Способ получения биологически активной композиции

пр БЕЛАРУСЬ ПАТЕНТ м 555СКОЗ СОВЕТСНИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИНГОСМДАРСТВЕННЫЙ номитЕт по изоврггениям и отнгьггиям ПРИ гннт СССР(71) Фармиталиа Карло Эрба С.Р.Л.(1 Т)(56) Тенцова А.И. И др. Твердые дисперсные спстепы в фармацнн. Фармация, н 2, 1981, с.65.(5 д) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИОПОГИЧСШ АКТИВНОЙ КОМПОЗИЦИИ(57) Изобретение относится к получению биологически активной комоэицииОМПОЗИЦИН ВЫСОКОНОЛЕКУЛЯРНЬШ СОЕДНнений на основе сшитых поливинилпирролидона или На-соли карбоксиметилцеллюпозы и ба-метил-17-0 кси-Целью изобретения является полу ЧЕНИЕ препаратов, обладающх ПРОГЕ(МПА) и 6 г поперечно сшитого поли виннлпирролидона (ПВП) перемешивают В МКСЕРЕ, ЗЗТЭМ ПОМЕЩЗЮТ В ЗБТ 0на осцрве сшмтын поливынйлппрролидо 7 на или Ыасоли карбоксиметплцеллю лозы и 6 метил 17 ш-окснпрогестеро нацетата (медрокснпрогестеронацетата). изобретение позволяет получить препараты обладаюше прогестпновой И противоопухолевой активностями с упучшенньщш параметрамшрастворимости за счет того, что указанные компоненты-смешвают с последующим ме ХННИЧСИМ ИЗМЕЛЬЧЕННЕМ П ОЛУЧЭННОЙ смеси, при этом используют массовое соотношение сшитый полимер медре кснпрогестеронацетат.(З 5)1, а механнческое измельчение проводят до размера частиц 260 мкм. 5 табл. чают в течение З ч. Полученную сис тему МПА - поперечно сшнтьт ПВП пропускают через сито с диаметром отверстий 260 мкм-н затем перемешвашт в смесителе. Эту порошкообразную систему МПА - поперечно сштый ПВП затем можно.цревратить в любую желаемую твердую лекарственную дфорпу (объемное набухание в воде сшитого ПВП равно 6 мл/г),ОПИСЗННУЮ в примере 1 систему МПАпоперечно сштыт ПВП используют для получения таблеток, имеющих следующую-единую композицию, мг размолотая система МША ч поперечно сшиты ПВП 200 поперечно сшитый ПВП 40, в которую чисты поперечно сшитый ПВП добавлен только как наполнитель.Упомянутые ингредиенты тщательно шью магнитном мешалки (400 об/мин) ГПЕрЕМЕШППЗЮТГ при ПОМОЩИ ПОДХОЦНЩЕГО Н ОПРЕДЕЛЯЮТ КОНЦЕПТРНЦГЮспектроМНКСЕра Н ЗЭТЕМ СПВЕССОВЪТВЗЮТ В таб- ФОТОМЕТРПЧЕСКБХМ ПУТЕМ ПОСЛЕ ФНЛЬТРО летки при помощи пресса с плоским 5 вания. Как показано в табл.2 достиштампом диаметром 13 мм. гается соответственное повышение Порсшкообразную систему МПА по растворимости МПА, в частности для перечне сшитый ПВП описанную в при- очень коротких периодов времени (пе- ч мере 1. исппльчуют для приготовления ренасыщеиие). Концентрации МПА из капсул, имеющих единую композицию, до системы МПА - сшитый ПВП является наи 5 мг размплотая система МПА попереч- высшей. но сшитый ПВП 200 поперечный сшитый ц Изучение скорости растворения.-ПВП до СТЕЗРЗТ МЭГННЯ 25- Раствор непрерывного потока таблеП р и м е р 2. 0,7 г кристалличе ток из композиции МПА - набухающий ского МПА и 35 г поперечно сшитой 15 полимер измеряют, помещая эти таблет 5 Насоли карбометилцеллюлозы переме ки в термостатический химческий ста шивают при помощи миксера, затем по кап, содержащий 150 мл буферного мешают в автоматическую растворомет раствора фосфата (рН 5,5, 37 С) ко 1 шелку И измельчают В течение 3 Ч. торый перемешивают при помощи магнитПолученную порошкообразиую систему 20 ного поля. Исследуемый раствор неМПА т поперечно сшитую Ыатсоль кар 5 о прерывно перекачивают через мембра етилцеллюлозы затем пропускают чет ну в ячейку спектрометра, а затем сито с размером ячеек 260 мкм, а откачивают обратно в химичесшй стапотом перемешивают при помощи соот кан. В табл.3 приведены концентрации ветствующего миксера. Эту порошко 25 МПА, не превышающие 20 ную раствориобразную систему МПА поперечно сши- мость МПа. тую Ыасолъ карбометилцеллюлозы мож Биодоступность композиции провено затем ввести в любую требуемую ряютиспольэуя таблетки, приготвердую лекарственную форму (объем товленные из промышленной композиции ное набухание используемого поли за И из физической смеси, состоящей из мера В-9 мл/г). МПА И поперечно сшитого ПВП. С этой целью упомянутые композиции вводят Характеристика ЧГО Системы (через рот,перевериутыйплан экспеч МПА - набухаюшй полимер. данные дНф- римента) шести собакам из породы коференциальиой сканиРУюцей калоримет 35 ротконогая гончая (мужская И женринд относящиеся К ПОЛУЧЕНИЮ КОМПО- ская особь, Масса 9-13 кг), которых эицнй измельчением, так как описано не кормли в течение 17 ч до И в тев примерах 1 и 2, приведены в табл.1. чеиие 4 ч после введения лекарства. Сравнением этих данных с анализом В заданные промежутки времени после при помощ дифференциальной сканиоую- 40 Введения взяли четыре пробы крови. Пей калориметрии чистого МПА и тонко- поместилиихгепарииизованные трубки и. эмельченного чистого МПА можно ска- центрнфугировали (3000 об/мин 10 мщн). зать, что в случае размолотой смеси Сепарированную плазму хранили замо(1 Б вес.ч.) МПА и поперечно сшитого роженной (20 С) до анализа. ПВП при размоле в течение 3 ч набт Уровни насыщения плазм МПА опрелюдается 6 О 2 иое сокращение первоч 45 деляли экстрагированием МПА -нтгекч начальной удельной теплоты плавления саном,-очисткой экстракта (перегон сдвиг первоначальной точки плавле родка с ацетонитрилом) разделенния (205,6 С) к более низкому значет нием при помощи высокопроизводительнию (196 С)-Вслучаеразмолотойсмеси ной жидкостной хроматографии, под(135 вес.ч.) МПА и поперечно сшитой л 5 вижная фаза-метанолвоЕ 9(7525 об.ч. Насопи карбометилцеллюлозы наблюда расход 1 мл/мин) И ультрафиолетовое ется 502 ная степень аморфности после детектирование (242 нм). 3 ч помола. т -. 0 Методика получения данных по раст- 55 На первом этапе собак лечили (че воримости. Избыточное количество по- рез рот, перевернутый план экспе. рошковых систем (эквивалент 100 мг римента) 250 мг МПА в промышленной МПА) помещают в раствор ацетатнбго КОМПОЗИЦИИ И П 0 ПеРеЧ сшит ПВП буфера дн 5,5, перемешивают с помп наполненным МПА (50 мг).Полученные н сведенные в табп.д данные показывают что уровни насыч щения плазмы МПА после введения МПАи поперечно сшитых ПВП сравнимы илидаже нышеуровней Созданных промышленными таблетками в пятикратной дозе. Кроме того, значения А 11 С (7 ч)биопригодность МПА из системы НПАпоперечно сштый ПВП полученные при помощи различных операцй по сравне нию с биопрнгодностью МПА из промышЛЕННОЙ КОМПОЗИЦИИ .На втором этапе собак лечили (ЧеРе 515рот, перевернутый план эксперимен та) таблетками, полученными из физи ческой смеси (1 3 вес.ч.) МПА (50 мг) и поперечно сшитого Бтдельно размолото го (З Ч) ПВП и таблетками, полученньшш из системы, состоящей из МПА,введенного (совместным помолом в течение Зтдсмеси (123 вес.ч.) В Поперечно сшитый ПВП. Полученные Н приведенные В табл.5 данные показывают, что лечение через рот при помощи системы МПА - поперечно сшитый ПБП приводит к значительном чвеличению уровнейплазм и А 1 тС (7 ч) по сравнению с пероральным введением физической смесиИз этих наблюдений н из опнсанйдй ранее исследований можно сделать вывод, что системы МПА т набухаюпшй полимер обладают свойством увеличивать ХНРЗКТЕРНСТНКИ ВЗСТБОРЕНИЯ И усиления его биопригодности.Способполучения биологически аке тнвнойкомдозицшнсмешением нерастворимого но набухающего в воде попимера С ЛВКЗРСТВЕННЫМ ВЕЩСВОН С ПО следующмм механическим измельченнем,полученной смеси, о т л и ч а ю щ И й с я темнто, с цепью получеНИЯ препаратов, тзбладатощш ПРОГЕСТНновой н противоопухолевой активно СТЯЪЦХ С УЛУЧШЕНПЪТМХ-К тхараметраъш раст-воримости, в качестве лекарственного вещества используют.медроксипрогесте ронацетат в качестве нерастворимоРО, НО НабУХа-ЮЩЕГО В воде полимера сшты Поливиннлпирролидоп или сшитую На-соль карбоксиметнлЦ 6 ллюлозы при массовом соотношении лекарственное ЕЕЩЕСТВОЗПОЛИНЕР, равном СООТВЕТСТ венно 1 З 5 н механическое измель зо чене проводит до размера частицЧистый кристаллический на - - - - - 0,04 0,32 0,68 МША/Авнцел рн 101 13, измельченная Аисследуемое вещество Скорость раст варения, мг/мнразмолотогокрнсталпнееского МПА иравмолотого попейчцо сшитогоЕдинай комцозвций йромышленцой таблетки содержит мс кристаллическийМША 25 ОлактВйа 121,25 кукрузныдкрахмл 6 бО линейный полнвинийпнрролидон 22,50, Ыасоль карбоксиметилированного крахмала 31,25 стеарат магЕпипая композиция промышленной таблетки содержит, кристаллический НША 260 Лактоза 121,25, кукрузиьй крахмал 60,01 линейный попивннилпнрролндон 22,50 На-соль иарбоксннетнлированного крвж мела 31,255 стеарвт нагнал 5.область под кривой концентрация МПА в плазме-время. Ч