Способ получения производных таксана

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТАКСАНА(57) 1. Способ получения производных таксана общей формулы 1 в которой А обозначает фенилобозначает атом водорода или ацетил 1 обозначает бензоильный или трет-бутоксикарбонильный радикал,путем этерификации до сложного эфира производного баккатинаили 10-дезацетилбаккатинаобщей формулы 65 3 в которой 1 обозначает защитную группу для гидроксильной функции, такую как 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильный радикал или триалкил-силильный радикал, каждая алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода 2 обозначает ацетильный радикал или защитную группу для гидроксильной функции, такую как 2,2,2 трихлор-этоксикарбонильный радикал,кислотой общей формулы в которойи 1 имеют вышеуказанные значения и 2 обозначает защитную группу для гидроксильной функции, такую как метоксиметильный, 1-этоксиэтильный,бензилоксиметильный,-триметилсилилэтокси-метильный,тетрагидропиранильный,2,2,2 трихлорэтоксиметильный или 2,2,2-трихлор-этоксикарбонильный радикал,с последующей заменой защитных групп 1, 2, и 2 в полученном продукте атомами водорода, или в случае необходимости, соединение формулы , где- атом водорода, переводят в соединение формулы ,где- ацетил, отличающийся тем, что этерификацию осуществляют при температуре от -10 С до 60 С (не включая 60 С). 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что этерификацию осуществляют в среде органического растворителя,выбираемом среди простых эфиров, кетонов, сложных эфиров, нитрилов, алифатических углеводородов, хлорированных алифатических углеводородов, ароматических углеводородов. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют сложный эфир или ароматический углеводород. 4. Способ по любому из пп. 1, 2 или 3, отличающийся тем, что этерификацию осуществляют в присутствии конденсирующего агента и активирующего агента. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что в качестве конденсирующего агента используют карбодиимид. 6. Способ по п.4, отличающийся тем, что в качестве активирующего агента используют аминопиридин. 7. Способ по п.5, отличающийся тем, что в качестве карбодиимида используют дициклогексилкарбодиимид. 8. Способ по п.6, отличающийся тем, что в качестве аминопиридина используют 4 диметиламинопиридин или 4-пирролидинопиридин. Изобретение относится к новому способу получения производных таксана общей формулы 1 в которой А означает фенильный радикалобозначает атом водорода или ацетильный радикал 1 обозначает бензоильный или трет-бутокикарбонильный радикал, которые обладают замечательными противоопухолевыми свойствами. Известны способы получения производных таксана 1,2 общей формулыпутем этерификации до сложного эфира производного баккатинаили 10-дизацетил-баккатинаобщей формулы которой 1 обозначает защитную группу для гидроксильной функции, такую как 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильный радикал или триалкилсилильный радикал, каждая алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода 2 обозначает ацетильный радикал или защитную группу для гидроксильной функции, такую как 2,2,2 трихлор-этоксикарбонильный радикал, с помощью кислоты общей формулы в которой А и 1 имеют вышеуказанные значения,2 обозначает защитную группу для гидроксильной функции, такую как метоксиметильный, 1-этоксиэтильный, бензилоксиметильный, -триметилсилилэтоксиметильный, тетрагидропиранильный, 2,2,2-трихлор-этоксиметильный или 2,2,2-трихлор-этоксикарбонильный радикал, с последующей заменой защитных групп 1, 2 и 2 в полученном продукте атомами водорода. Этерификацию с получением сложного эфира осуществляют в присутствии конденсирующего агента, такого как карбодиимид, как дициклогексилкарбодиимид или реакционноспособный карбонат, как 2 дипиридилкарбонат, и активирующего агента, такого как диалкиламинопиридин, как 4 диметиламинопиридин, работая в ароматическом органическом растворителе, таком как бензол, толуол,ксилолы, этилбензол, изопропилбензол или хлорбензол, при температуре 60-90 С. Замена защитных групп атомами водорода осуществляется с помощью цинка в уксусной кислоте или путем гидролиза в кислой среде. В настоящее время найдено, и это составляет предмет настоящего изобретения, что этерификация спирта общей формулыс помощью кислоты общей формулыможет быть осуществлена при температуре от 10 С до 60 С (не выше 60 С), предпочтительно при 20-35 С, при работе в органическом растворителе, выбираемом среди простых эфиров, таких как тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил-третбутиловый эфир или диоксан кетонов, таких как метилизобутилкетон нитрилов, таких как ацетонитрил сложных эфиров, такихкак этилацетат, изопропилацетат или н-бутилацетат алифатических углеводородов, таких как пентан, гексан или гептан хлорированных алифатических углеводородов, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан и ароматических углеводородов, таких как бензол, толуол или ксилолы. Совершенно особенный интерес представляют собой сложные эфиры и ароматические углеводороды. Обычно этерификацию до получения сложного эфира осуществляют в присутствии конденсирующего агента, такого как карбодиимид, дициклогексилкарбодиимид, и активирующего агента, такого как аминопиридин, как 4-диметиламинопиридин или 4-пирролидинопиридин. Предпочтительно проводить этерификацию (до получения сложного эфира), используя избыток кислоты общей формулыпо отношению к спирту общей формулы , но однако можно также проводить, используя стехиометрическое количество кислоты общей формулыи спирта общей формулы . Конденсирующий агент обычно используют в стехиометрическом количестве по отношению к кислоте общей формулы , а активирующий агент берется в стехиометрическом или уменьшенном количестве по отношению к спирту общей формулы . Способ согласно изобретению, поскольку его осуществляют при температуре более низкой, чем по известным способам, позволяет получать более высокие выходы сложных эфиров вследствие лучшей стабильности кислоты общей формулыв реакционной смеси и уменьшения вторичных реакций. Пример 1. В колбу Эрленмейера емкостью 20 см 3 вводят 1,0045 г 96 -ного 4-ацетокси-2-бензоилокси 5, 20-эпокси-1,13-дигидрокси-9-оксо-7,10-бис-(2,2,2-трихлорэтокси) карбонилокси-11 -таксена (или 1,08 ммоль) 1,1545 г 100 -ной (2,3)-2-( 1-этокси-этокси) -3-третбутоксикарбонилам ино-3 фенилпропионовой кислоты (или 3,3 моль) 0,6669 г 99 -ного дициклогексилкарбодиимида (или 3,2 ммоль) 0,0742 г 98 -ного 4-пирролидинопиридина (или 0,49 ммоль) и 6 см 3 безводного толуола. Интенсивно перемешивают в течение 72 ч, поддерживая температуру - 10 С. 3 2683 1 Количественный анализ реакционной среды с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии показывает, что среда содержит 1,1370 г (2,3)-4-ацетокси-2-бензоилокси-5, 20-эпокси-1 -гидрокси-9-оксо 7,10-бис-(2,2,2-трихлорэтокси)-карбонилокси-11-таксен-13-ил-3-третбутоксикарбониламино-3-фенил-2 гидроксипропионата (или 0,91 ммоль) и 0,1705 г (2,3)-4-ацетокси- 2-бензоилокси-5, 20-эпокси-1-гидрокси-9 оксо-7,10-бис-(2,2,2-трихлорэтокси) -карбонилокси-11 -таксен-1 З-ил-3-третбутоксикарбониламино-3-фенил-2 гидроксипропионата (или 0,14 ммоль). Общий выход составляет 97 со степенью эпимеризации 12,7 . Пример 2. В стеклянный реактор с двойной рубашкой емкостью 500 см, снабженный вводом азота, температурным зондом и холодильником, вводят 50,011 г 96 -ного 4-ацетокси-2-бензоилокси-5, 20-эпокси-1,13 дигидрокси-9-оксо-7, 10-бис-(2,2,2-трихлорэтокси) карбонилокси-11 -таксена (или 53,6 ммоль) 56,81 г 100 ной (2,3)-2- 1-этокси-этокси -3-третбутоксикарбониламино-3-фенилпропионовой кислоты (или 160,7 ммоль) 33,54 г 99 -ного дициклогексилкарбодиимида (или 160,9 ммоль) 1,79 г 98 -ного 4-пирролидинопиридина (или 11,8 ммоль) и 299 см 3 безводного толуола интенсивно перемешивают в течение 12 ч, поддерживая температуру около 25 С. Количественный анализ реакционной среды с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии показывает, что среда содержит 57,00 г (2,3)-4-ацетокси-2-бензоилокси-5, 20-эпокси-1 -гидрокси-9-оксо-7,10-бис- (2,2,2-трихлорэтокси) -карбонилокси-11-таксен- 13-ил-3-третбутоксикарбониламино-3 -фенил-2 гидроксипропионата (или 45,7 ммоль) и 8,52 г (2,3)-4-ацетокси-2-бензоилокси-5, 20-эпокси-1-гидрокси-9 оксо-7, 10-бис- (2,2,2-трихлорэтокси)-карбонилокси-11-таксен-13-ил-3-третбутоксикарбониламино-3 фенил-2-гидроксипропионата (или 6,8 ммоль). Общий выход составляет 98 со степенью эпимеризации 13,0 . Примеры 3-19. В колбу Эрленмейера емкостью 10 см 3 вводят 250 мг 96 -ного 4-ацетокси-2 бензоилокси-5, 20-эпокси-1,13-дигидрокси-9-оксо-7, 10-бис- (2,2,2-трихлорэтокси) -карбонилокси-11 таксена (или 0,27 ммоль) 284 мг 100 -ной (2,3)-2- 1 -этокси-этокси - 3-третбутоксикарбониламино-3 фенилпропионовой кислоты (или 0,80 ммоль) 190 мг 99 -ного дициклогексилкарбодиимида (или 0,91 ммоль) 9 мг 98 -ного 4-диметиламинопиридина (или 0,07 ммоль) и 3 см 3 растворителя. Интенсивно перемешивают, поддерживая реакционную среду при температуре около 30 С. После перемешивания в течение 16-24 ч количественный анализ реакционной среды с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии позволяет рассчитать выход этерификации и степень эпимеризации. Полученные с разными растворителями результаты представлены в таблице. Пример 21. В колбу Эрленмейера емкостью 10 см 3 загружают 503,6 мг 96 -ного 4-этокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,13-дигидрокси-9-оксо-7, 10-бис-(2,2,2-трихлорэтокси) -карбонил-11 -таксена (или 0,54 ммоль) 579,0 мг 99 -ной (2,3)-2- 1-этокси-этокси -2-третбутоксикарбониламино-3-фенилпропионовой кислоты (или 1,62 ммоль) 357,8 мг 99 -ного дициклогексилкарбодиимида (или 1,72 ммоль) 45,5 мг 98 -ного 4 пирролидинопиридина (или 0,30 ммоль) и 3 см 3 безводного толуола. Интенсивно перемешивают в течение 5 ч 20 мин, поддерживая температуру 45 С. Количественный анализ реакционной среды путем жидкостной высокоэффективной хроматографии показывает, что среда содержит 559,5 мг (2,3)-4-ацетокси- 2)-бензоилокси-5, 20-эпокси-1 -гидрокси-9 оксо-7, 10-бис- (2,2,2-трихлорэтокси)-карбонилокси-11-таксен-13 -ил-3-третбутоксикарбониламино-3 фен ил-2-гидроксипропионата (или 0,45 ммоль) и 90,8 мг (2,3)-4-ацетокси-2-бензоилок-си-5, 20 эпокси-2-гидрокси-9-оксо-7,10-бис-(2,2,2-трихлорэтокси)-карбонилокси-11-таксен-13-ил-3 третбутоксикарбониламино-3-фенил-2-гидроксипропионата (или 0,07 ммоль). Общий выход составляет 97 со степенью эпимеризации 13,9 . Растворитель Тетрагидрофуран Диизопропиловый эфир Метил-третбутиловый эфир Диоксан Ацетонитрил Бензол Толуол М-ксилол Анизол Хлорбензол Циклогексан Пентан Н-гексан Гептан 1,2-дихлорэтан Дихлорметан Метилизобутилкетон Этилацетан Таблица Степень эмипериПродолжительность ре- Выход этеризации,акции, ч фикации Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66. 5