Способ комплексного лечения рака головки поджелудочной железы

(51) МПК НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ГОЛОВКИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ(71) Заявитель Государственное учреждение Республиканский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н.Александрова(72) Авторы Шмак Андрей Иванович Слобина Елена Леонидовна Ревтович Михаил Юрьевич Якубович Игорь Анатольевич(73) Патентообладатель Государственное учреждение Республиканский научнопрактический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н.Александрова(57) Способ комплексного лечения рака головки поджелудочной железы, включающий операцию гастропанкреатодуоденальной резекции, отличающийся тем, что дополнительно на фоне введения фторафура в суточной дозе 10-15 мг/кг массы тела за 1-5 дней до операции проводят курс 3-конформной лучевой терапии РОД 4 Гр до СОД 32 Гр, а через 4-6 недель после операции - курс 3-конформной лучевой терапии РОД 2 Гр до СОД 40 Гр, при этом начало введения фторафура осуществляют за 24 ч до начала каждого курса 3-конформной лучевой терапии и продолжают в течение 4,5-5 месяцев после окончания курса послеоперационной 3-конформной лучевой терапии, после чего в течение 1 года вводят бевацизумаб в дозе 5 мг/кг массы тела внутривенно 1 раз в 2 недели. Изобретение относится к области медицины, в частности к онкологии, а именно к способам лечения больных резектабельным раком головки поджелудочной железы. Известен способ химиолучевой терапии рака головки поджелудочной железы, заключающийся в проведении курса дистанционной лучевой терапии пациентам раком головки поджелудочной железы в режиме классического фракционирования дозы РОД 2 Гр 1 раз в день 5 дней в неделю до СОД 50-60 Гр непрерывным курсом на фоне монохимиотерапии 5-фторурацилом по 250 мг за 30-40 мин до облучения 1. Недостатком способа являются величина РОД 2 Гр небольшая и недостаточна для обеспечения максимального числа летальных исходов в клеточной популяции рака головки поджелудочной железы возможности проведения без перерывов лучевой терапии рака головки поджелудочной железы СОД 50-60 Гр ограничены уровнем толерантности окружающих поджелудочную железу нормальных органов и тканей печень, кишечник, селезенка, почки, спинной мозг. Большинство пациентов вынужденно прерывали лучевое лечение на 10-12 дней изза развития ранних побочных эффектов лучевой терапии, что, в свою очередь, требовало 18064 1 2014.04.30 увеличения СОД на 10-12 для достижения терапевтического эффекта, которое в подавляющем большинстве случаев приводило к развитию серьезных побочных эффектов степени тяжести со стороны нормальных органов и тканей, и необходимая лечебная доза так и не была доставлена в объем облучения. Полные химиолучевые дозы, то есть 50-60 Гр и 6-7 г 5-фторурацила удалось провести только 23 больных, у 27 они были уменьшены до 40 Гр и 4,5 г, у 18- до 30 Гр и 4 г соответственно 1 общее время лучевого лечения составляет 5-6 недель оптимальная доза лучевой терапии рака головки поджелудочной железы в режиме классического фракционирования неизвестна. Известен способ неоадъювантной химиолучевой терапии больных раком головки поджелудочной железы РОД 1,8 Гр СОД 45-50,4 Гр на фоне монохимиотерапии пероральным фторпиримидином тегафуром 1200 мг/сут 2. Преимуществом данного способа является использование перорального фторпиримидина, что удобнее для пациента,уменьшает стоимость лечения и позволяет избежать осложнений, связанных с внутривенными инфузиями. В то же время данный способ не лишен упомянутых выше недостатков,связанных с использованием режима классического фракционирования, а именно 1) небольшая величина РОД 1,8 Гр недостаточна для обеспечения максимального числа летальных исходов в клеточной популяции рака головки поджелудочной железы 2) при данном виде фракционирования неизвестна оптимальная доза лучевой терапии для рака головки поджелудочной железы 3) длительный период облучения перед операцией и необходимость использования длительных внутривенных инфузий повышает стоимость лечения, неблагоприятно сказывается на психоэмоциональном состоянии пациента, повышает риск появления ранних постлучевых осложнений 4) необходимость восстановительного периода перед операцией откладывает хирургическое вмешательство. Кроме того, применение данного способа сопровождается гастроинтестинальной токсичностью в 33 случаев. Известен способ неоадъювантной химиолучевой терапии больных раком головки поджелудочной железы, заключающийся в проведении сплит-курса неоадъювантной химиолучевой терапии в режиме классического фракционирования дозы СОД 54 Гр РОД 2 Гр в 1-5, 8-12, 29-33, 36-40 дни 3. На 56-й день проводят дополнительно локальное облучение до СОД 14 Гр РОД 2 Гр. 5-фторурацил 1000 мг/м 2 в виде продленной инфузии в течение 108-часового периода (инфузия начинается за 8-16 ч перед первыми фракциями лучевой терапии и заканчивается через 4-8 ч после 5-й фракции 2 Гр. Стрептозоцин 300 мг/м 2 в течение первых 3 дней лечения, цисплатин 100 мг/м 2 сразу после 3-й дозы стрептозоцина. Всего проводят 3 вышеописанных курса. При использовании данного способа токсичность - степени отмечена у 27 пациентов. Недостатком классического фракционирования также являются перерывы в лучевой терапии, которые имеют следствием потерю локального контроля опухоли до 40-504. Необходимость длительных многократных внутривенных инфузий создает необходимость в катетеризации вен, что потенциально может сопровождаться осложнениями. Известен также способ предоперационного химиолучевого лечения РОД 2,4 Гр СОД 36 Гр с одновременной монохимиотерапией гемцитабином 1000 мг/м 2 5. Способ проводился по следующей схеме в течение цикловипациенты получали инфузию гемцитабина в указанной выше дозировке в 1, 8, 15-й дни 21-дневного цикла. В течениецикла инфузия гемцитабина проводилась на 1, 8, 15-й дни 28-дневного цикла с одновременной 3-конформной лучевой терапией в режиме гипофракционирования дозы. Авторы сообщили об 1-летней выживаемости в общей группе 73 , а у больных с резектабельными опухолями - 94 . Частота побочных реакций была относительно небольшой, так, гематологическая токсичностьстепени была отмечена у 12,8 больных,степени - у 5,1 больных, негематологическая токсичность - степени, связанная с лечением у 25,6 больных. Способ обладает следующими недостатками 1) увеличение продолжительности 2 18064 1 2014.04.30 предоперационного периода, что может отрицательно сказаться на результатах лечения и повышает стоимость лечения 2) необходимость длительных многократных внутривенных инфузий создает необходимость в катетеризации вен, что потенциально может сопровождаться осложнениями, наносит большую психоэмоциональную травму для пациента, создает неудобство для больного, а также повышает стоимость лечения. С учетом недостатков имеющихся способов необходима разработка нового способа комплексного лечения больных раком головки поджелудочной железы. Задача - снизить риск развития локорегионарных рецидивов, отдаленных метастазов, в том числе субклинических, у пациентов раком головки поджелудочной железы. Поставленную задачу решают тем, что больному раком головки поджелудочной железы проводят комплексное лечение, которое заключается в проведении курса лучевой терапии крупными фракциями в режиме гипофракционирования дозы одновременно с монохимиотерапией с последующей послеоперационной химиолучевой терапией в режиме классического фракционирования в сочетании с монохимиотерапией и таргетной терапией препаратом бевацизумаб. С целью повышения локорегионарного контроля и сокращения общего времени комплексного лечения на фоне лучевой и монохимиотерапии облучение опухоли и регионарных лимфатических узлов проводят 1 раз в день 5 дней в неделю разовой очаговой дозой 4 Гр до суммарной очаговой дозы 32 Гр за 8 рабочих дней (1 неделя и три дня), эквивалент СОД 46 Гр классического режима фракционирования дозы для аденокарциномы при расчетах по линейно-квадратичной модели. При этом общее время лечения при подведении СОД 46 Гр в классическом режиме фракционирования дозы составляет 5 недель. Данный метод позволяет уменьшить токсичность лечения, имеет экономическое преимущество,меньшую трудоемкость, сопровождается меньшей психоэмоциональной травмой и удобнее для больного. Уменьшение токсичности будет достигнуто благодаря прецизионной лучевой терапии(методики 3-планирования) и пероральной химиотерапии фторафуром, экономический эффект - за счет уменьшения продолжительности стационарной лучевой терапии и замены дорогостоящей, трудоемкой и неудобной внутривенной стационарной химиотерапии на пероральную амбулаторную. Кроме того, пациенты предпочитают амбулаторную пероральную терапию стационарной внутривенной - отсутствует необходимость в катетеризации вен, внутривенных инфузий, пребывания в лечебном учреждении, так снижается степень психологической травмы больного во время лечения. Предложенный способ осуществляют следующим образом. До операции на фоне одновременной монохимиотерапии (фторафур в дозе по 10-15 мг/кг/сут в два приема, прием начинают за 24 ч до начала лучевой терапии) больному раком головки поджелудочной железы проводят предоперационный курс дистанционной объемной (3) конформной лучевой терапии из восьми фракций, который представлен оригинальным режимом гипофракционирования дозы до суммарной очаговой дозы 32 Гр, эквивалентной СОД 46 Гр классического режима фракционирования дозы РОД 4 Гр ежедневно 5 дней в неделю 8 сеансов, СОД 32 Гр, общее время лечения 1 рабочая неделя и 3 дня радикальную операцию выполняют на 1-5 сутки после окончания лучевой терапии монохимиотерапию (фторафур в дозе по 10-15 мг/кг/сут утром и вечером) начинают через 4-6 недель после оперативного вмешательства за 24 ч до начала объемной (3) конформной лучевой терапии и продолжают в прежней дозировке в течение 4,5-5 месяцев после ее окончания после операции на фоне одновременного приема фторафура в дозе 10 мг/кг/сут утром и вечером осуществляют объемную (3) конформную лучевую терапию в условиях объ 3 18064 1 2014.04.30 емного планирования разовой очаговой дозой 2 Гр 1 раз в день 5 дней в неделю до суммарной очаговой дозы 40 гр в период проведения адъювантного компонента комплексного лечения пациенту назначают бевацизумаб 1 раз в 2 недели внутривенно в дозе 5 мг/кг в течение 1 года. Преимуществами данного способа являются 1. Использование перорального фторпиримидина фторафура. 2. Согласно инструкции производителя, фторафур назначают в дозе 25-30 мг/кг/сут не более 2-х г в сутки курс лечения составляет не более 14 дней, курсовая доза - 30-40 г. Но в нашем способе суточная дозировка фторафура меньше рекомендуемой, период приема препарата более длительный и курсовая доза больше, что продлевает противоопухолевое воздействие и уменьшает риск развития химиорезистентности опухоли. 3. Повышение противоопухолевой эффективности и снижение токсичности лечения благодаря применению современных технологий лучевой терапии (трехмерного планирования, конформной лучевой терапии), а также применению перорального химиопрепарата фторпиримидинового ряда фторафура в качестве радиосенсибилизатора и таргетного препарата бевацизумаб. 4. Метрономный режим химиотерапии в сочетании с использованием антиангиогенного таргетного препарата бевацизумаб позволяет подавить рост субклинических отдаленных метастазов и улучшить результаты лечения. 5. Уменьшение трудоемкости, стоимости и продолжительности лечения благодаря использованию режима гипофракционирования лучевой терапии и применению пероральной химиотерапии (в отличие от использования режима классического фракционирования и длительных внутривенных инфузий химиопрепарата). 6. Меньшая психоэмоциональная травма и большее удобство для больного при использовании пероральных химиопрепаратов. Пациенты предпочитают данный вид химиотерапии в сравнении с внутривенной 6. Способ иллюстрируется следующим примером. Больному Х., 57 лет, амбулаторная карта 4342/08, по поводу рака головки поджелудочной железы 200,стадия, с 14.07.2008 по 22.07.2008 на базе онкоабдоминального отделения проведено лечение. Предоперационная объемная (3) конформная лучевая терапия РОД 4 Гр ежедневно 5 дней в неделю, всего 8 сеансов, СОД 32 Гр, общее время лечения 1 рабочая неделя и 3 дня(история болезни 10369/08). На фоне лучевой терапии проведена монохимиотерапия фторафуром 10 мг/кг/сут утром и вечером. 23.07.2008 выполнена радикальная операция гастропанкреатодуоденальная резекция. В послеоперационном периоде с 08.09.2008 по 30.09.2008 пациенту проведена объемная (3) конформная лучевая терапия РОД 2 Гр СОД 40 Гр одновременно с приемом фторафура в дозе 10 мг/кг/сут за 24 ч до начала лучевой терапии утром и вечером (история болезни 14712/08). После окончания лучевой терапии прием фторафура был продолжен до 23.02.2009. Назначен бевацизумаб 1 раз в 2 недели внутривенно в дозе 5 мг/кг в течение 1 года. Лечение проведено в полном объеме без перерывов. Осложнений лечения не наблюдалось. Таким образом, предлагаемый способ комплексного лечения позволяет улучшить результаты лечения больных резектабельным раком головки поджелудочной железы за счет снижения частоты развития локорегионарных рецидивов и отдаленных метастазов путем одновременного применения пред- и послеоперационной химиотерапии пероральным фторпиримидином на фоне конформной лучевой терапии в режиме гипофракционирования дозы в сочетании с таргетным препаратом бевацизумаб. Способ характеризуется меньшей токсичностью, трудоемкостью и стоимостью в сравнении с имеющимися аналогами. 18064 1 2014.04.30 Источники информации 1. Киселева Е.С., Голдобенко Г.В., Канаев С.В. и др. Лучевая терапия злокачественных опухолей. Руководство для врачей. - М. Медицина. - 1996. - С. 245. 2.,., - .// . . .. - 2004. - . 27. - . 4. - . 343-349. 3..,.,..// . - 2000. - . 89. - . 2. - . 314-327. 4. Слобина Е.Л. Основы фракционирования дозы лучевой терапии // Онкологический журнал. - 2008. -2(6). - С. 102-108. 5.. .,.,. -// . Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 5