Способ комбинированной терапии рака головки поджелудочной железы

(51) МПК НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ РАКА ГОЛОВКИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ(71) Заявитель Государственное учреждение Республиканский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н.Александрова(72) Авторы Слобина Елена Леонидовна Шмак Андрей Иванович Ревтович Михаил Юрьевич Якубович Игорь Анатольевич Лашкевич Станислав Владимирович(73) Патентообладатель Государственное учреждение Республиканский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н.Александрова(56) Лучевая терапия злокачественных опухолей. Руководство для врачей. - М. Медицина, 1996. - С. 248-249... . . . . . 2008. - . 70. - . 5. - . 1438-1446..(57) Способ комбинированной терапии рака головки поджелудочной железы, включающий операцию гастропанкреатодуоденальной резекции и проведение до и после операции лучевой терапии на фоне монохимиотерапии, отличающийся тем, что в качестве лучевой терапии проводят 3-конформную лучевую терапию, при этом до операции проводят 3 конформную лучевую терапию РОД 4 Гр до СОД 32 Гр и воздействие оказывают на опухоль и зоны регионарного метастазирования, а в послеоперационном периоде 3 конформную лучевую терапию проводят РОД 2 Гр до СОД 40 Гр и воздействие оказывают на ложе удаленной опухоли, оставшуюся часть поджелудочной железы и на регионарные лимфатические пути. Изобретение относится к области медицины, в частности к онкологии, а именно к способам лучевой терапии. Известен способ лучевой терапии рака головки поджелудочной железы в рамках комбинированного лечения, заключающийся в проведении курса дистанционной лучевой терапии пациентам раком головки поджелудочной железы в режиме классического фракционирования дозы РОД 2 Гр 1 раз в день 5 дней в неделю до СОД 50-60 Гр непрерывным курсом на фоне монохимиотерапии 5-фторурацилом по 250 мг за 30-40 мин до облучения 1. Недостатком способа являются/ 17951 1 2014.02.28 Величина РОД 2 Гр небольшая и недостаточна для обеспечения максимального числа летальных исходов в клеточной популяции рака головки поджелудочной железы. Возможности проведения без перерывов лучевой терапии рака головки поджелудочной железы СОД 50-60 Гр ограничены уровнем толерантности окружающих поджелудочную железу нормальных органов и тканей печень, кишечник, селезенка, почки, спинной мозг. Большинство пациентов вынужденно прерывали лучевое лечение на 10-12 дней изза развития ранних побочных эффектов лучевой терапии, что, в свою очередь, требовало увеличения СОД на 10-12 для достижения терапевтического эффекта, которое в подавляющем большинстве случаев приводило к развитию серьезных побочных эффектов степени тяжести со стороны нормальных органов и тканей. Необходимая лечебная доза так и не была доставлена в объем облучения. Полные химиолучевые дозы, то есть 50-60 Гр и 6-7 г 5-фторурацила, удалось провести только 23 больных, у 27 они уменьшены до 40 Гр и 4,5 г, у 18- до 30 Гр и 4 г соответственно. Общее время лучевого лечения составляет 5-6 недель. Оптимальная доза лучевой терапии рака головки поджелудочной железы в режиме классического фракционирования неизвестна. Известен способ неоадъювантной химиолучевой терапии пациентов раком головки поджелудочной железы РОД 1,8 Гр СОД 45-50,4 Гр на фоне монохимиотерапии пероральным фторпиримидином тегафуром 1200 мг/сут 2. Использование перорального фторпиримидина удобнее для пациента, уменьшает стоимость лечения и позволяет избежать осложнений, связанных с внутривенными инфузиями. Известный способ также не лишен упомянутых выше недостатков, связанных с использованием режима классического фракционирования, а именно 1. Небольшая величина РОД 1,8 Гр недостаточна для обеспечения максимального числа летальных исходов в клеточной популяции рака головки поджелудочной железы 2. При данном виде фракционирования неизвестна оптимальная доза лучевой терапии для рака головки поджелудочной железы 3. Длительный период облучения перед операцией и необходимость использования длительных внутривенных инфузий повышают стоимость лечения, неблагоприятно сказываются на психоэмоциональном состоянии пациента, повышают риск появления ранних постлучевых осложнений 4. Необходимость восстановительного периода перед операцией откладывает хирургическое вмешательство. Кроме того, применение способа сопровождается гастроинтестинальной токсичностью в 33 случаев. Известен способ неоадъювантной химиолучевой терапии пациентов раком головки поджелудочной железы, заключающийся в проведении сплит-курса неоадъювантной химиолучевой терапии в режиме классического фракционирования дозы СОД 54 Гр РОД 2 Гр в 1-5, 8-12, 29-33, 36-40 дни 3. На 56-й день проводят дополнительно локальное облучение до СОД 14 Гр РОД 2 Гр. 5-фторурацил 1000 мг/м 2 в виде продленной инфузии в течение 108-часового периода (инфузия начинается за 8-16 чв перед первыми фракциями лучевой терапии и заканчивается через 4-8 ч после 5-й фракции 2 Гр. Стрептозоцин 300 мг/м 2 в течение первых 3 дней лечения, цисплатин 100 мг/м 2 сразу после третьей дозы стрептозоцина. Всего проводят 3 вышеописанных курса. При использовании этого способа токсичность - степени отмечена у 27 пациентов. Способ обладает недостатками классического фракционирования, упомянутыми выше, кроме того, перерывы в лучевой терапии имеют следствием потерю локального контроля опухоли до 40-504. Известен способ неоадъювантной химиотерапии с последующей лучевой терапии РОД 3 Гр СОД 30 Гр на фоне одновременной монохимиотерапии гемцитабином 400 мг/м 2 1 раз в неделю (всего 7 введений) пациентов раком головки поджелудочной железы 5. Начало облучения через 48-72 ч после первого введения гемцитабина (10 фракций в течение 2 недель). Использование способа привело к увеличению медианы выживаемости до 34 месяцев и пятилетней выживаемости до 36 . В то же время применение данной комбинации сопровождалось серьезными побочными реакциями (- степень токсичности),2 17951 1 2014.02.28 связанными с применением гемцитабина. В частности, наблюдалась гематологическая токсичность у 53 пациентов, негематологическая токсичность, связанная с лечением,отмечена у 34 пациентов. Это обусловило необходимость уменьшения дозы препарата и даже его отмены, что сказалось на результатах лечения. Необходимость восстановительного периода в течение 4 недель после окончания химиолучевой терапии повышает вероятность развития ранних постлучевых реакций, а при развитии токсических осложнений химиолучевой терапии данный период увеличивается еще больше. Известен способ предоперационного лучевого лечения пациентов раком головки поджелудочной железы в режиме гипофракционирования дозы РОД 2,4 Гр СОД 36 Гр с одновременной монохимиотерапией гемцитабином 1000 мг/м 2 6. Способ проводился по следующей схеме - в течение цикловипациенты получали инфузию гемцитабина в указанной выше дозировке в 1, 8, 15 дни 21-дневного цикла. В течениецикла инфузия гемцитабина проводилась на 1, 8, 15 день 28 дневного цикла с одновременной 3-конформной лучевой терапией в режиме гипофракционирования дозы. Авторы сообщили об однолетней выживаемости в общей группе 73 , а у пациентов с резектабельными опухолями - 94 . Частота побочных реакций была относительно небольшой, так, гематологическая токсичностьстепени была отмечена у 12,8 больных,степени - у 5,1 больных, негематологическая токсичность - степени, связанная с лечением, у 25,6 пациентов. Недостатками двух вышеупомянутых способов явились 1. Увеличение продолжительности предоперационного периода, что может отрицательно сказаться на результатах лечения и повышает стоимость лечения. 2. Необходимость длительных многократных внутривенных инфузий повышает стоимость лечения, создает необходимость в катетеризации вен, что может сопровождаться осложнениями, наносит большую психоэмоциональную травму для пациента и создает неудобство для больного. Факторами фракционирования дозы, влияющими на результаты лечения, являются 1. Доза за фракцию (разовая очаговая доза - РОД). 2. Общая доза (суммарная очаговая доза - СОД) и число фракций. 3. Общее время лечения. 4. Интервал между фракциями. Если рассматривать влияние величины РОД на эффективность лучевого лечения, то в радиобиологических исследованиях было продемонстрировано, что использование небольших РОД имеет своим следствием меньший повреждающий опухолевые клетки эффект, чем применение больших РОД. В то же время для компенсации пролиферации в опухолях СОД должна быть увеличена, если увеличено общее время лечения. В рандомизированных исследованиях, проведенных под руководством .. в 1986 и 1988 гг., статистически достоверно было продемонстрировано снижение локального контроля опухоли, когда перерыв в 3 недели введен в шестинедельный режим классического фракционирования дозы, при этом потери локального контроля опухоли при одной и той же СОД 60 Гр в случае большего общего времени лечения достигали 40-504. Наиболее близким, принятым за прототип, является способ лучевой терапии рака головки поджелудочной железы в рамках комбинированного лечения, включающий предоперационное облучение опухоли и регионарных лимфатических узлов по следующей схеме (режиму) фракционирования РОД 5 Гр 4 сеанса в неделю ежедневно до СОД 20 Гр 7. Недостатками способа являются неточности на дооперационном этапе в определении целевых объемов облучения (- клинический терапевтический объем и макроскопический объем опухоли), включая стадирование болезни, неточности в ежедневной установке и воспроизведении лечебных условий. Величина СОД и вышеуказанные неточности в обеспечении гарантии качества лучевой терапии не предполагают улучшение клинического контроля опухоли и снижение уровня побочных реакций со стороны окружающих поджелудочную железу нормальных тканей. 3 17951 1 2014.02.28 Задача снизить риск развития локорегионарных рецидивов, в том числе субклинических, у пациентов раком головки поджелудочной железы. Поставленную задачу решают тем, что пациенту с раком головки поджелудочной железы проводят курс лучевой терапии в режиме гипофракционирования дозы одновременно с монохимиотерапией с последующей послеоперационной химиолучевой терапией в режиме классического фракционирования. С целью повышения локорегионарного контроля и сокращения общего времени лучевого лечения на фоне монохимиотерапии облучение опухоли и регионарных лимфатических узлов проводят 1 раз в день 5 дней в неделю разовой очаговой дозой 4 Гр до суммарной очаговой дозы 32 Гр за 8 рабочих дней (1 неделя и 3 дня), эквивалент СОД 46 Гр классического режима фракционирования дозы для аденокарциномы при расчетах по линейно-квадратичной модели. При этом общее время лечения при подведении СОД 46 Гр в классическом режиме фракционирования дозы составляет 5 недель. Предложенный способ осуществляют следующим образом. До операции на фоне одновременной монохимиотерапии (фторафур в дозе по 10-15 мг/кг/сут в два приема, прием начинают за 24 ч до начала лучевой терапии) пациенту с раком головки поджелудочной железы проводят предоперационный курс дистанционной объемной (3) конформной лучевой терапии из восьми фракций, который представлен оригинальным режимом гипофракционирования дозы до суммарной очаговой дозы 32 Гр,эквивалентной СОД 46 Гр классического режима фракционирования дозы РОД 4 Гр ежедневно 5 дней в неделю 8 сеансов, СОД 32 Гр, общее время лечения 1 рабочая неделя и 3 дня радикальную операцию выполняют на 1-5 сутки после окончания лучевой терапии монохимиотерапию (фторафур в дозе по 10-15 мг/кг/сут утром и вечером) начинают через 4-6 недель после оперативного вмешательства за 24 ч до начала объемной (3) конформной лучевой терапии и продолжают в течение 4,5-5 месяцев после ее окончания объемную (3) конформную лучевую терапию осуществляют на фоне одновременного приема фторафура в вышеуказанной дозе в условиях объемного планирования разовой очаговой дозой 2 Гр 1 раз в день 5 дней в неделю до суммарной очаговой дозы 40 Гр в период проведения адъювантного компонента лечения пациентам назначают бевацизумаб 1 раз в 2 недели внутривенно в дозе 5 мг/кг в течение 1 года. Дистанционную лучевую терапию осуществляют тормозным фотонным излучением на линейных ускорителях электронов с обеспечением всех этапов гарантии качества лучевой терапии, включая объемное планирование, симуляцию условий облучения, получение гистограмм доза-объем. Объем облучения включает собственно опухоль (головка поджелудочной железы) и регионарные лимфатические пути. Вопрос о количестве лечебных полей, их взаимном расположении решают с точки зрения достижения оптимального изодозного распределения в планируемом объеме облучения . Преимуществами данного способа являются 1. Значительное уменьшение трудоемкости и стоимости лечения благодаря использованию режима гипофракционирования лучевой терапии и применению пероральной химиотерапии. Уменьшается продолжительность стационарного лечения, отсутствует необходимость в катетеризации вен и внутривенных инфузиях. 2. За счет величины РОД, СОД, режима подведения дозы и сокращения общего времени лучевой терапии улучшается клинический контроль опухоли и снижается уровень побочных реакций со стороны окружающих поджелудочную железу нормальных тканей. 3. Предлагаемый способ позволяет точно определять объемы облучения в зависимости от установленной после операции стадии распространенности опухолевого процесса, адекватно в соответствии с определенными объемами облучения планировать распределение дозы облучения в пространстве и времени. 4 17951 1 2014.02.28 Отличительные признаки величина СОД,сокращенное общее время лучевого лечения,улучшение переносимости и выполнимости лечения,снижение нагрузки на пациента и персонал. Способ иллюстрируется следующим примером. Больному Х., 57 лет, амбулаторная карта 4342/08, по поводу рака головки поджелудочной железы 200,стадия, с 14.07.2008 по 22.07.2008 на базе онкоабдоминального отделения проведено лечение. Предоперационная объемная (3) конформная лучевая терапия РОД 4 Гр ежедневно 5 дней в неделю, всего 8 сеансов, СОД 32 Гр, общее время лечения 1 рабочая неделя и 3 дня (история болезни 10369/08). На фоне лучевой терапии проведена монохимиотерапия фторафуром 10 мг/кг/сут утром и вечером. 23.07.2008 выполнена радикальная операция гастропанкреатодуоденальная резекция. В послеоперационном периоде с 08.09.2008 по 30.09.2008 пациенту проведена объемная (3) конформная лучевая терапия РОД 2 Гр СОД 40 Гр одновременно с приемом фторафура в дозе 10 мг/кг/сут утром и вечером (история болезни 14712/08). После окончания лучевой терапии прием фторафура был продолжен до 23.02.2009. Назначен бевацизумаб 1 раз в 2 недели внутривенно в дозе 5 мг/кг в течение 1 года. Лечение проведено в полном объеме без перерывов. Осложнений лечения не наблюдалось. Таким образом, предлагаемый способ комбинированной терапии рака головки поджелудочной железы позволяет за счет величины РОД, СОД и режима подведения дозы лучевой терапии обеспечить сокращение общего времени лечения, улучшить клинический контроль опухоли, снизить уровень побочных реакций со стороны окружающих поджелудочную железу нормальных тканей. На основании послеоперационного точного стадирования опухолевого процесса способ обеспечивает адекватное определение объемов облучения с последующим корректным в отношении определенных объемов облучения распределением дозы облучения в пространстве и времени и тем самым улучшает переносимость и выполнимость данного вида лечения, снижая нагрузку на пациента и персонал. Источники информации 1. Киселева Е.С., Голдобенко Г.В., Канаев С.В. и др. Лучевая терапия злокачественных опухолей Руководство для врачей. - М. Медицина, 1996. - С. 245, 248-249. 2.,., - .// . . .. - 2004. - . 27. - . 4. - . 343-349. 3..,.,..// . - 2000. - . 89. - . 2. - . 314-327. 4. Слобина Е.Л. Основы фракционирования дозы лучевой терапии // Онкологический журнал. - 2008. -2(6). - С. 102-108. 5.,,.// . . . - 2008. - . 26. - . 21. - . 3496-3502. 6.,.,. -// .. . - 2008. - . 26. - . 6. - . 942-947. 7. Киселева Е.С., Голдобенко Г.В., Канаев С.В. и др. Лучевая терапия злокачественных опухолей. Руководство для врачей. - М. Медицина, 1996. - С. 248-249 (прототип). Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 5