Способ профилактики осложнений у больного после трансплантации почки

61 17/00 НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНОГО ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧКИ(71) Заявитель Республиканский научнопрактический центр Кардиология(72) Авторы Калачик Олег Валентинович Пилотович Валерий Станиславович(57) Способ профилактики осложнений у больного после трансплантации почки, включающий введение циклоспорина А, азатиоприна и метилпреднизолона, отличающийся тем, что в первые три месяца после трансплантации больному дополнительно вводят ингибитор пролактина в дозе 7,5 мг в день, при этом циклоспорин А вводят в дозе 4 мг/кг в день с постепенным в течение месяца уменьшением дозы до 3 мг/кг в день, азатиоприн - в дозе 3 мг/кг в день с постепенным в течение двух недель уменьшением дозы до 1,5 мг/кг в день, а метилпреднизолон вводят по следующей схеме 0,5 г в первый день после трансплантации, 0,25 г во второй день и 0,05 г в третий день, с четвертого дня вводят в дозе 0,5 мг/кг в день с постепенным в течение первого месяца уменьшением дозы до 0,4 мг/кг в день и в течение второго месяца до 0,2 мг/кг в день.(56). . . //. - 1998. - . 30,5. - Р. 1795. . . //. - 1998. - . 28,3. - Р. 1356-1357.2117505 1, 1998.2014837 1, 1994.2067862 1, 1996. Способ профилактики осложнений у больного после трансплантации почки. Изобретение относится к медицине, а именно к нефрологии и может быть использовано для лечения больных, после трансплантации органов, например почки. Наиболее близким к изобретению по совокупности признаков и достигаемому результату является способ профилактики осложнений у больного после трансплантации почки,включающий прием иммунодепрессивных препаратов в следующих дозах циклорспорин А - 10 мг/кг/день с постепенным уменьшением дозы до уровня 150300 нг/мл азатиоприн - 3 мг/кг/день с уменьшением дозы до 2 мг/кг/день 6497 1 метилпреднизолон - 0,5 г внутривенно в течение 3-х послеоперационных дней, с 4-го дня 24 мг/день, с переходом на поддерживающую дозу 8-12 мг/день через 3 месяца после операции 1. Однако вышеописанный способ характеризуется недостаточной иммунологической толерантностью к трансплантату и побочными эффектами, обусловленными иммунодепрессивными дозами циклоспорина А и азатиоприна. Назначение циклоспорина А в высоких дозировках приводит к развитию нефро- и нейротоксичности, артериальной гипертензии, гиперлипидемии и т.д. Наиболее опасным является нефротоксический эффект, который значительно угнетает функцию почечного трансплантата и может привести к его гибели. Использование азатиоприна в указанных дозах нарушает синтез не только лимфоцитов, но и всех клеток крови, поэтому возможно угнетение костного мозга с развитием панцитопении. Большие дозы препаратов могут привести к развитию сандиммуновой нефропатии,что особенно важно в раннем послеоперационном периоде, когда чувствительность трансплантата к токсическим воздействиям максимальная. Задача, на решение которой направлено изобретение, - предупреждение отторжения и медикаментозного повреждения почечного трансплантата. Техническим результатом, который может быть получен при реализации изобретения,является повышение иммунологической толерантности организма больных к трансплантату и уменьшение побочных эффектов от применяемых иммунодепрессивных средств. Поставленная задача решается следующим образом. В способе профилактики осложнений у больного после трансплантации почки, включающем введение циклоспорина А, азатиоприна и метилпреднизолона, согласно изобретению, в первые три месяца после трансплантации больному дополнительно вводят ингибитор пролактина в дозе 7,5 мг в день, при этом циклоспорин А вводят в дозе 4 мг/кг в день с постепенным уменьшением в течение месяца до дозы 3 мг/ кг в день, азатиоприн - в дозе 3 мг/кг в день с постепенным в течение двух недель уменьшением дозы до 1,5 мг/кг в день, а метилпреднизолон вводят по следующей схеме 0,5 г в первый день после трансплантации, 0,25 г во второй день и 0,05 г в третий день, с четвертого дня вводят в дозе 0,5 мг/кг в день с постепенным в течение первого месяца уменьшением дозы до 0,4 мг/кг в день и в течение второго месяца до 0,2 мг/кг в день. Способ осуществляют следующим образом. Подбирают пару донор-реципиент по тканевому типированию по системе лейкоцитарных антигенов (-типирование) 1 класса (А, В и С антигены) и проводят операцию трансплантации почки. После проведения трансплантации почки для исключения отторжения трансплантата больному назначают прием иммунодепрессивных препаратов Циклоспорина А - в дозе 4 мг/кг/день с постепенным ее уменьшением до 3 мг/кг/день через 1 месяц с начала приема. Азатиоприна - в дозе 3 мг/кг/день с постепенным ее уменьшением до 1,5 мг/кг/день через 2 недели с начала приема. Метилпреднизолон вводят внутривенно 1,0 г интраоперационно, 0,5 г - в 1-й день после операции, 0,25 г - во 2-й день и 0,05 г на 3-й день после операции, а начиная с 4-го дня назначают перроральный прием метилпреднизолона в дозе 0,5 мг/кг/день с уменьшением дозы до 0,4 мг/кг/день через 1 месяц и до 0,2 мг/кг/день через 2 месяца. На фазе индукции иммунодепрессии (в течение первых 3 месяцев после трансплантации почки) больному дополнительно назначают четвертый препарат из группы ингибиторов пролактина (бромэргон, парлодел и т.д.) в стандартной дозировке - 7,5 мг/сутки в разделенной на 3 приема дозе (по 2,5 мг), а при использовании пролонгированной формы 6497 1 В послеоперационном периоде больному проводят мониторинг, который является критерием эффективности предложенного способа лечения и включает контроль за общеклиническими анализами (общий анализ мочи, крови, биохимический анализ крови, коагулограмма, клиренс по эндогенному креатину, биохимический анализ мочи с определением суточного выделения азотистых шлаков, электролитов и солей), за состоянием почечного трансплантата (УЗИ, радиоизотопная ренография (РРГ), тонкоигольная аспирационная биопсия трансплантата), за качественным определением уровня Среактивного белка, концентрацией циклоспорина А в крови, за иммунным статусом пациентов (иммунограммы, включающие определение в периферической крови популяционного и субпопуляционного состава лимфоцитов Т-хелперы ( 4), Т-супрессоры ( 8),их соотношение, уровень комплемента, лизинов, содержание активных (Еа-) и тотальных Е-розеткообразующих клеток (Е-РОК, антител), определением уровня Фактора Некроза Опухолей - альфа (ФНО-а) в плазме крови методом иммуноферментного анализа (ИФА),как маркера тубуло-интерстициального отторжения трансплантата и воспалительных изменений в трансплантате, определением уровня 8 фактора свертывания крови (фактора Виллебранда), как маркера васкулярного типа отторжения трансплантата, методом ИФА и при наличии клинических данных определением содержания антигена и антител ЦМВ и вируса простого герпеса иммунофлюоресцентным методом в крови, моче и слюне пациентов после трансплантации почки. Примеры осуществления способа. Пример 1. Больной П., 17 лет поступил в отделение пересадки почки 4-й клинической больницы 17.05.99 г. с диагнозом хронический гломерулонефрит с исходом в нефросклероз хроническая почечная недостаточность (ХПН), терминальная стадия программный гемодиализ симптоматическая артериальная гипертензия состояние после острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) - осенью 1998 г. левосторонний частичный гемипарез. Страдает хроническим гломерулонефритом с 1994 г. С 1996 г. находился на программном гемодиализе. В анамнезе - пневмонии, ОНМК осенью 1998 г., вирусный гепатит С. 17.05.99 г. произведена трансплантация почки от донора 35 лет, погибшего в отделении реанимации 5-й ГКБ от закрытой тяжелой черепно-мозговой травмы (ЧМТ). Время консервации почечного трансплантата составило около 6 часов. Совместимость по результатам тканевого типирования составила 1 антиген. Почка заработала на операционном столе и диурез в первые сутки после операции составил 5 л. После пересадки почки больному назначен прием иммунодепрессивных препаратов циклоспорина А (Сандиммун -Неорал) в дозе 254 мг/сутки (4 мг/кг/день, вес тела 67 кг),с постепенным ее уменьшением до 3 мг/кг/день через 1 месяц с начала приема, азатиоприна - 200 мг/сутки (3 мг/кг/день) с постепенным уменьшением дозы до 1,5 мг/кг/день через 2 недели с начала приема, бромэргона 7,5 мг/день на фазе индукции иммунодепрессии, метилпреднизолона (Солумедрол) 1,0 г внутривенно интраоперационно (во время формирования артериального анастомоза), 0,5 г в 1-й день после операции, 0,25 г - во 2-й день и 0,05 г на 3-й день после операции, а с 4-го дня был назначен перроральный его прием в дозе 0,5 мг/кг/день с уменьшением дозы до 0,4 мг/кг/день через 1 месяц и до 0,2 мг/кг/день через 2 месяца после начала приема. Послеоперационный период протекал гладко (без проявлений острого отторжения трансплантата и острой сандиммуновой нефропатии), на 5-е сутки после операции у больного по данным лабораторных исследований полностью нормализовалась азотвыделительная и ионорегулирующая функция почки (мочевина 8,8 ммоль/л, креатинин 0,15 ммоль/л, калий 4,3 ммоль/л, реабсорбция 97,5 ), концентрация циклоспорина А в крови составила 207 нг/мл, С-реактивный белок - отрицательный, содержание активных (Еа-) и тотальных Е-розеткообразующих клеток (Е-РОК), уровень - лизинов были в пределах 3 6497 1 нормы (соответственно 22 , 32 и 27 ), уровень активности фактора Виллебранда составил 73 , картина УЗИ, РРГ почечного трансплантата были удовлетворительными,нормализовалось артериальное давление и на 20-е сутки пациент был переведен на амбулаторное лечение в удовлетворительном состоянии. Общий курс иммунодепрессивного лечения составил 3 месяца. Пример 2. Больной Ч., 41 год, поступил в отделение пересадки почки 4-й ГКБ 15.04.99 г. с диагнозом хронический гломерулонефрит с исходом в нефросклероз ХПН, терминальная стадия программный гемодиализ симптоматическая артериальная гипертензия, хронический гастрит. Страдает хроническим гломерулонефритом с 1996 г., на программном гемодиализе в течение 2,5 лет. В анамнезе - хронический гастрит, простудные заболевания. 15.04.99 г. больному выполнена трансплантация трупной почки от донора 50 лет, погибшего в отделении реанимации 5-й ГКБ от закрытой ЧМТ тяжелой степени. Срок консервации в растворе Евроколлинз-Фрезениус составил 24 часа. Совместимость по 2 антигенам. Тип функционирования трансплантата - полиурический. После пересадки почки больному назначен прием иммунодепрессивных препаратов циклоспорина А в дозе 300 мг/сутки (4 мг/кг/день - вес тела 76,5 кг) с постепенным ее уменьшением до 3 мг/кг/день через 1 месяц с начала приема, азатиоприна 225 мг/сутки (3 мг/кг/день) с постепенным уменьшением дозы до 1,5 мг/кг/день через 2 недели с начала приема, бромэргона 7,5 мг/день на фазе индукции иммунодепрессии, метилпреднизолона 1,0 г внутривенно интраоперационно (во время формирования артериального анастомоза),0,5 г в 1-й день после операции, 0,25 г - во 2-й день и 0,05 г на 3-й день после операции, а с 4-го дня был назначен перроральный его прием в дозе 0,5 мг/кг/день с уменьшением дозы до 0,4 мг/кг/день через 1 месяц и до 0,2 мг/кг/день через 2 месяца с начала приема. Послеоперационный период протекал гладко (без проявлений острого отторжения трансплантата и острой сандиммуновой нефропатии), на 14-е сутки после операции у пациента по данным лабораторных исследований нормализовалась азотвыделительная и ионорегулирующая функция почки (креатинин 0,17 ммоль/л, калий 5,8 ммоль/л, реабсорбция 96,5 ), концентрация циклоспорина А в крови составила 329 нг/мл, С-реактивный белок - отрицательный, содержание активных (Еа-) и тотальных Е-розеткообразующих клеток (Е-РОК), уровень - лизинов были в пределах нормы (соответственно 22 , 26 и 29 ), уровень фактора некроза опухолей - составил 60 пкг/мл, картина УЗИ, РРГ свидетельствовали о нормальном состоянии и функции аллографта, нормализовалось артериальное давление и на 27 сутки пациент был переведен на амбулаторное лечение в удовлетворительном состоянии. Общий курс иммунодепрессивного лечения составил 3 месяца. Для сравнения результатов, полученных заявляемым способом с 4-х компонентной схемой лечения и 3-х компонентной схемой, взято 2 контрольных группы, состоящих из 16 реципиентов почечных трансплантатов. Трехкомпонентная схема лечения включала прием циклоспорина А в дозе 12 мг/кг/день с последующим ее уменьшением до 8 мг/кг/день через 3 недели после начала приема, до 6 мг/кг/день через 5 недель, до 4 мг/кг/день через 6 недель соответственно. Поддерживающая доза циклоспорина А назначалась в дозе 3 мг/кг/день с 7 недели послеоперационного периода. Азатиоприн назначался в дозе 2 мг/кг/день с 6 дня после операции, метилпреднизолон - 16 мг/день с уменьшением дозы до 8 мг/день через 6 месяцев после начала приема. Сопоставительный анализ применения обеих схем лечения представлен в таблице. 6497 1 Параметры эффективности иммунодепреспп сивного лечения 1. Число первично нефункционирующих трансплантатов 2. Число сеансов гемодиализа в послеоперационном периоде 3. Число кризов отторжения а) васкулярные б) тубуло-интерстициальные в) смешанные 4. Необратимое острое отторжение 5. Гормонорезистентные кризы отторжения 6. Количество вирусных и бактериальных осложнений 7. Другие осложнения (со стороны желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, послеоперационной раны) 8. Количество сандиммуновых нефропатий 9. Число сеансов лечебного плазмафереза 3-х компонентная схема лечения 8 4-х компонентная схема лечения 1 Таким образом, заявляемый способ имеет следующие преимущества Уменьшение дозы циклоспорина А, благодаря использованию ингибиторов пролактина, значительно уменьшает частоту развития сандиммуновой нефропатий аллографтов, а также удается достичь значительную иммунологическую толерантность организма больного к трансплантату. Кроме этого, уменьшение числа острых реакций отторжения означает отсутствие необходимости назначения высоких доз кортикостероидов, а следовательно, значительно уменьшает риск развития бактериальных и вирусных осложнений изза чрезмерного угнетения иммунных реакций, купирование которых в условиях ятрогенной иммунодепрессии является крайне сложным и дорогостоящим. Все развившиеся острые реакции отторжения трансплантата у наблюдаемых 16 пациентов, получавших ингибиторы пролактина, были обратимыми и не привели к гибели почечных трасплантатов. Применение препаратов из группы ингибиторов пролактина эффективно не только с медицинской точки зрения, но и позволит получить значительную экономию денежных средств в связи с уменьшением дозы дорогостоящего препарата - циклоспорина А и экономии средств, необходимых для проведения гемодиализа. (В среднем экономия составляет 520 США на одного больного с учетом 3-х месячного лечения и использования более дешевого, чем циклоспорин А бромэргона). Источники информации 1.. //. - 1998. - . 30,5. - Р. 1795. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 5