Способ получения 9?-гидроксиэкдистероидов

(71) Заявитель Государственное научное учреждение Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси(72) Авторы Хрипач Владимир Александрович Литвиновская Раиса Павловна Жилицкая Галина Анатольевна Драч Светлана Васильевна(73) Патентообладатель Государственное научное учреждение Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси. - 1994. - . 35. -25. - . 44454448. ОДИНОКОВ В.Н. и др. // Химия гетероциклических соединений. - 2008.9. - С. 1339-1355. Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений, т. 1. - Москва, 2003. С. 222-224.4255344, 1981. ВЕСЬКИНА Н.А. и др. Тезисы Молодежной научной школы-конференции Актуальные проблемы органической химии. - Новосибирск, 2003, Д 195.2246966 1, 2005.04-021696 , 1992.07-316057 , 1995... //. - 2000. - .26. - . 15-20., а 1 и 2 одинаковы и представляют собойили (3)2, заключающийся в том, что раствор экдистероида в тетрагидрофуране обрабатывают 4-6-кратным избытком фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране при температуре 15-20 С в течение 1 ч с последующим выделением целевого продукта. Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 9-гидроксиэкдистероидов общей формулы или,(3)2. Экдистероиды представляют собой группу липофильных полигидроксилированных стероидов, участвующих в жизнедеятельности практически всех классов организмов, выполняя множественные функции. Известно, что один из главных представителей экдистероидов, 20-гидроксиэкдизон, и некоторые другие (макистерон, 25-деоксиэкдизон) являются истинными гормонами линьки для членистоногих (насекомых, ракообразных и др.) 1. Множество работ посвящено роли экдистероидов в растениях, а также физиологическим эффектам воздействия на млекопитающих, в частности на человека 2-5. Известны экдистероидные препараты адаптативного действия. Так, например, препарат Экдистен, разработанный на основе субстанции из левзеи или серпухи венценосной, в качестве основного активного ингредиента содержит 20-гидроксиэкдизон 7-9. Постоянно ведутся новые исследования, свидетельствующие о важности так называемых минорных экдистероидов, содержащихся в природных объектах в минимальных количествах. Недавно появилось сообщение о первом природном экдистероиде с 9-гидроксигруппой,выделенном из.10 - 9-гидроксиэкдистерону, затем в экстрактах этого растения идентифицировали 9-гидроксиэкдистероид 11. Известен единственный химический способ получения 9-гидроксиэкдистерона, заключающийся в катализируемомавтоокислении 20-гидроксиэкдизона (2) 12 (прототип). Реакцию проводят в 2 -ном метанольном растворепри температуре 30-32 С в течение 2 ч. 13694 1 2010.10.30 Недостаток способа процесс протекает неоднозначно и приводит к образованию сложной смеси продуктов, из которых два основных - калонистерон (4) и 9-гидроксиэкдистерон (3) - образуются примерно в равных количествах (35 и 29 соответственно),что требует сложных дополнительных процедур разделения. Целью настоящего изобретения является новый способ получения 9-гидроксиэкдистероидов общей формулы 1. Поставленная цель достигается заявляемым способом получения 9-гидроксиэкдистероидов общей формулы 1, заключающемся в том, что раствор исходного экдистероида в тетрагидрофуране обрабатывают 4-6-кратным избытком фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране при температуре 15-20 С в течение 1 ч с последующим выделением целевого продукта. Сущность изобретения подтверждается примерами конкретного выполнения. Пример 1 Получение (2,3,9,14,5,22)-9,14,20-Тригидрокси-20-(3-изопропилизоксазолин 5-ил)-2,3-изопропилидендиокси-5-прегн-7-ен-6-она (1). В 5 мл тетрагидрофурана растворяют 94 мг (0.160 ммоль) (2,3,14 а,5,22)-14,20-дигидрокси-20-(3-изопропилизоксазолин-5-ил)-2,3-изопролилиденди-окси-5-прегн-7-ен-6-она, добавляют 1 мл 1 раствора (1 ммоль) тетрабутиламмоний фторида в ТГФ. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 15-20 С и добавляют насыщенный раствор хлорида аммония. Продукты реакции экстрагируют этилацетатом, экстракт сушат безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя остаток хроматографируют на силикагеле (элюент петр. эфир - этилацетат, 41). Получают 63 мг (выход 75 ) 9,14,20-тригидроксипроизводного,т.пл. 269-272 С (метанол - вода). ИК спектр (пленка), , см-1 3380, 1690, 1620. Спектр ЯМР 1, , м.д. (3) 0.84 с (3, 18-), 1.03 с (3, 19-), 1.17(3, 21-), 1.18 д-22-изоксазолин. цикл(41), 343(40), 325(85), 289, 283, 265. Найдено / 531.29. 30457. Вычислено 531.32. Пример 2 Получение 2,320,22-диацетонида (2,3,9,14,20,22)-9,14,25-тригидрокси-5 холест-7-ен-6-она (1). По методике, описанной в примере 1, из 40 мг (0.071 ммоль) диацетонида экдистерона получают 28 мг (выход 75 ) 9-гидроксипроизводного. Маслообразное вещество. ИК спектр (пленка), , см-13430, 1670. УФ спектр, , нм 228(1, 7). Спектр ЯМР 13, , м.д. (3)17.54 к, 20.88 т, 26.20 к, 26.73 т, 28.38 (2 к),29.61 т, 30.55 т, 31.39 к, 31.98 т, 36.47 т, 41.66 с, 47.87 с, 50.32 д, 58.41 д, 72.37 д, 73.43 д,74.61 с, 86.81 с, 107.48 с, 123.18 д, 157.46 с, 203.37 с, 209.11 с. Заявляемый способ позволяет получить 9 -гидроксиэкдистероиды с высоким выходом (70-76 ). Способ прост в исполнении, осуществляется в одну стадию в мягких условиях, при его исполнении реакция протекает без образования побочных продуктов. Источники информации 1.. // . . . - 2000. - . 36. - . 543. 2.. // . - 2001. - . 57. - . 325. 3..,. //. - 2006. - . 191. - . 1. 4..,. //. - 2003. - . 3. - . 1. 5.. //. - 2004. - . 18. 6. Ахрем А.А., Ковганко Н.В. Экдистероиды химия и биологическая активность. Мн. Наука и техника, 1989. - 230 с. 7. А.с. СССР 1312774. Тонизирующее средство / Н.К.Абубакиров, М.Б.Султанов,В.Н.Сыров // БИ 17. - 1988. 5 Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 6