Способ получения микрокапсул

61 9/50, 61 9/66, 61 47/38 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ(71) Заявители НИИ радиационной медицины Минздрава Республики Беларусь,Витебский Государственный медицинский институт(73) Патентообладатели НИИ радиационной медицины Минздрава Республики Беларусь,Витебский Государственный медицинский институт(57) Способ получения микрокапсул, включающий эмульгирование лекарственного средства в масляной фазе или эмульсии типа вода в масле в водном растворе производного целлюлозы в слабощелочной среде с последующей коацервацией при введении реагента и выделение микрокапсул, отличающийся тем, что в качестве производного целлюлозы используют натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, в качестве реагента - водный раствор соли поливалентного металла, при этом процесс коацервации ведут при температуре не выше 4 С, а перед выделением микрокапсул в субстанцию вносят комплексообразователь - водный раствор трилона Б или танина. 3600 1 Изобретение относится к фармации, в частности к технологии лекарств и касается способов получения микрокапсулированных лекарственных форм. Известны способы получения микрокапсул из производных целлюлозы, например получение микрокапсул фенацетина методом коацервации 2 раствора ацетофталата целлюлозы при 60 С 20 -ным раствором сульфата натрия (фиг. 1) или фазового расслоения системы этилцеллюлоза-циклогексан-полиэтилен (фиг. 2). Однако приведенные выше и другие способы микрокапсулирования требуют выдерживания строгих температурных режимов, повышенных температур (50-100 С), что может вызвать разрушение инкапсулируемых веществ, применения высокотоксичных для организма органических растворителей и реагентов (уксусный ангидрид, четыреххлористый углерод, бензол, формалин и др.), а также обычно предназначены для получения микрокапсулированных форм либо только водорастворимых, либо маслорастворимых препаратов, либо препаратов, находящихся в твердой фазе (порошки). Задачей изобретения является устранение указанных недостатков. Прототипом заявляемого предложения является технология приготовления целлюлозных микрокапсул фенацетина, основанная на коацервации при введении сульфата натрия в водный раствор ацетофталата целлюлозы с технологической схемой, представленной на рисунке (фиг. 1). Общим признаком для заявляемого способа и прототипа является процесс коацервации и осаждения на границе раздела фаз. Особенностью этого способа является то, что в данном случае применяется водорастворимый полимер целлюлозы - ацетофталат целлюлозы и поэтому в процессе получения микрокапсул не применяются высокотоксичные для организма органические растворители. Микрокапсулы, приготовленные рассматриваемым способом, не требуют дополнительной обработки, например, альдегидами, так как прочность оболочки достигается промыванием разбавленной уксусной кислотой. Недостатком прототипа является то, что предлагаемый процесс микрокапсулирования предусматривает включение в микрокапсулы лекарственного вещества только в виде твердых микрочастиц, не полностью исключает применение токсических для организма веществ (сульфат натрия), а также требует температурных условий (60 С), при которых возможно быстрое разложение многих лекарственных препаратов. Сущностью изобретения является то, что технология получения микрокапсул, содержащих лекарственные вещества, основана на включении эмульгированного лекарственного средства в масляной фазе или эмульсии типа вода в масле в водном растворе целлюлозы в слабощелочной среде с последующей коацервацией при введении реагента и выделении микрокапсул, при этом в качестве производного целлюлозы используют натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, в качестве реагента - водный раствор соли поливалентного металла, процесс коацервации ведут при температуре не выше 4 С, и перед выделением микрокапсул в субстанцию вносят комплексообразователь - водный раствор трилона Б или танина. Совокупность этих признаков позволяет получать микрокапсулированные лекарственные формы препаратов, находящихся в водном, масляном растворе либо в виде порошка как маслорастворимых, так и водорастворимых лекарственных препаратов (твердых). Новым в заявляемом способе является то, что процесс микрокапсулирования выполняется из водорастворимых производных целлюлозы без применения токсичных для организма органических и неорганических веществ, а также процесс может проводиться при различных температурных и значениях рН от 7,5-11,0 и позволяет микрокапсулировать водо-, масло- растворимые лекарственные препараты и препараты в виде микросуспензий. На фиг. 3 изображены этапы получения микрокапсул с маслорастворимыми препаратами (витамина А,ассоциат рифамицин-этоний) на фиг. 4 изображены этапы микрокапсулирования водорастворимых препаратов (рифампицина-, БСА) на фиг. 5 изображены этапы получения микрокапсул с водо- и масло- нерастворимым препаратом (фуразолидон). Пример 1 (фиг. 3). Этапы получения микрокапсул с маслорастворимыми препаратами (витамина А). Навеска КМЦ- 10 г помещается в мерную колбу на 500 мл, заливают 100-200 мл Н 2 на 20-30 мин, затем добавляют 0,1 Мдо рН 8,5-9,0 и доводят дистиллированной водой до метки. В стеклянный стакан объемом 20 мл вносят 10 мл полученного 2 раствора КМЦ-, который охлаждают до 4 С. В этот же стакан вносят 0,5 мл 3,44 раствора витамина А в масле. С помощью ультразвука(УЗДН-А, 22 кГц, 1 мин) на бане со льдом получается квазиэмульсия типа масло в воде. Полученную эмульсию вносят в 50 мл 0,05 М - 4 или 4 при рН 9,0 (доводят 0,01 М ) при постоянном перемешивании на магнитной мешалке на бане со льдом. Через 10 минут вносят 0,01-0,05 М водный раствор трилона Б (50 мл). Микрокапсулы отстаивают в течение суток на холоду. При микроскопическом фазовоконтрастном исследовании (фиг. 6) видны округлые образования размером 5-12 мкм, подвижные, образующие нестойкие конгломераты. Содержание витамина А определяют спектрофотометрически при 327 нм по заранее выстроенной калибровочной кривой после предварительной экстракции его из микрокапсул 1 раствором НС в Нпропаноле. Проведенные эксперименты показывают, что в микрокапсулы включается от 60 до 80 препарата. 2 3600 1 Пример 2 (фиг. 4). Этапы микрокапсулирования гидрофильных (водорастворимых) препаратов(рифампицина-). 1 мл 5 раствора рифампицина- вносят в 5 мл оливкового масла и туда же помещают 0,1-0,3 г стеарата кальция (или магния) и с помощью ультразвука на бане со льдом получают эмульсию типа вода в масле. В стеклянный стакан объемом 50 мл вносят 8 мл 2 р-ра КМЦ- и 2 мл 5 линолеата натрия, смесь охлаждают до 4 С. К этой смеси добавляют 2 мл эмульсии типа вода в масле и диспергируют УЗ до получения эмульсии типа (вода в масле) - в воде. Полученную эмульсию переносят в 50 мл 0,01 М р-ра 4(рН 8,0-8,5 доводят 0,1 М ) при постоянном перемешивании на магнитной мешалке. Через 10 минут к смеси добавляют 50 мл 0,01 М трилона Б. Микрокапсулы отстаивают в течение суток на холоду. Содержание рифампицина- в микрокапсулах определяют спектрофотометрически при длине волны 345 нм после разрушения микрокапсул 5 НС 1 в пропаноле и экстракцией рифампицина дихлорметаном. Опыты показывают, что включение препарата в микрокапсулы составляет 50-70 . Пример 3 (фиг. 3). Получение микрокапсул с маслораствримым ассоциатом водорастворимых препаратов (рифампицин-этоний). а) Получение ассоциата. 0,794 г (0,001 Моль) рифампицина растворяют в минимальном количестве 96 этанола при комнатной температуре и к раствору добавляют 0,585 г (0,001 Моль) этония, перемешивают и оставляют на 2-3 часа на холоду (0-4 С). Затем добавляют 5-7 кратное количество воды и отфильтровывают осадок, промывают его холодной водой (4 С) 3 х 10 мл. Сушат ассоциат в вакуум-эксикаторе над СаС 3 в течение 2 суток. б) Микрокапсулирование. В стакан 50 мл вносят 10 мл и 2 р-р КМЦ- и 10 мл 2 р-ра казеината-, смесь охлаждают до 4 С. 1 г ассоциата растворяют в 2 мл оливкового или другого (соевого и т.д.) масла. Полученный масляный раствор вносят в смесь эмульгаторов и диспергируют с помощью ультразвука до получения квазиэмульсии типа масло в воде. Полученную эмульсию переносят в 100 мл 0,01-0,03 М р-ра 2(4)3 (рН 8,0-9,0) при постоянном перемешивании на магнитной мешалке. Через 10 минут к смеси добавляют 100 мл 0,01 М трилона Б. Микрокапсулы отстаивают в течение суток на холоду. Содержание рифампицина в микрокапсулах определяют, как указано выше в примере 2. Включение препарата составляет 85-95 . Пример 4 (фиг. 5). Этапы получения микрокапсул с порошкообразным препаратом (фуразолидон). Навеску фуразолидона около 0,2 г (точная навеска) диспергируют УЗ в 2 мл персикового масла и вносят 20 мл 2 р-ра КМЦ-. С помощью ультразвука получают систему (твердое вещество в масле) - в воде. Процесс микрокапсулирования проводят по одному из вариантов описанных выше. Определение фуразолидона проводят фотометрически при 490 нм в кювете 5 мм после предварительного разрушения микрокапсул нагреванием в течение 5 минут на водяной бане (80-100 С) с 0,5 М раствором . Пример 5 (фиг. 4). Этапы получения микрокапсул с включением белков (бычий сывороточный альбумин- БСА). 1 мл 10 раствора БСА в воде для инъекций вносят в стеклянный стакан 25 мл, туда же вносят 0,1-0,2 г стеарата Са и вносят 5 мл оливкового масла и с помощью УЗ на бане со льдом получают эмульсию типа вода в масле. В стеклянный стакан объемом 50 мл вносят 20 мл 2 раствора КМЦ-, охлажденного до 4 С. К нему добавляют 2 мл эмульсии типа вода в масле и диспергируют УЗ до получения эмульсии типа(вода в масле) - в воде. Полученную эмульсию переносят в 50 мл 0,01 М - 4 (рН 8,0-8,5 доводят 0,01 М ) при постоянном перемешивании на магнитной мешалке. Через 10 минут к смеси добавляют 50 мл 0,01 М трилона Б. Микрокапсулы отстаивают в течение суток на холоду (4 С). Содержание БСА в микрокапсулах определяют биуретовым методом, которое составляет 60-90 от общего количества взятого препарата. При люминесцентной микроскопии микрокапсул (модельный опыт) с включением предварительно меченного флюоресцеинизотиоцианатом (ФИТЦ) БСА видны образования сферической формы с включением меченного БСА в липидное ядро и оболочку микрокапсулы (фиг. 7). Таким образом, предложенный способ микрокапсулирования позволяет микрокапсулировать водо-, маслои нерастворимые препараты без применения токсичных для организма органических и неорганических веществ при значительном варьировании температурных условий, значений рН, эмульгаторов, составом масляной фазы, осадителями, комплексообразователями. Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66. 6