Применение алкилфосфохолинов в комбинации с противоопухолевыми лекарственными средствами

(51) МПК НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ(71) Заявитель Аетерна Зентарис ГмбХ(73) Патентообладатель Аетерна Зентарис ГмбХ(57) 1. Применение алкилфосфохолина, представляющего собой октадецил-(1,1-диметилпиперидин-4-ил)-фосфат, для лечения рака молочной железы, при котором октадецил(1,1-диметилпиперидин-4-ил)-фосфат применяют перед лечением и/или во время лечения антиметаболитом, представляющим собой цитарабин или гемцитабин. 2. Фармацевтическая композиция для применения в лечении рака молочной железы перед лечением и/или во время лечения антиметаболитом, представляющим собой цитарабин или гемцитабин, содержащая алкилфосфохолин, представляющий собой октадецил(1,1-диметилпиперидин-4-ил)-фосфат, и фармацевтически приемлемые носители и/или наполнители. Алкилфосфохолины относятся к новому классу органических соединений, проявляющих антибластомную активность различного типа..(Противоопухолевые простые эфиры липидов и алкилфосфохолинов), , 1994. - . 19 (11). - . 1021-1037. В связи с этим, действие алкилфосфохолинов может быть основано на молекулярных и биохимических механизмах,некоторые из которых проявляются на уровне плазматических клеточных мембран. Известно, что алкилфосфохолины влияют на метаболизм инозита, на взаимодействие с фосфолипазами или ингибирование протеинкиназы , и, таким образом, этот класс соединений оказывает значительное влияние на передачу сигнала в клетках.,., .,.,.,.(Влияние новых алкилфосфолипидных аналогов на передачу митогенного сигнала). - -. - 1995. - . 10. - . 411-425. Так, например, алкилфосфохолин перифозин проявляет ингибирующие свойства в отношении роста различных меланом и клеточных линий рака ЦНС, легких, толстой кишки, предстательной железы и молочной железы, причем величина 50(-21266, Новый гетероциклический алкилфосфолипидспротивоопухолевой активностью),. . . - 1997. - . 33(3). - . 442-446. Кроме того, известно, что перифозин блокирует рост опухолевых клеток в фазе 1- и 2- клеточного цикла.,.,., , ,,21153- ,-(Перифозин, новый алкилфосфолипид, влияющий на экспрессию 211 в клетках плоскоклеточной карциномы посредством 53-независимого пути, что приводит к потере циклин-зависимой киназной активности и остановке клеточного цикла),. - 2002. - . 62. . 1401-1409. Известно также, что при применении алкилфосфохолинов перед лучевой терапией или совместно с ней наблюдается синергетический эффект при лечении опухолевых заболеваний,.,. --(Алкил-лизофосфолипиды в качестве противоопухолевых агентов и усилителей индуцированного облучением апоптоза), . .. . - 2001. - . 49(2). - . 415-420. Опубликованы также данные о том, что различные глицеро-3-фосфолипиды, например -18-3, в комбинации с различными взаимодействующими с ДНК веществами или веществами,связывающими тубулин, повышают противоопухолевую активностьв отношении различных линий опухолевых клеток.,,(Антипролиферативная активностьаналогов простых эфиров липидов и взаимодействующих с ДНК агентов в отношении опухолевых клеток человека),. - 1988. - . 48(7). - . 1788-1791.,.,..(Испытание комбинаций антибластомных эфиров фосфолипидов и химиотерапетических лекарственных средств), - . - 1992. - . 3(6). - . 577-587.,., - .-.,..-(Синергетическое цитотоксическое действие азаалкилфосфолипидов в комбинации с химиотерапевтическими лекарственными средствами), .. - 1994. - . 10(1-2). . 171-173. В настоящее время неожиданно было обнаружено, что линейные алкилфосфохолины общей формулыипригодны для применения в комбинации, согласно настоящему изобретению, с другими лекарственными средствами при лечении доброкачественного и злокачественного канцерогенеза у человека и млекопитающих. В связи с этим существует возможность применения соединений формулыив комбинации по настоящему изобретению с противоопухолевыми соединениями. В качестве противоопухолевых веществ используют алкилирующие агенты, антиметаболиты, растительные алкалоиды, соединения платины, противоопухолевые антибиотики, а также агонисты или антагонисты природных гормонов. Противоопухолевые соединения выбирают из ряда, включающего цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, блеомицин, доксорубицин, метотрексат, паклитаксел, винкристин, винбластин, этопозид, тенипозид, ифосфамид, циклофосфамид, 5 фторурацил, флударабин, гемцитабин и цитарабин. Кроме того, алкилфосфохолины общей формулыиможно использовать в указанной комбинации с ингибиторами передачи сигнала в форме высокомолекулярных и низкомолекулярных ингибиторов рецепторных и/или цитозольных киназ. Такие ингибиторы выбирают из моноклональных антител и гетероциклических соединений. 2 15202 1 2011.12.30 Алкилфосфохолины общей формулыиможно использовать в виде готовой лекарственной формы. В заявке описаны соединения общей формулыи 3 1 где независимо друг от друга, , ,равны целому числу от 0 до 4 означает , ,означает , прямой или разветвленный (1-20)алкильный радикал, который является насыщенным или ненасыщенным, содержащим от одной до трех двойных и/или тройных связей, и который является незамещенным или по выбору замещенным по одному и тому же или по различным атомам углерода одним, двумя или более заместителями, выбранными из следующей группы галоген, нитро, циано, гидроксил, (16)алкокси, амино,моно(1-С 4)алкиламино или ди(1-4)алкиламино 1, 2, 3 независимо означают , прямой или разветвленный (1-6)алкильный радикал, предпочтительно метил и этил, (3-7)циклоалкильный радикал, каждый из которых является незамещенным или по выбору замещенным по одному и тому же или по различным атомам углерода одним, двумя или более заместителями, выбранными из следующей группы галоген, нитро, циано, гидроксил, (1-6)алкокси, амино, моно(1-4)алкиламино или ди(1-4)алкиламино. Объектом изобретения является применение алкилфосфохолина, представляющего собой октадецил-(1,1-диметилпиперидиниум-4-ил)-фосфат, для лечения рака молочной железы, когда вышеупомянутый алкилфосфохолин применяют перед лечением и/или во время лечения антиметаболитом, представляющим собой цитарабин или гемцитабин. Согласно другому аспекту настоящего изобретения, способ лечения опухолевых заболеваний у человека и млекопитающих включает введение человеку или млекопитающему по крайней мере одного соединения общей формулыипо настоящему изобретению в эффективном количестве для лечения опухолевого заболевания перед лечением или во время лечения известными противоопухолевыми веществами. Объектом изобретения также является фармацевтическая композиция для применения в лечении рака молочной железы перед лечением и/или во время лечения антиметаболитом, представляющим собой цитарабин или гемцитабин, содержащая алкилфосфохолин,представляющий собой октадецил-(1,1-диметилпиперидиниум-4-ил)-фосфат, и фармацевтически приемлемые носители и/или наполнители. Терапевтически эффективная, необходимая для лечения доза конкретного соединения формулыипо настоящему изобретению зависит от природы и стадии канцерогенеза,возраста и пола пациента, способа введения и продолжительности лечения, а также прочих факторов. Соединения по настоящему изобретению можно вводить в лекарственной форме, то есть в виде жидкого, полутвердого или твердого лекарственного средства. В каждом конкретном случае выбирают соответствующую форму в виде аэрозолей, порошков для перо 3 15202 1 2011.12.30 рального введения, тонкодисперсных порошков или присыпок, таблеток без покрытия,таблеток с покрытием, эмульсий, пенок, растворов, суспензий, гелей, мазей, паст, пилюль,пастилок, капсул или суппозиториев. Примеры вариантов воплощения изобретения 1. Введение перифозина (-21 266) в комбинации с цисплатином. Испытаниямодель карциномы молочной железы у крыс, вызванной(7,12-диметилбензаантраценом). Экспериментальные животные самки крыс -. Методика Карциному молочной железы вызывают пероральным введением дозы . Животным вводят перифозин в дни 0-14 и наблюдают за животными в течение 42 сут. Массу опухоли оценивают пальпацией и при сравнении с пластичными моделями. Исходную массу принимают за 100 . Введение перифозин 146,81 мг/кг, перорально Цисплатин 41 мг/кг, внутрибрюшинно. Действие при комбинированном лечении в каждом случае наблюдается значительное снижение массы опухоли и на более продолжительный срок по сравнению с лечением одним лекарственным средством. Исх. масса Изменение Величина , сравнение Лечение опухоли, г в , день 21 иссл. опухоли с контролем Контроль 1,0 875 Перифозин (-21266) 0,9-75 0,001 2. Введение перифозина в комбинации с циклофосфамидом. Испытаниямодель карциномы молочной железы у крыс, вызванной . Экспериментальные животные самки крыс -. Методика карциному молочной железы вызывают пероральным введением дозы . Животным вводят перифозин в дни 0-14 и наблюдают за животными в течение 42 сут. Массу опухоли оценивают пальпацией и при сравнении с пластичными моделями. Исходную массу принимают за 100 . Введение перифозин 146,81 мг/кг, перорально циклофосфамид 100 мг/кг,0,внутривенно. Действие при комбинированном лечении в каждом случае наблюдается значительное снижение массы опухоли и на более продолжительный срок по сравнению с лечением одним лекарственным средством. Исх. масса Изменение Величина , сравнение Лечение опухоли, г в , день 21 иссл. опухоли с контролем Контроль 1,0 875 Перифозин (-21266) 0,9-83,3 0,001 фосфамид 3. Введение перифозина в комбинации с адриамицином. ИспытанияМодель карциномы молочной железы у крыс, вызванной . Экспериментальные животные самки крыс -. Методика карциному молочной железы вызывают пероральным введением однократной дозы . Животным вводят перифозин в дни 0-14 и наблюдают за животными в течение 42 сут. Массу опухоли оценивают пальпацией и при сравнении с пластичными моделями. Исходную массу принимают за 100 . 4 15202 1 2011.12.30 Введение перифозин 146,81 мг/кг, перорально. Адриамицин 42,15 мг/кг, внутрибрюшинно. Действие при комбинированном лечении в каждом случае наблюдается значительное снижение массы опухоли и на более продолжительный срок по сравнению с лечением одним лекарственным средством. Исх. масса Изменение Величина , сравнение Лечение опухоли, г в , день 21 иссл. опухоли с контролем Контроль 1,0 875 Перифозин (-21266) 0,9 Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 5