Способ получения мезилатов производных пиперазина

НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕЗИЛАТОВ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРАЗИНА(71) Заявитель СОЛВЕЙ ФАРМАСЬЮТИКАЛС Б.В.(73) Патентообладатель СОЛВЕЙ ФАРМАСЬЮТИКАЛС Б.В.(57) 1. Способ получения мезилатов производных пиперазина, отличающийся тем, что получают мезилат соединения формулы 1 гдепредставляет собой метил, бензил или м-фенилбензил взаимодействием амина формулы 2 гдеимеет указанные выше значения 9766 1 2007.10.30 и метансульфоновым ангидридом, предпочтительно путем добавления метансульфонового ангидрида к раствору соединения формулы 3 в органическом растворителе, в частности монохлорбензоле или метилэтилкетоне, и предпочтительно в присутствии основания, в частности триэтиламина, с последующим добавлением амина формулы 2. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают мезилат соединения формулы 1,гдепредставляет собой м-фенилбензил. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают мезилат соединения формулы 1,гдепредставляет собой бензил. 4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают мезилат соединения формулы 1,гдепредставляет собой метил. 5. Мезилат соединения формулы 1 гдепредставляет собой метил, бензил или м-фенилбензил. 6. Мезилат соединения формулы 1 по п. 5, отличающийся тем, чтопредставляет собой м-фенилбензил. 7. Мезилат соединения формулы 1 по п. 5, отличающийся тем, чтопредставляет собой бензил. 8. Мезилат соединения формулы 1 по п. 5, отличающийся тем, чтопредставляет собой метил. Настоящее изобретение относится к способу получения мезилатов производных пиперазина. Японский патент 3044383 описывает получение производных пиперазина взаимодействием первичного амина с реакционноспособным сложным эфиром замещенного ди(гидроксиэтил)амина. Такое производное реакционноспособного сложного эфира получают взаимодействием замещенного ди(гидроксиэтил)амина с сульфонилгалогенидом общей формулы 12-, в которой 1 представляет алкил или арил,представляет атом галогена. В результате применения данного способа получают аддитивные соли хлористоводородной или бромистоводородной кислоты желаемых производных пиперазина. Для получения соответствующего мезилата полученная соль должна быть превращена в свободное основание, из которого может быть получен желаемый мезилат путем применения метансульфоновой кислоты. Было обнаружено, что мезилаты таких производных пиперазина могут быть получены непосредственно экономичным способом с высоким выходом и высокой чистотой согласно способу в соответствии с данным изобретением. Настоящее изобретение относится к новому способу получения мезилата соединений формулы (1) взаимодействием амина формулы (2) и метансульфоновым ангидридом, гдепредставляет группу формулы (4) 2 в которой 1 представляет водород или фтор,2 представляет водород, алкил (1-4 С), алкокси (1-4 С) или оксогруппу,А представляет гетероциклическую группу, имеющую 5-7 атомов в цикле, в котором присутствуют 1-3 гетероатома из группы, включающей О,и , представляет метил, этил, этил, замещенный одним или несколькими атомами фтора, циклоалкил (3-7 С) метил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора, либо группу формулы (5) 3 в которойпредставляет водород, фенил, фенил, замещенный 1-3 заместителями из группы, включающей гидроксил, галоген, алкил (1-4 С), алкокси (1-4 С) или циано, а 3 представляет водород или 1-3 заместителя, выбранные из группы, включающей водород,гидроксил, алкил (1-4 С) или алкоксил (1-4 С). Данное изобретение предпочтительно относится к получению мезилатов соединений,имеющих формулу (1), гдепредставляет группу формулы (6) имеет вышеуказанные значения. В особенности, данное изобретение относится к получению мезилатов соединений формулы (1), гдепредставляет группу формулы (6),представляет м-фенилбензил,бензил или метил. 3 9766 1 2007.10.30 Согласно способу в соответствии с данным изобретением синтез пиперазинового кольца и образование мезилата осуществляют на одной стадии, что является большим преимуществом. Получение реакционноспособного сложного эфира соединения формулы (3) в результате его взаимодействия с метансульфоновым ангидридом предпочтительно осуществляют в присутствии основания, такого как триэтиламин. Данное взаимодействие может быть осуществлено в органическом растворителе при температуре, составляющей от 0 до 150 , предпочтительно при температуре дефлегмации. Подходящие растворители включают, например, монохлорбензол и метилэтилкетон. Исходные соединения формулы (2) и (3) представляют собой либо известные соединения, либо могут быть получены таким же образом, как и структурно родственные, известные соединения. Мезилаты соединений формулы (1) являются новыми соединениями. Уже известен ряд свободных оснований, аддитивных солей хлористоводороднойкислоты и фумаратов такого соединения. Данное изобретение относится также к новым мезилатам соединений формулы (1). Данное изобретение в особенности относится к мезилатам соединений формулы (1), в которойпредставляет группу формулы (6) имеет вышеуказанные значения. В частности, данное изобретение относится к мезилатам соединений формулы (1), в которойпредставляет группу формулы (6), апредставляет м-фенилбензил, бензил или метил. Данное изобретение особенно относится к мезилатам соединения формулы (1), в которойпредставляет группу формулы (6),представляет группу м-фенилбензил. Аддитивная соль хлористоводородной кислоты соединений формулы (1) с ее интересными фармакологическими свойствами известна из 97/36893. Недостатком данной известной НС-соли является ее плохая растворимость в воде. При 25 растворимость через 2, 4, 8 и 24 часа соответственно составляет от 0,18 до 0,20 мг/мл. Было установлено, что растворимость мезилата данного соединения в воде при 25 приблизительно в 8-10 раз выше, т.е. составляет 1,7 мг/мл. Такая высокая растворимость имеет большое значение, поскольку она обеспечивает лучшую биодоступность активного соединения. Следующий пример иллюстрирует данное изобретение. Пример Раствор 27,14 г (100 ммол) ди(гидроксиэтил) м-фенилбензиамина в 150 мл метилэтилкетонапомещают в атмосфере азота в 1000-мл круглодонную колбу, оборудованную термометром, дефлегматором и механической мешалкой. 42,50 г (240 ммол) метансульфонового ангидрида растворяют при комнатной температуре и перемешивании. Реакционную смесь охлаждают до 0-5 и к ней по каплям добавляют 44,77 г (440 ммол) триэтиламина в 50 млв течение 30-45 минут, поддерживая при этом температуру ниже 10 . При перемешивании в течение 15 минут добавляют еще 40 млпри температуре, составляющей 0-5 С. Через 10-25 минут по каплям добавляют 23,08 г(240 ммол) метансульфоновой кислоты в 30 мл , поддерживая при этом температуру ниже 10 . После промывания с использованием 30 млпри перемешивании в тече 4 9766 1 2007.10.30 ние 15 минут охлаждение прекращают и добавляют 15,01 г (100 ммол) соединения формулы (2), в которомпредставляет группу формулы (6). Смесь промывают с использованием 130 мли нагревают при температуре, составляющей 20-25 , в течение часа. Прозрачный раствор фильтруют в другую колбу и промывают с использованием 60 мл. Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником и приблизительно 60 млотгоняют. Кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 824 часов и добавляют 140 мл . Затем отгоняют 150 мл воды/МЕК, смесь охлаждают до температуры, составляющей 0-5 С, и перемешивают при данной температуре в течение еще 2 часов. Продукт, т.е. желаемый мезилат, фильтруют, дважды промывают с использованием 75 мл холодного(0-5 ) и сушат при температуре, составляющей 50(100 мбар) в атмосфере азота. Выход составляет 33,3 г, а температура плавления 263-275 С. Подобным способом получают мезилаты соединений, имеющих формулу 1, в которой 1)представляет группу формулы (6),представляет бензил,2)представляет группу формулы (6),представляет метил. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.