Способ получения 2-хлор-5-хлорметилпиридина

(51) С 071) 21312601316 НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ(22) 2004.03.03 научное учреждение Институт биоор(43) 2005.09.30 ганической химии Национальной ака(71) Заявитель Государственное научное демии наук Беларуси (ВУ)ской химии Национальной академии ЕР 722933 А 1, 1996.(72) Авторы Ковганко Николай Владими- 115 5198549 А, 1993.рович Чернов Юрий Германович 1 Р 5-221987 А, 1993.Сурвило Владимир Леонидович ЛР 10-87624 А, 1998.Кашкан Жанна Николаевна (ВУ)путем взаимодействия 2-метокси-5-гидроксиметилпиридина с хлорируюЩим средством в присутствии промотора, отличающийся тем, что в качестве хлорируюЩего средства используют тионилхлорид, а в качестве промотора - диметилформамид.2-Хлор-5-хлорметилпиридин 1 используется для производства имидаклоприда, тиаклоприда, ацетамиприда и нитенпирама, относящихся к инсектицидам группы неоникотиноидов и Широко применяемым в сельском хозяйстве для заЩиты растений от насекомыхвредителей 1.Известно Несколько способов получения 2-хлор-5-хлорметилпиридина 1. Известен способ получения соединения 1 с выходом 65 в результате контролируемого хлорирования 2-хлор-5-метилпиридина 2 в растворе в метиленхлориде хлором при нагревании до 60 С в течение 10 Ч 2, 3. Для связывания выделяющегося в ходе реакции хлористого водорода в данном методе используется карбонат натрия.Недостатками данного способа являются сложность получения исходного 2-хлор-5 метилпиридина 2, необходимость применения тщательно контролируемых условий синтеза и невысокий выход целевого 2-хлор-5-метилпиридина 2.Известен способ получения 2-хлор-5-хлорметилпиридина 1 в результате хлорирования 2-хлор-5-метилпиридина 2 в присутствии азобисизобутиронитрила при постоянном удалении выделяющегося хлористого водорода периодическим добавлением к реакционной смеси раствора карбоната калия 4. Выход 2-хлор-5-хлорметилпиридина 1 по данному методу составляет 68 , а побочными продуктами являются 2-хлор-5-дихлорметилпиридин и 2-хлор-5-трихлорметилпиридин, полученные с выходами 19,2 и 0,4 соответственно.Недостатками данного способа являются сложность получения исходного 2-хлор-5 метилпиридина 2, необходимость применения тщательно контролируемых условий синтеза, невысокий выход целевого 2-хлор-5-хлорметилпиридина 1 и образование побочных веществ, которые необходимо отделять от целевого продукта.Известен способ получения соединения 1 в результате реакции соответствующего спирта 3 с тионилхлоридом 5-7. Основным недостатком этого способа является труднодоступность исходного соединения 3, которое получается сложным многостадийным синтезом с низким общим выходом.Известен способ получения 2-хлор-5-хлорметилпиридина 1 в результате реакции 5 гидроксиметил-2-пиридинона 4 со смесью пентахлорида фосфора и хлороксида фосфора 8. Выход соединения 1 по способу 8 составляет 96 .Недостатком данного способа является сложность получения исходного 5-гидроксиметил-5-пиридинона 4 из никотиновой кислоты и невысокий общий выход.Известен способ синтеза 2-хлор-5-хлорметилпиридина 1 по реакции 2-гидрокси-5 гидроксиметилпиридина 5 со смесью пентахлорида фосфора и хлороксида фосфора при нагревании 9. Выход 2-хлор-5-хлорметилпиридина 1 по данному методу составляет 95 . Исходный 2-гидрокси-5-гидроксиметилпиридин 5 по данному способу получается из 6-гидроксиникотиновой кислоты в результате трехстадийного синтеза.ОСНОВНЫМ недостатком данного способа ПОЛУЧВНИЯ 2-хлор-5-хлорметилпиридина 1 ЯВЛЯСТСЯ ИСПОЛЬЗОВЗНИС ДЛЯ ПОЛУЧСНИЯ 2-гидрокси-5-гидроксиметилпиридина 5 В КЗЧССТВС ИСХОДНОГО СОСДИНСНИЯ ТруДНОДОСТУПНОЙ И ДОРОГОЙ б-ГИДРОКСИНИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ.Известен способ получения 2-хлор-5-хлорметилпиридина 1 из соединения 6 1 О, 11. По данному способу вначале из соединения 6 по реакции с бензоилхлоридом и триэтиламином в метиленхлориде с количественным выходом получают Ы-бензоильное производное 7. Далее из соединения 7 в результате взаимодействия с фосгеном и диметилформамидом, взятыми в эквимолекулярных количествах (т.н. реагент Вильсмейера), с выходом 55,6 получают целевой 2-хлор-5-хлорметилпиридин 1. По данному способу 1 О, 11 бензоилхлорид может быть заменен на ацетилхлорид, и синтезированное при этом Ыацетильное производное на второй стадии может быть превращено в целевое соединение в результате взаимодействия с реагентом Вильсмейера, полученным из фосгена и диметилформамида или оксалилхлорида и диметилформамида.Недостатками данного способа 1 О, 11 являются сложность метода получения исходного амина 6, двухстадийность его превращения в целевое соединение 1 и сравнительно невысокий общий выход.Известен способ получения 2-хлор-5-хлорметилпиридина 1 из 2-метокси-5-гидроксиметилпиридина 8 (прототип) 12. По данному способу соединение 1 получается реакцией 2-метокси-5-гидроксиметилпиридина 8 с фосгеном в присутствии дибутилформамида, который используется в качестве промотора. Необходимость использования в данном способе промотора обусловлена низкой реакционной способностью метоксигруппы в пиридиновом цикле в реакции замещения на атом хлора. Выход 2-хлор-5-хлорметилпиридина 1 по способу 12 составляет 88 .Основным недостатком способа (прототипа) 12 является использование для синтеза в качестве хлорирующего средства фосгена. Фосген является чрезвычайно токсичным веществом, поэтому работа с ним требует специальных мер предосторожности. Поскольку фосген является газом при обычных условиях, то работа с ним требует применения специального оборудования, например газовых баллонов, что в итоге значительно увеличивает стоимость целевого продукта. Вторым недостатком обсуждаемого способа является применение в качестве промотора дибутилформамида, который является малораспространеннь 1 м и дорогим веществом.Задача изобретения - упрощение процесса получения 2-хлор-5-хлорметилпиридина 1.Она достигается заявляемым способом получения 2-хлор-5-хлорметилпиридина 1. В данном способе, как и в способе-прототипе 12, в качестве исходного вещества используется 2-метокси-5-гидроксиметилпиридин 8. По заявляемому способу 2-хлор-5-хлорметилпиридин 1 получается в результате реакции соединения 8 с тионилхлоридом в присутствии в качестве промотора диметилформамида.По заявляемому методу Целевой 2-хлор-5-хлорметилпиридин 1 получается с высоким выходом не Ниже, чем в способе (прототипе) 12. Его основное отличие от прототипа состоит в том, ЧТО в качестве хлорирующего средства используется не вь 1 сокотоксичнь 1 й фосген, а более безопасный реагент тионилхлорид. Вторым отличием от прототипа является использование в заявляемом способе в Качестве промотора для замены метоксигруппы в пиридиновом Цикле исходного 2-метокси-5-гидроксиметилпиридина 8 не дибутилформамида, а более доступного и дешевого реагента диметилформамида.По заявляемому способу процесс получения 2-хлор-5-хлорметилпиридина 1 может быть осуществлен как в растворителе, так и без применения растворителя. В качестве растворителей могут использоваться любые инертные органические растворители, например насыщенные углеводороды или их хлорпроизводные, применяемые как индивидуально,так и в виде смеси.Для лучшего понимания сущности данного изобретения приводится следующий пример. Однако возможности применения заявляемого способа получения 2-хлор-5 хлорметилпиридина 1 этим примером не ограничиваются.К раствору 19,37 г (О,14 моль) 2-метокси-5-гидроксиметилпиридина 8 и 2,05 г (0,028 моль) диметилформамида в 40 мл дихлорэтана при кипячении с обратным холодильником прибавляют по каплям раствор 36,64 г (0,308 моль) тионилхлорида в 30 мл дихлорэтана в течение 1,5 ч. По окончании прибавления смесь кипятят с обратным холодильником дополнительно 2 ч, охлаждают до комнатной температуры, встряхивают со 100 мл 5 -ного раствора бикарбоната натрия в воде, рН водного слоя доводят до 7-8 добавлением 5 г твердого бикарбоната натрия, органический слой отделяют, водный экстрагируют 30 мл дихлорэтана. Объединенные органические экстракты промывают водой (3 х 30 мл), су 1 Цат безводным хлоридом кальция, растворитель удаляют, остаток перегоняют в вакууме. Получают 19,84 г 2-хлор-5-хлорметилпиридина 1. Выход 88 . Т. кип. 88-91 С/2 мм рт.ст.,лит. т.кип. 70-80 С/1 мм рт.ст. 8, 12. Спектр ПМР СВ 3)25 О, б, м.д.) 4,85 (2 Н, с, СН 2 С 1),7,57 (1 Н, д, 1 8,5 ГЦ, Н-3), 7,95 (1 Н, дд, 11 8,5 ГЦ, 12 2,5 ГЦ, Н-4), 8,50 (1 Н, д, 1 2,5 ГЦ, Н-6).