Способ получения 7-гидрокситаксанов

(72) Авторы Жан-Пьер БАСТАР Жан-Доменик БУРЗ Алэн КОМЕРСОН Жан-Пьер ЛЕКОНТ где- ацетокси, - атом водорода или группа общей формулы,где 2 - бензоил или группа 2-О-СО, в которой 2 - трет-бутил 3 - фенил 4 и 5 вместе образуют замещенный в положении 2 оксазолидиновый цикл отличающийся тем, что продукт общей формулы гдеиимеют значения, указанные выше, - одинаковые или различные - каждый означает С 1-С 4-алкил, возможно замещенный фенилом 4768 1 обрабатывают трифторуксусной кислотой в органическом растворителе основного характера при температуре 20-80 . 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя основного характера используют пиридин или пиридин, замещенный одним или несколькими С 1-С 4-алкилами. 3. Способ по любому из пп. 1-2, отличающийся тем, что получают продукт общей формулы , где 1, , 2,2, 3 имеют значения, указанные в п. 1, а 4 и 5 вместе образуют оксазолидиновый цикл, замещенный в положении 2 4-метоксифенилом. Представленное изобретение относится к способу получения 7-гидрокситаксанов с общей формулой 1 В общих формулахи 1 - адетокси, - атом водорода или группа с общей формулой 2-5 в которой 2 - бензоил или группа 2-О-СО, в которой 2 - трет-бутил 3 - фенил 4 и 5 вместе образуют замещенный в положении 2 оксазолидиновый цикл. В общей формулесимволыодинаковы или различны, причем каждый означает 1-4-алкил, возможно замещенный фенилом. В частности, представленное изобретение относится к способу получения 7-гидрокситаксанов с общей формулой , в которой 1 - ацетокси,- атом водорода или группа с общей формулой , в которой 2 бензоил или группа 2-, в которой 2 - трет-бутил 3 - фенил,4 и 5 вместе образуют оксазолидиновый цикл, замещенный в положении 2 4-метоксифенилом. 4768 1 Кроме того, представленное изобретение относится к получению 7-гидрокситаксанов с общей формулой, в которой 1 - ацетокси- атом водорода или группа с общей формулой , где 2 - бензоил или группа 2, в которой 2 - трет-бутил 3 - фенил,4 и 5 вместе образуют оксазолидиновый цикл, замещенный в положении 2 4-метоксифенилом. Согласно изобретению, продукты с общей формулойполучены путем обработки продукта с общей формулойтрифторуксусной кислотой в органическом растворителе основного характера при температуре 20-80 . Особенно благоприятно использовать продукт с общей формулой , в которой каждый из символов- этил-радикал. В частности, осуществляя способ согласно изобретению, замещение триалкилсилилокси-радикала гидрокси-радикалом осуществляют, не затрагивая остаток молекулы и, в частности, когда -радикал с общей формулой , не затрагивая защитную группу, представленную 5, или циклом, образованным 4 и 5. Продукты с общей формулойособенно пригодны для получения таксоидов, соответствующих общим формулам 1 в которых 1 иопределены, как ранее, через интермедиат продукта с общей формулой 1 в которой 1 иопределены, как ранее. Продукты с общей формулоймогут быть получены путем воздействия галогенида щелочного металла (хлорид натрия, иодид натрия, фторид калия) или азида щелочного металла (азид натрия) или четвертичной соли аммония или щелочного фосфата на продукт с общей формулойв органическом растворителе,взятом из простых эфиров (тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил трет-бутиловый эфир) и нитрилов (ацетонитрил), взятых отдельно или в смеси при температуре в интервале от 20 до температуры кипения реакционной смеси. Продукты с общей формулоймогут быть получены путем обработки продукта с общей формулой щелочными органическими растворителями, такими как пиридин, пиридины замещены одним или несколькими алкил-радикалами, содержащими 1-4 атома углерода, и хинолина при температуре 30-80 . 3 4768 1 Продукты с общей формулоймогут быть получены под действием производного трифторметансульфоновой кислоты, такого как ангидрид, фторангидрид кислоты или -фенил трифторметан сульфонимида в инертном органическом растворителе (алифатические углеводороды, как известно, галогенированные, ароматические углеводороды) в присутствии органической базы, такой как алифатический третичный амин(триэтиламин) или пиридин при температуре в интервале от -50 до 20 . Продукты с общими формуламии , в которых -радикал с общей формулой , где 2 и 3 определены как прежде, 4 и 5 - атомы водорода, обладают поразительными антираковыми и антилейкемическими свойствами. Последующие примеры иллюстрируют представленное изобретение. Пример 1. В раствор 25 г трет-бутокси-карбонил-3-(метокси-4-фенил)-2-фенил-4-оксазолидинкарбоксилат-5-(2, 4,5) диацетокси-4, 10 бензоилокси-2-эпокси-5, 20-триэтилсилилокси-7-оксо-9-гидрокси-1-таксен-11 ил-13 в 125 см 3 ацетонитрила и 111 см 3 пиридина, охлажденный до 5 , добавляют в течение 45 минут 103,6 г трифторуксусной кислоты. Размешивают в течение 15 ч при 50 . Добавляют снова 28 см 3 пиридина и 25,9 г трифторуксусной кислоты и размешивают в течение 10 ч при 50 . Добавляют еще раз 28 см 3 пиридина и 25,9 г трифторуксусной кислоты и размешивают в течение 15 ч при 50 . Реакционноспособную смесь охлаждают до 20 , затем вливают в 4 л охлажденной воды. Суспензию фильтруют. Осадок промывают 10 раз 200 см 3 дистиллированной воды, сушат на воздухе, затем промывают 140 см 3 изопропилоксида,сушат и, наконец, промывают 2 раза 46 см 3 изопропилоксида. Получают таким образом с выходом 9721,7 г трет-бутоксикарбонил-3-(метокси-4-фенил)-2-фенил-4-оксазолидинкарбоксилат-5-(2,4,5)-диацетокси-4,10-бензоилокси-2 эпокси-5, 20-дегидрокси-1,7-оксо-9-таксен-11-ил-13, характеристики которого следующие точка плавления 178 спектр протонного ядерного магнитного резонанса (400 Мгц, 3, температура 323,в ) ,07,9(3)3 1,12(,33) ,27(,33) ,58(,33) ,66(,33) 1,852,50 (2, 1 26) ,86(,33) 2,132,21 (2 ,169, 1214) 2,24(,33) 3,72(,7, 13) 3,82(,33) 4,124,24(2,8, 1 220) 4,38(,116,17) 4,58(,5,5, 12) 4,89(,103,5, 15) 5,43(,5,5, 13) 5,63(,7, 12) 6,14(,9, 113) 6,22(,1 10) 6,38( , 1 5) 6,93(,8,5,2653)7,307,50(, 7653653) 7,48(,8,5, 265) 7,62(,8,5, 1-65) 8,03(,8,5, 2-65). Трет-бутоксикарбонил-3-(метокси-4-фенил)-2-фенил-4-оксазолидинкарбоксилат-5-(2, 4, 5)-диацетокси-4, 10-бензоилокси-2-эпокси-5, 20-триэтилсилилокси-7-оксо-9-гидрокси-1-таксен-11-ил-13 готовят следующим способом В раствор 147 г триэтилсилил-7-баккатинаи 100 г трет-бутоксикарбонил-3-(метокси-4-фенил)-2 фенил-4-оксазолидин-карбоксильной-5-кислоты в 720 см 3 этилацетата, охлажденный до температуры около 5 , добавляют последовательно 64,7 г дициклогексил-1,3-карбодиимида и 5,6 г диметиламино-4-пиридина. Полученную таким образом суспензию размешивают в течение 4 ч при 20 , затем фильтруют. Фильтрат промывают 2 раза 500 см 3 полунасыщенного водного раствора гидрогенокарбоната натрия, 2 раза 500 см 3 дистиллированной воды и 2 раза 500 см 3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния. После фильтрации и концентрации под давлением полученный продукт кристаллизуют в 750 см 3 метил-трет-бутилового эфира и получают 126,9 г третбутоксикарбонил-3-(метокси-4-фенил)-2-фенил-4-оксазолидинкарбоксилат-5-(2,4,5)-диацетокси-4, 10 бензилокси-2-эпокси-5, 20-триэтилсилилокси-7-оксо-9-гидрокси-1-таксен-11-ил-13, характеристики которого следующие точка плавления 174 спектр протонного ядерного магнитного резонанса (400 , 3,в ) 0,58 (, 6 НСН 2) 0,92 (,7,5 , 9 НСН 3) 1,02 (, 3 НСН 3) 1,18 (, 3 Н,СН 3) 1,68 (, 3 НСН 3) 1,75 ( 4768 1 Триэтилсилил-7-баккатинможет быть получен следующим способом В раствор 293,9 г деацетил-10 баккатинав 2,7 л пиридина добавляют в течение 1 ч 20 мин 182 г хлорида триэтилсилила. Полученный раствор размешивают в течение 40 ч при 5 . Добавляют 360 г уксусного ангидрида, поддерживая температуру 5 . Полученную суспензию размешивают в течение 48 ч при 20 , затем выливают в 40 л охлажденной воды. Полученный осадок выделяют путем фильтрации, затем промывают 8 раз двумя литрами воды и, наконец, растворяют в 3 л этилацетата. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния. После фильтрации и концентрации под давлением полученный продукт кристаллизуют в изопропил-оксиде. Получают таким образом с выходом 77 триэтилсилил-7-баккатин , характеристики которого следующие точка плавления 254 спектр протонного ядерного магнитного резонанса (400 , 3,в ) 0,58 ( 62 ) 0,92 (,7,5 , 93 ) 1,02 (, 33) 1,18 (, 3,3) 1,68 (,33) 1,75 ( , 11) 1,872,53 (2 , 1 26) 2,18 (, 633) 2,27) 7,60 (,8,5 , 1-65) 8,10 (,8,5 , 2-65). Пример 2. В раствор 350 мг триэтилсилил-7-баккатинав 3 см 3 ацетонитрила и 2,4 см 3 пиридина добавляют 2,3 г трифторуксусной кислоты. Размешивают в течение 48 часов при 50 . После охлаждения реакционноспособную смесь обрабатывают 50 см 3 метиленхлорида, промывают 2 раза 5 см 3 дистиллированной воды, 10 см 3 соляной кислотыи 2 раза 5 см 3 дистиллированной воды и высушивают над сульфатом магния. После фильтрации и концентрации под давлением получают 330 мг продукта, очищенного путем хроматографии на 30 г силикагеля в колонке диаметром 2 см, элюируя смесью хлористого метилена - метанола (по объему 991). Первые элюированные 300 см 3 удаляют. Из последующих 275 см 3 выделяют после концентрации 235 мг баккатинав виде белой массы. Выход составляет 83 . Национальный центр интеллектуальной собственности. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66. 5