Способ восстановления эритро- и лейкопоэза у пациента с онкогематологическим заболеванием после проведения высокодозной химиотерапии с трансплантацией стволовых гемопоэтических клеток

(51) МПК НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ЭРИТРО- И ЛЕЙКОПОЭЗА У ПАЦИЕНТА С ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИМ ЗАБОЛЕВАНИЕМ ПОСЛЕ ПРОВЕДЕНИЯ ВЫСОКОДОЗНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ С ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ СТВОЛОВЫХ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ КЛЕТОК(71) Заявители Государственное учреждение Республиканский научнопрактический центр трансфузиологии и медицинских биотехнологий Учреждение здравоохранения 9-я городская клиническая больница(72) Авторы Кузьмич Елена Анатольевна Змачинский Владимир Арнольдович Цвирко Дмитрий Геннадьевич Миланович Наталья Феодосьевна Усс Анатолий Леонидович(73) Патентообладатели Государственное учреждение Республиканский научнопрактический центр трансфузиологии и медицинских биотехнологий Учреждение здравоохранения 9-я городская клиническая больница(57) Способ восстановления эритро- и лейкопоэза у пациента с онкогематологическим заболеванием после проведения высокодозной химиотерапии с трансплантацией стволовых гемопоэтических клеток, заключающийся в том, что пациенту вводят подкожно, начиная с 1 дня после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор в дозе 300 мкг ежедневно и эритропоэтин в дозе 10000 МЕ 3 раза в неделю. Изобретение относится к медицине, а именно к гематологии, и может быть использовано для снижения проявлений токсичности у пациентов с различными онкогематологическими диагнозами, которые были пролечены методом высокодозной химиотерапии с трансплантацией стволовых гемопоэтических клеток. В связи с внедрением в клиническую практику такого высокоэффективного метода лечения многих онкогематологических заболеваний, как трансплантация стволовых гемопоэтичееких клеток, а также в связи с необходимостью его совершенствования, особую 18175 1 2014.04.30 актуальность приобрело сокращение периода и степени тяжести посттрансплантационной цитопении и других токсических осложнений. Известен способ лечения возникающего дефицита гемоглобина и эритроцитов при трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, включающий применение рекомбинантного человеческого эритропоэтина 1. Эритропоэтин (ЭПО) - колониестимулирующий фактор (КСФ), занимающий центральное место в регуляции эритропоэза. Основная функция ЭПО - контроль пролиферации и дифференцировки клеток-предшественников эритроидного ряда. Согласно результатам исследований, применение ЭПО для лечения анемии у онкологических больных приводит к существенному повышению уровня гемоглобина, сокращению числа трансфузий препаратов крови 2-4. Зарубежные рекомендации основываются на применении ЭПО в дозе 10000 МЕ 3 раза в неделю или 30000 МЕ 1 раз в неделю при уровне гемоглобина 90-100 г/л, а также при наличии симптомов анемии или факторов риска их развития. Однако применение данного препарата не влияет на восстановление показателей лейкопоэза, а именно лейкоцитов и нейтрофилов, представляющих собой один из главных компонентов естественной защиты организма против инфекции. Степень и длительность нейтропении, развивающейся после химиотерапии, в значительной степени определяет риск жизнеопасных инфекционных осложнений. Наиболее близким к заявляемому по технической сущности и достигаемому результату является способ трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, заключающийся в применении гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) 5. Г-КСФ назначается в течение первых пяти суток после введения стволовых гемопоэтических клеток в дозе от 5 до 10 мкг/кг подкожно в течение 3-х последовательных дней после достижения уровня нейтрофилов более 1,0109. Однако эффект данной терапии достигается только в отношении показателей лейкопоэза (лейкоциты, нейтрофилы) и не влияет на восстановление показателей эритропоэза(гемоглобин, эритроциты). Снижение гемоглобина и эритроцитов приводит к развитию выраженной анемии, которая может вызывать значительное ухудшение качества жизни и переносимости лечения за счет тканевой гипоксии. Недостатком известного способа является также продолжительная цитопения. Задача, на решение которой направлено заявляемое изобретение, заключается в повышении эффективности способа трансплантации стволовых гемопоэтических клеток за счет уменьшения продолжительности цитопении и других токсических осложнений у пациентов. Применение заявляемого способа позволит добиться значимого сокращения периода критической цитопении. Смысл сокращения периода цитопении заключается в существенном снижении риска развития тяжелых осложнений, а именно жизнеопасных инфекционных заболеваний, гипоксии органов, развития кровотечений. Поставленная задача достигается за счет того, что в способе восстановления эритро- и лейкопоэза у пациента с онкогематологическим заболеванием после проведения высокодозной химиотерапии с трансплантацией стволовых гемопоэтических клеток пациенту вводят подкожно, начиная с 1 дня после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор в дозе 300 мкг ежедневно и эритропоэтин в дозе 10000 МЕ 3 раза в неделю. Заявляемый способ лечения применен у 55 больных, из них 43 были подвергнуты аутологичной трансплантации периферических стволовых гемопоэтических клеток (аутологичная ТГСК), 12 - аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток костного мозга (аллогенная ТГСК). Получены следующие результаты лечения, приведенные для аутологичной ТГСК в табл. 1 и 2. Как видно из табл. 1, время восстановления уровня лейкоцитов и нейтрофилов в группе пациентов, получавших ЭПОГ-КСФ, достоверно (0,05) короче, чем в группе пациентов, пролеченных только Г-КСФ. 2 18175 1 2014.04.30 Таблица 1 Сравнение сроков восстановления показателей периферической крови у пациентов,пролеченных в раннем посттрансплантапионном периоде сочетанием ЭПО и Г-КСФ,с группой пациентов, получавших только Г-КСФ Контрольный параметр Лейкоциты 1,0109/л Нейтрофилы 0,5109/л Примечание- среднеестандартное отклонение- число исследуемых пациентов- достоверное различие в соответствующих подгруппах. Таблица 2 Сравнение сроков восстановления показателей периферической крови у пациентов,пролеченных в раннем посттрансплантационном периоде сочетанием ЭПО и Г-КСФ,с группой пациентов, не получавших каких-либо гемопоэтических факторов роста Продолжительность цитопении (среднее число дней) после трансплантации Контрольный параметр Контрольная группа 1 (90) группа ЭПОГ-КСФ (43)90 г/л 11,26,8 8,04,6 12 Эритроциты 3,010 /л 10,06,9 8,04,6 Лейкоциты 1,0109/л 12,23,1 9,31,3 Нейтрофилы 0,5109 /л 13,03,5 9,31,4 Примечание- среднеестандартное отклонение- достоверное различие в соответствующих подгруппах- число исследуемых пациентов. Как видно из табл. 2, время восстановления уровня гемоглобина, лейкоцитов и нейтрофилов в группе пациентов, получавших ЭПОГ-КСФ, достоверно короче, чем в группе пациентов, не получавших гемопоэтических факторов роста. Помимо цитопении проявлениями токсичности в раннем посттрансплантационном периоде являются поражения высокими дозами химиопрепаратов различных органов и систем организма больного. Оценку токсичности высокодозной химиотерапии (ВХТ) производили по степени выраженности от 1 до 4 степени тяжести согласно критериям ВОЗ. При сравнении средней степени органной токсичности получены следующие результаты. Средняя степень гепатотоксичности (поражение печени) в группе пациентов, получавших ЭПОГ-КСФ, составила 0,1 против 0,24 (0,05) в контрольной группе без применения гемопоэтических факторов роста. Средняя степень тошноты и рвоты в группе пациентов, получавших ЭПОГ-КСФ,составила 0,94 против 1,2 (0,05) в группе пациентов, получавших только Г-КСФ. Для аллогенной ТГСК получены следующие результаты лечения, приведенные в табл. 3 и 4. 3 18175 1 2014.04.30 Таблица 3 Сравнение сроков восстановления показателей периферической крови у пациентов,пролеченных в раннем посттрансплантационном периоде сочетанием ЭПО и Г-КСФ,с группой пациентов, получавших только Г-КСФ Контрольный параметр 90 г/л Эритроциты 3,01012/л Лейкоциты 1,0109/л Нейтрофилы 0,5109/л Примечание- среднеестандартное отклонение- достоверное различие в соответствующих подгруппах- число исследуемых пациентов. Как видно из табл. 3, время восстановления уровня эритроцитов, лейкоцитов и нейтрофилов в группе пациентов, получавших сочетание ЭПОГ-КСФ, достоверно короче, чем в группе пациентов, пролеченных только Г-КСФ. Таблица 4 Сравнение сроков восстановления показателей периферической крови у пациентов,пролеченных в раннем посттрансплантационном периоде сочетанием ЭПО и Г-КСФ,с группой пациентов, не получавших каких-либо гемопоэтических факторов роста Продолжительность цитопении (среднее число дней) после трансплантации группа без КСФ группа ОПОГ-КСФ (12) Примечание- среднеестандартное отклонение- достоверное различие в соответствующих подгруппах- число исследуемых пациентов. Как видно из табл. 4, в группе пациентов, не получавших стимуляции гемопоэтическими факторами роста, время восстановления уровня гемоглобина, эритроцитов и нейтрофилов было достоверно более продолжительным, чем в группе больных, пролеченных сочетанием ЭПОГ-КСФ. При сравнении средней степени органной токсичности получены следующие результаты средняя степень гепатотоксичности в группах ЭПОГ-КСФ и группе без гемопоэтических факторов роста составила соответственно 0,2 против 0,6 (0,05), мукозита 0,36 против 0,9 (0,05). Средняя степень мукозита (изъязвление слизистой ротовой полости) в группе ЭПОГ-КСФ составила 0,36 против 1,02 (0,05) в группе Г-КСФ. Сущность способа поясняется следующими примерами. 4 18175 1 2014.04.30 Пример 1. Пациент - Горошко В.Л., мужчина, 21 год. История болезни 0480252/114. Поступил в ОТКМ с диагнозом - лимфогранулематоз, рецидив 1. После проведенного режима высокодозной химиотерапии по схеме кармустин (300 мг/м 2),этопозид (800 мг/м 2), цитарабин (800 мг/м 2) и мелфалан (140 мг/м 2) была проведена операция по трансплантации аутологичных стволовых гемопоэтических клеток периферической крови. Пациент Горошко В.Л. с 1 дня получал терапию ЭПО (Рекормон ) в дозе 10000 МЕ 3 раза в неделю подкожно и Г-КСФ (Нейпоген ) по 300 мкг ежедневно подкожно до восстановления показателей гемопоэза. Критерием восстановления кроветворения после трансплантации стволовых клеток крови было достижение следующих показателей 90 г/л, эритроциты 3,01012/л, лейкоциты 1,0109/л, нейтрофилы 0,5109/л, тромбоциты 20,0109/л У пациента восстановление лейкоцитов, нейтрофилов и эритроцитов произошло на день 8, тромбоцитов - на день 9. Пример 2. Пациент - Пулькевич А.С., мужчина, 27 лет. История болезни 575867. Поступил в ОТКМ с диагнозом - лимфогранулематоз, рецидив 1. После проведенного режима высокодозной химиотерапии по схеме кармустин(300 мг/м 2), этопозид (800 мг/м 2), цитарабин (800 мг/м 2) и мелфалан (140 мг/м 2) была проведена операция по трансплантации аутологичных стволовых гемопоэтических клеток периферической крови. Пациент Пулькевич А.С. не получал каких-либо гемопоэтических факторов роста. У пациента восстановление лейкоцитов и нейтрофилов произошло на день 13, эритроцитов, гемоглобина и тромбоцитов - на день 10. Анализируя два вышеприведенных примера, необходимо отметить клинически значимое сокращение сроков восстановления основных показателей периферической крови у пациента, получавшего сочетанную терапию гемопоэтическими факторами роста. Пример 3. Пациент - Гавинович В.В., мужчина, 27 лет. История болезни 0570734/61/12. Поступил в ОТКМ с диагнозом - острый мислобластный лейкоз. После проведения высокодозной химиотерапии по схеме бусульфан 16 мг/кг, циклофосфан 120 мг/кг, вепезид 20 мг/кг пациенту была проведена операция по трансплантации аутологичных стволовых гемопоэтических клеток периферической крови. Пациент Гавинович В.В. с 1 дня получал терапию ОПО (Рекормон ) в дозе 10000 МЕ 3 раза в неделю подкожно и Г-КСФ (Нейпоген ) по 300 мкг ежедневно подкожно до восстановления показателей гемопоэза. У пациента отмечено восстановление лейкоцитов на день 9, нейтрофилов и гемоглобина - на день 8, эритроцитов на день 4. Пример 4. Пациент - Денисевич В.В., мужчина, 39 лет. История болезни 0574950/66. Поступил в ОТКМ с диагнозом - острый миелобластный лейкоз. После проведения высокодозной химиотерапии по схеме бусульфан 16 мг/кг, циклофосфан 120 мг/кг, вепезид 20 мг/кг пациенту была проведена операция по трансплантации аутологичных стволовых гемопоэтических клеток периферической крови. Пациент Денисевич В.В. получал Г-КСФ (Нейпоген ) по 300 мкг ежедневно подкожно в период с 1 дня после трансплантации до восстановления показателей периферической крови. У пациента отмечено восстановление лейкоцитов и нейтрофилов на день 10, эритроцитов и гемоглобина на день 8. Анализируя два вышеприведенных примера, необходимо отметить сокращение сроков восстановления лейкоцитов, нейтрофилов и эритроцитов у пациента, получавшего сочетанную терапию гемопоэтическими факторами роста. 5 18175 1 2014.04.30 Пример 5. Пациент - Гнилякевич О.Ф., женщина, 21 год. История болезни 0476670/86. Поступила в ОТКМ с диагнозом - хронический миелоцитарный лейкоз. После проведения высокодозной химиотерапии по схеме бусульфан 16 мг/кг, циклофосфан 120 мг/кг пациенту была проведена операция по трансплантации аллогенных стволовых гемопоэтических клеток костного мозга. Пациент Гнилякевич О.Ф. с 1 дня получала терапию ЭПО (Рекормон ) в дозе 10000 МЕ 3 раза в неделю подкожно и Г-КСФ (Нейпоген ) по 300 мкг ежедневно подкожно до восстановления показателей гемопоэза. У пациента отмечено восстановление лейкоцитов, эритроцитов и гемоглобина на день 15, нейтрофилов - на день 12, тромбоцитов - на день 23. Пример 6. Пациент - Родион А.С., женщина, 28 лет. История болезни 18585/161. Поступила в ОТКМ с диагнозом - хронический миелоцитарный лейкоз. После проведения высокодозной химиотерапии по схеме бусульфан 16 мг/кг, циклофосфан 120 мг/кг пациенту была проведена операция по трансплантации аллогенных стволовых гемопоэчических клеток костного мозга. Пациент Родион А.С. с 1 дня получала Г-КСФ (Нейпоген ) по 300 мкг ежедневно подкожно в период с 1 дня после трансплантации до восстановления показателей периферической крови. У пациента отмечено восстановление лейкоцитов и нейтрофилов - на день 17, эритроцитов и тромбоцитов на день 26, гемоглобина - на день 23. Анализируя два вышеприведенных примера, необходимо отметить сокращение сроков восстановления лейкоцитов, нейтрофилов, эритроцитов и гемоглобина у пациента, получавшего сочетанную терапию гемопоэтическими факторами роста. Таким образом, сочетанное применение ЭПО и Г-КСФ в раннем посттрансплантационном периоде позволит добиться снижения периода жизнеопасной цитопении и, как следствие, сократить риск развития потенциально летальных для данной категории пациентов осложнений. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 6