисом, опубл. 30.06.2005 (прототип). Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 6