Способ снижения нефротоксичного действия аминогликозидного антибиотика

(51) МПК НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ СНИЖЕНИЯ НЕФРОТОКСИЧНОГО ДЕЙСТВИЯ АМИНОГЛИКОЗИДНОГО АНТИБИОТИКА(71) Заявитель Учреждение образования Гродненский государственный медицинский университет(72) Авторы Бушма Кирилл Михайлович Спас Владимир Владимирович Шапель Иосиф Александрович Герасимчик Петр Алексеевич(73) Патентообладатель Учреждение образования Гродненский государственный медицинский университет(57) Способ снижения нефротоксичного действия аминогликозидного антибиотика, заключающийся в том, что принимают ацетилцистеин в дозе 600 мг/сутки и мелатонин в дозе 6 мг/сутки на протяжении всего курса терапии аминогликозидным антибиотиком. Изобретение относится к области медицины, а именно к интенсивной терапии, и может применяться в клинической практике для профилактики нефротоксичности аминогликозидных антибиотиков в интенсивной терапии сепсиса. На сегодняшний день проблема сепсиса является одним из краеугольных моментов современной медицины. Эффективная антибактериальная терапия составляет один из ключевых подходов к лечению тяжелой инфекции. Стартовая терапия (до выяснения природы возбудителя и его чувствительности к антибактериальным агентам) представляет собой комбинации антибиотиков с максимально широким спектром действия. Одними из наиболее эффективных и дешевых препаратов для лечения грамотрицательного, в том числе и вызванного, сепсиса в настоящее время являются аминогликозидные антибиотики. Однако, наряду с вышеуказанными полезными свойствами,аминогликозиды обладают рядом побочных эффектов, в частности нефротоксичностью,диагностируемой в 10-25 случаев применения данной группы препаратов. Причем поражение почек развивается не у всех больных, оно обусловлено повышенной индивидуальной чувствительностью к нему этих людей. Исходя из вышеуказанного, выяснение биологических маркеров (факторов предрасположенности) человека и животных к поражению почек аминогликозидными антибиотиками явилось актуальной задачей современной медицинской науки. Установление их природы позволило разработать пути и способы профилактики нефротоксичности. Известен способ профилактики нефротоксичности аминогликозидных антибиотиков,включающий однократное введение среднесуточной дозы антибиотика в течение 5-7 дней,адекватную гидратацию (питьевой режим, инфузионная терапия), отказ от применения 15034 1 2011.10.30 салуретиков на фоне лечения аминогликозидами Марино П // Интенсивная терапия Пер. с англ. - М. ГОЭТАР МЕДИЦИНА, 1999. - С. 573-577. Недостатком данного способа является недостаточная эффективность, связанная с отсутствием учета механизмов предрасположенности к нефротоксичности аминогликозидов, наиболее существенным из которых является дефицит восстановленного глутатиона Бушма К.М. Способ прогнозирования индивидуальной предрасположенности к нефротоксичности гентамицина // Официальный бюллетень. - 2006. -1. - С. 39. Из просмотра доступной литературы нам не удалось обнаружить способ, который мог бы стать прототипом заявляемого изобретения. Задача изобретения - разработать способ профилактики нефротоксичности аминогликозидных антибиотиков, основанный на повышении уровня восстановленного глутатиона и оптимизации его обмена. Поставленная задача достигается путем назначения ацетилцистеина в дозе 600 мг/сутки и мелатонина в дозе 6 мг/сутки на протяжении всего курса терапии аминогликозидным антибиотиком. Способ осуществляют следующим образом. Больному, получающему аминогликозидный антибиотик по поводу лечения сепсиса, дополнительно назначают ацетилцистеин в дозе 600-800 мг/сутки за 3-4 введения (таблетированные, порошковые, внутривенные или ингаляционные формы в зависимости от доступности путей введения, обусловленной состоянием больного и характером патологии) и мелатонин в разовой дозе 6 мг на ночь(2 таблетки по 3 мг в виде таблетированной формы при возможности применения таковой). Введение ацетилцистеина и мелатонина должно начинаться одновременно с началом терапии аминогликозидами или перед началом их применения и продолжаться на протяжении всего курса лечения. Использование данного способа не противоречит вышеуказанным подходам к профилактике нефротоксичности, а дополняет их. Нами проведено клиническое исследование, направленное на проверку эффективности данного способа. Наблюдения выполнены у 54 больных, проходивших лечение в отделении анестезиологии-реанимации и интенсивной терапии УОЗ ГОКБ. Диагноз сепсис выставлялся на основании критериев согласительной конференции Американского колледжа пульмонологов и Общества специалистов критической медицины -/ 1991 года, а именно - наличие инфекционного очага в сочетании с проявлениями синдрома системного воспалительного ответа (гипо- или гипертермия, тахикардия, тахипное, лейкоцитоз или лейкопения, токсические изменения формулы крови). При поступлении больного с клиническими проявлениями сепсиса, отвечавшего критериям включения в исследование и не имевшего противопоказаний к участию (критерии исключения), проводилась рандомизация с использованием программы-генератора случайных чисел по группам (контрольная - выполнялись стандартные протоколы лечения с использованием аминогликозидного антибиотика - 30 больных, опытная - в схему лечения добавлялся ацетилцистеин (Ацецекс-Фарма, Фармтехнология, по 0,2 г трижды в сутки) 18 больных. Также в опытную группу была введена подгруппа больных, получавших мелатонин в дополнение к ацетилцистеину (таблетки Витамелатонин, 0,03 г/таб., по 2 таблетки на ночь) - 6 больных. Критерии включения 1. Больные, мужчины и женщины в возрасте 18-79 лет. 2. Диагноз сепсис, тяжелый сепсис без почечной недостаточности /- сопутствующая патология. 3. Интактная функция почек в анамнезе и при поступлении. 4. Аминогликозидный антибиотик в составе АБТ. Критерии исключения 1. Несоответствие критериям включения. 2 15034 1 2011.10.30 2. Индивидуальная непереносимость аминогликозидных антибиотиков, ацетилцистеина, мелатонина. 3. Аллергические реакции на вышеуказанные препараты или их компоненты в анамнезе. 4. Беременность. 5. Тяжелый сепсис (СПОН с нарушением функции почек), септический шок, ХПН. Учитывались объективные показатели из протоколов интенсивного наблюдения, данные общих и стандартных биохимических анализов крови и общих анализов мочи, КОС артериальной крови, уровень Г цельной венозной крови до назначения, на 3-й день применения и после окончания введения аминогликозида. Результирующая оценка тяжести состояния больных в динамике оценивалась с использованием шкалы объективизации и прогнозирования. Информация вносилась в карты обследования больных. Хранение и обработку данных проводили с помощью программного обеспечения 5.5, лицензионный номер 0109340273. Для интерпретации результатов наблюдений использовали методы описательной статистики и корреляционного анализа. Описательная статистика. Для нормально распределенного показателя определяли среднее значение параметра со стандартным отклонением . Для показателей с распределением, отличным от нормального, определяли медиануи интерквартильный размах (25-75) (таблица). Для установления статистической значимости разницы медиан использовали критерий Вилкоксона. Для установления различий по вариации признака использовали критерий отношения дисперсий Фишера. Однородность групп. На первом этапе оценивали однородность сформированных при помощи программырандомизатора групп. Определяли исходную (до начала введения в ОАРИТ исследуемых лекарственных средств) тяжесть состояния включенных в исследование пациентов по интегральной шкале. Статистической значимости различий между средними величинами по критерию Вилкоксона не обнаружено. Динамика показателей Г. Следующим этапом анализа была оценка клинической значимости полученных данных. Наиболее информативным среди изученных показателей явился уровень восстановленного глутатиона. Оценивали влияние проводимой терапии на уровень Г в свободной крови пациентов. Установлено, что в контрольной группе происходило снижение содержания Г в динамике. Статистически значимы различия в первом (до введения аминогликозидов) и втором (через 3 дня),а также в первом и третьем (по окончании введения антибиотика) измерениях в опытной группе уровень Г в свободной крови пациентов оставался на одном уровне на всех этапах исследования (отсутствуют значимые различия во всех трех измерениях), что свидетельствует о том, что дополнительное назначение больным сепсисом ацетилцистеина препятствует снижению уровня Г в свободной крови. В подгруппе с мелатонином отмечалась тенденция к росту уровня Г, что свидетельствует о еще более выраженном глутатионсберегающем действии комбинации ацетилцистеина с мелатонином. Динамика показателей тяжести состояния больных и функции почек. В контрольной группе регистрировалась тенденция к увеличению степени тяжести состояния больных по шкале, увеличение содержания мочевины и креатинина в плазме крови, снижение клиренса креатинина, а также увеличение количества цилиндров в моче. В опытной группе регистрировалась противоположная направленность динамики показателей снижение тяжести состояния больных по шкале(таблица), снижение содержания мочевины и креатинина в плазме крови, повышение клиренса креатинина (перво и второе измерения), а также уменьшение количества цилиндров и эритроцитов в моче. 3 Динамика изменения показателей нефротоксичности аминогликозидных антибиотиков у больных сепсисом Показатели Эритроциты Г свободной Мочевина Креатинин Клиренс креаЭтап исследо ,Цилиндры в в моче,Группа крови,плазмы,плазмы,тинина,вания баллов,моче, шт., шт./поле зремкмоль/г,ммоль/л,мкмоль/л,мл/мин, (25-75)(25-75) ния, (25-75)(25-75)(25-75) М(25-75) Опытная (полу- До начала 0,1170,02 9 (5-13) 5,9 (4,3-7,8) 112 (79-125) 56 (27-113) 0 (0-1) 4 (0-18) чали ацетилци- введения АГ стеин), 18 Через 3 дня 0,1010,01 10 (5-12) 5,5 (4,6-6,8) 91 (64-113) 90,5 (57-113,5) 0 (0-0) 6 (0-13) По окончании 0,1160,02 6 (5-10) 5,2 (3,2-5,9) 79 (74,5-103,5) 57,5 (39-76) 0 (0-0) 2 (0-10) введения АГ До начала 0,1230,04 9 (4-11) 6,1 (5,1-8,7) 106,5 (86-131) 95 (41-104) 0 (0-1) 10 (4-15) введения АГ Контрольная,Через 3 дня 0,080,02 11 (7-14) 7,9 (4,8-12,2) 112 (88,5-190) 50 (41-67,5) 0 (0-4) 10 (3-10) 30 По окончании 0,080,01 8 (6-11) 4,6 (3,6-9,3) 95 (78,5-116) 85 (51-101)8 0 (0-1) 6 (2-10) введения АГ 15034 1 2011.10.30 Под влиянием мелатонина отмечена тенденция к снижению показателей,содержания мочевины в плазме и белка в моче. В таблице показана динамика изменения показателей нефротоксичности аминогликозидных антибиотиков у больных сепсисом. Корреляционный анализ. В контрольной группе обнаружена тесная корреляционная связь между показателями тяжести состояния больных по шкалеи уровнем мочевины и креатинина в плазме крови (коэффициент корреляции Спирмена 0,45). Установлена обратная нелинейная взаимосвязь между содержанием Г в цельной крови и тяжестью состояния больных попосле окончания введения аминогликозидных антибиотиков. Дополнительно к антибиотикотерапии назначение больным сепсисом ацетилцистеина приводило к появлению тесной корреляционной взаимосвязи между показателями тяжести состояния больных пои содержанием белка в моче во втором (0,87) и третьем (0,69) измерениях. Кроме того, выявлена обратная взаимосвязь между тяжестью состояния пациентов и клиренсом креатинина до начала введения аминогликозидного антибиотика (-1,0). Применение комбинации препаратов ацетилцистеина и мелатонина оказывает глутатионсберегающее действие, что подтверждает полученные в эксперименте на животных данные. В результате проведенного лечения снижается тяжесть состояния по шкале, что, в свою очередь, уменьшает прогноз летальности больных, уменьшается риск возникновения нарушений функции почек у больных со скомпроментированной сепсисом функцией данного органа (снижение уровня мочевины и креатинина в динамике, возрастание клиренса кретинина, снижение количества белка, цилиндров и эритроцитов в моче). Таким образом, способ профилактики нефротоксичности аминогликоздных антибиотиков, предусматривающий профилактическое введение ацетилцистеина и мелатонина по предлагаемой схеме, обоснован в связи со снижением риска развития нефротоксичности у пациентов, получающих в составе лечения данный антибиотик. К преимуществам метода можно отнести простоту и дешевизну используемых препаратов (стоимость суточной комбинации ацетилцистеина с мелатонином не превышает стоимости суточной дозы амикацина), доступность и возможность широкого применения у различных групп пациентов. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.