Способ получения макромолекулярной системы с введенными лекарственными веществами

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МАКРОМОЛЕКУЛЯРНОЙ СИСТЕМЫ С ВВЕДЕННЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ВЕЩЕСТВАМИ(71) Заявитель Закрытое акционерное общест-во Витпроминвест(73) Патентообладатель Закрытое акционерное общество Витпроминвест(57) Способ получения макромолекулярной системы с введенными лекарственными веществами, включающий взаимодействие лекарственного вещества с изоцианатным компонентом и последующую сополимеризацию полученного продукта с полиольным компонентом, отличающийся тем, что в качестве изоцианатного компонента используют форполимер, полученный сополимеризацией лапрола 202 и 4,4-дифенилметандиизоцианата в присутствии диаминобициклооктана, а в качестве полиольного компонента используют смесь другого лекарственного вещества с форполимером, полученным смешением лапрола 5003-26-10, лапрола 402-2-10, диаминобициклооктана, дибутилфталата и воды, при массовом соотношении изоцианатного и полиольного компонентов 0,8-1,22,4-3,6.(56) 1. Липатова Т.Э., Липатов Ю.С. Синтез и применение полиуретанов в медицине//Журнал Всесоюзного Химического Общества им. Д.И.Менделеева.-1985.- 4.-С. 438-446. 2. Липатова Т.Э., Коноплицкая К.Л., Чуприна Л.Н., Васильченко Д.В.-Украинский биохимический журнал.-1979.- 4.-С.319-323. 1921 1 Изобретение относитя к области фармации, в частности, фармацевтической химии, технологии лекарственных форм, а также к медицине, и может быть использовано для создания многоцелевых макромолекулярных терапевтических систем (МТС) пролонгированного действия с регулируемым выходом лекарственного вещества из полимерной матрицы в биологический объект. Известны методы введения ферментов в полимер, основанные на использовании в качестве полимерной основы акриламида, белковых носителей, полиуретановой матрицы 1. К недостаткам полимерных основ МТС, полученных по этим методам, относят их токсичность, бионесовместимость, нестабильность во времени, отсутствие заметно выраженного пролонгированного действия. В качестве прототипа предполагаемого изобретения принят способ получения пенополиуретановой композиции с иммобилизированым лекарственным веществом (трипсин) путем взаимодействия трипсина с 2,4 толуилендиизоцианатом и последующей сополимеризацией форпродукта с полиэфирным компонентом 2. По предлагаемому способу возможно получение нетоксичной, биосовместимой, биодеградирующей макромолекулярной терапевтической системы многоцелевого назначения, содержащей лекарственные вещества, и обладающей пролонгированным и регулируемым фармакологическим действием. Это достигается тем, что в качестве изоцианатного компонента используют форполимер, полученный сополимеризацией лапрола-202 и 4,4-дифенилметандиизоцианата в присутствии диаминобициклооктана, а в качестве полиольного компонента используют смесь другого лекарственного вещества с форполимером, полученным смешением лапрола 500326-10, лапрола 402-2-10, диаминобициклооктана, дибутилфталата и воды, при массовом отношении изоцианатного и полиольного компонентов 0,8-1,22,4-3,6. Способ осуществляется следующим образом. Приготовление полиольного (А) и изоцианатного (Б) форполимеров. Форполимер А получают смешением 94 г лапрола 5003-26-10, 3,1 г лапрола 402-2-10, 7,2 г диаминобициклооктана (катализатор), 9,4 г дибутилфталата (пластификатор), 3,2 г воды. Содержание гидроксильных групп в А 1 (по массе). Форполимер Б получают сополимеризацией 5 г лапрола 202 и 35,2 г 4,4-дифенилметандиизоцианата в присутствии 1,5 г диаминобициклооктана. Содержание изоцианатных групп в Б 22,7 (по массе). Введение лекарственного вещества (химическое закрепление). К 0,05 г форполимера Б (изоцианатный компонент) добавляют 1 мг диоксидина или любого другого лекарственного вещества, имеющего подвижные атомы водорода (гидроксильные, сульфгидрильные, аминные и т.п.). Смесь тщательно перемешивают в течение 1-2 мин ручным или механическим способом. К 0,5 г форполимера Б добавляют 50 мг диоксидина или другого лекарственного вещества и смесь тщательно перемешивают в течение 1-2 мин. К 1,5 г форполимера Б добавляют 300 мг диоксидина или другого лекарственного вещества и смесь тщательно перемешивают в течение 1-2 мин. Введение лекарственного вещества (механическое закрепление). К 0,15 г форполимера А (полиольный компонент) добавляют 3 мг диоксидина или любого другого лекарственного вещества. Смесь тщательно перемешивают в течение 1-2 мин. К 2,0 г форполимера А добавляют 150 мг диоксидина или любого другого лекарственного вещества. Смесь тщательно перемешивают в течение 1-2 мин. К 5,0 г форполимера А добавляют 300 мг диоксидина или любого другого лекарственного вещества и смесь тщательно перемешивают в течение 1-2 мин. Получение МТС с химически закрепленным лекарственным веществом. К 0,05 г форполимера Б с введенным в него вышеописанным способом лекарственным веществом добавляют 0,225 г форполимера А, не содержащего лекарственного вещества. Массовое соотношение БА 0,83,6. Смесь тщательно перемешивают в течение 10-60 с. Времена старта, подъема пены и гелеобразования равны соответственно 30, 80 и 120 с. В промежуток между 30-90 с композицию можно наносить на биологический объект. К 0,5 г форполимера Б с введенным в него вышеописанным способом лекарственным веществом добавляют 1,5 г форполимера А, не содержащего лекарственного вещества. Массовое соотношение Б А 13. Смесь тщательно перемешивают в течение 10-60 с. Времена старта, гелеобразования и подъма пены те же. К 1,5 г форполимера Б с введенным в него вышеописанным способом лекарственным веществом добавляют 3,0 г форполимера А, нес одержащего лекарственного вещества. Массовое соотношение БА 1,22,4(12). Смесь тщательно перемешивают в течение 10-60 с. Времена старта, гелеобразования и подъема пены те же. Получение МТС с механически введенным лекарственным веществом. К 0,8 г форполимера Б, не содержащего лекарственного вещества, добавляют 3,6 г форполимера А, содержащего лекарственное вещество, полученного вышеописанным способом и смесь тщательно перемешивают в течение 10-60 с. Массовое соотношение БА 0,83,6. 1921 1 К 1,2 г форполимера Б, не содержащего лекарственного вещества, добавляют 2,4 г форполимера А, содержащего лекарственное вещество, полученного вышеописанным способом и смесь тщательно перемешивают в течение 10-60 с. Массовое соотношение БА 1,22,4. К 1,2 г форполимера Б, не содержащего лекарственного вещества, добавляют 3,6 г форполимера А, содержащего лекарственное вещество, полученного вышеописанным способом и смесь тщательно перемешивают в течение 10-60 с. Массовое соотношение БА 1,23,6 (13). Получение МТС пролонгированного действия. К 0,08 г форполимера Б с введенным в него лекарственным веществом добавляют 0,24 г форполимера А с введенным в него лекарственным веществом и смесь тщательно перемешивают в течение 10-60 с. Массовое соотношение БА 0,82,4 (1,23,6 13). К 0,8 г форполимера Б с введенным в него лекарственным веществом добавляют 3,6 г форполимера А с введенным в него лекарственным веществом и смесь тщательно перемешивают в течение 10-60 с. Массовое соотношение БА 0,83,6. К 1,2 г форполимера Б с введенным в него лекарственным веществом добавляют 2,4 г форполимера А с введенным в него лекарственным веществом и смесь тщательно перемешивают в течение 10-60 с. Массовое соотношение БА 1,22,4 (12). Получение МТС многоцелевого назначения. К 0,09 г форполимера Б с введенным в него одним лекарственным веществом (например, диоксидином),добавляют 3,5 г форполимера А с введенным в него другим лекарственным веществом (например, этонием) и смесь тщательно перемешивают в течение 10-60 с. Массовое соотношение БА 0,93,5. К 0,8 г форполимера Б с введенным в него одним лекарственным веществом добавляют 3,6 г форполимера А с введенным в него другим лекарственным веществом и смесь тщательно перемешивают в течение 10-60 с. Массовое соотношение БА 0,83,6. К 0,08 г форполимера Б с введенным в него одним лекарственным веществом добавляют 0,24 г форполимера А с введенным в него другим лекарственным веществом и смесь тщательно перемешивают в течение 10-60 с. Массовое соотношение БА 0,82,4 (1,23,6 или 13). При приготовлении форполимеров А и Б по вышеописанной методике возможно введение в них более одного лекарственного вещества в каждый и создание таким образом МТС, оказывающих одновременно различное лекарственное воздействие, причем выход различных лекарственных веществ в биологический объект при необходимости может быть разделен во времени. Свойства макромолекулярной полиуретановой системы с введенным в нее лекарственным веществом (диоксидин). Была изучена способность диоксидина переходить в жидкую фазу из полимерной композиции. Условия проведения процесса релиза концентрация диоксидина в полимере 0,67 моль/л, масса полимера 0,4 г, площадь поверхности раздела фаз полимер - вода 5 см 2, температура 37 С (если специально не оговорено). Методами электронной,ИК-спектроскопии и газохроматографически (условия анализа колонка стеклянная 1 м 0,3 см, 5 ОУ-17 на носителе- детектор постоянной скорости рекомбинации, температуры испарителя, колонки и детектора, С 270, 195, 320 соответственно, скорость газа-носителя (азота) 46 см 3/мин) показана полная идентичность выходящего из полимера в жидкую фазу продукта диоксидину, соответствующему ФС 42-1232-79. 1. Влияние способа введения диоксидина в полимер. При введении диоксидина в полиольный компонент константа скорости его выхода в воду (здесь и далее 10 мл) составляет 14,210-6 с-1, а время его полувыхода 13,6 ч значения тех же параметров процесса при введении диоксидина в изоцианатный компонент составили 8,210-6 с-1 и 23,5 ч соответственно. Таким образом,способ введения лекарственного вещества в полимер существенно влияет на скорость его выхода в жидкую фазу и длительность лекарственного действия. Введение лекарственного вещества в изоцианатный компонент существенно снижает скоростъ его выхода и увеличивает длительность лекарственного действия. 2. Влияние температуры. При увеличении температуры скорость выхода диоксидина в жидкость возрастает, а время полувыхода уменьшается. Данные этой части исследования приведены в табл.1. 1921 1 Таблица 1 Влияние температуры на выход диоксидина из пенополиуретановой МТС Способ введения Температура,Константа Время выхода диоксидина в скорости полувыхода, ч С полимер выхода, с-1 13,6 ВА 37 14,210-6 8,3 42 23,210-6 7,1 50 37,310-6 3,6 56 52,910-6 23,5 ВБ 37 8,210-6 8,5 42 22,710-6 3,9 50 50,010-6-6 1,9 56 70,510 3. Влияние реакции среды жидкой фазы. При развитии в ране гнойной бактериальной инфекции рН раневой жидкости снижается сначала до 6, далее до 5 и, возможно, меньших значений, т.е. наступает ацидоз. В этой связи было изучено влияние рН жидкой фазы на процесс выхода в нее диоксидина из пенополиуретановой композиции. На фиг.1 приведена зависимость логарифма эффективной константы скоростивыхода диоксидина при 37 С от рН жидкой фазы. Как следует из данных, представленных на фиг.1, максимальное значение константа скорости процесса принимает при рН 7,2-7,4, что близко к рН крови в норме. При рН меньше 5 наблюдается рост эффективной константы скорости с уменьшением рН. Полученные результаты свидетельствуют о том, что при закислении раневой жидкости до рН 6-5, скорость выхода диоксидина снизится и останется в этом диапазоне рН практически постоянной, что приведет к возрастанию времени воздействия лекарственного вещества на пораженную поверхность. При сильном закислении раневой жидкости (рН меньше 5) эффективная константа скорости, а следовательно, и сама скорость выхода лекарственного вещества из пенополиуретановой матрицы, резко возрастает (фиг.1),что усиливает эффективность антибактериального действия диоксидина. Приведенные результаты свидетельствуют о том, что созданная МТС обеспечивает регулируемый выход лекарственного вещества при изменении рН раневой жидкости. Данные по влиянию рН жидкой фазы на эффективную константу скорости процесса и время полувыхода диоксидина в жидкость при 37 С приведены в табл.2. Таблица 2 Влияние рН жидкой фазы на параметры процесса выхода диоксидина из пенополиуретановой матрицы. Начальная концентрация диоксидина в полимере С 1,13 моль/л, объем жидкой фазы 10 мл, масса полимера 0,4 г, диоксидин введен в А Время полувыхода, ч рН 105, с-1 3,5 2,59 7,5 5,3 9,87 22,3 6,2 0,78 24,2 6,9 1,17 16,5 7,0 1,42 13,6 7,3 2,34 8,2 7,75 1,96 9,8 8,2 2,04 9,4 9,25 1,50 12,8 10,2 0,94 20,5 Примечание рН 5,3 и 10,2 - фосфатный буфер, рН 8,2 и 9,25 - глицин - аН, рН 3,5 - глицин - НС 1. Таким образом, предлагаемый способ получения макромолекулярной терапевтической системы позволяет вводить в полимер различные лекарственные вещества и обеспечивает требуемый и регулируемый выход его в зависимости от способа введения лекарственного вещества в полимер, температуры и значения рН контактирующего с макромолекулярной системой биологического объекта. Преимуществами предлагаемого способа являются- впервые получена пористая полиуретановая композиция многоцелевого назначения, содержащая различные лекарственные вещества, причем в зависимости от цели химически закрепленные на полимерной цепи и (или) механически введенные в полимер химическое закрепление лекарственного вещества обеспечивается использованием 4,4-дифенилметандиизоцианата и диаминобициклооктана (катализатор)- впервые изоцианатный форполимер получен сополимеризацией 4,4- дифенилметандиизоцианата с лапролом 202 в присутствии диаминобициклооктана в массовом соотношении 2331. Замена толуилендиизо 4 1921 1 цианата (2,4-ТДИ) на 4,4-дифенилметандиизоцианат обеспечивает более высокую степень химического связывания лекарственного вещества фрагментами полимерной матрицы. В случае применения 2,4-ТДИ химическое взаимодействие с ним лекарственного вещества затруднено из-за стерических препятствий- впервые полиольный форполимер получен в присутствии диаминобициклооктана (катализатор) и дибутилфталата (пластификатор), их содержание в форполимере 6,2 и 8,0 мас. соответственно это обеспечивает, в частности, высокую пористость полимера и большую совместимость с биологическим объектом- замена 2,4-толуилендиизоцианата на 4,4-дифенилметандиизоцианат обеспечивает нетоксичность макромолекулярной системы, т.к. известно, что продукты деградации 2,4-ТДИ обладают токсическими (канцерогенными) свойствами 2- способ позволяет ввести в полимер практически любое лекарственное вещество либо в индивидуальном виде, либо в комбинации с другими лекарственными веществами- выход лекарственного вещества из полимерной матрицы в биологический объект саморегулируется такими параметрами как температура и рН среды, а также способом его введения в полимерную композицию. оставитель А.С. Жаврид Редактор В.Н. Позняк Корректор Т.Н. Никитина Заказ 9098 Тираж 20 экз. Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66. 5