Способ получения L-орнитина L-аспартата моногидрата

(51) МПК (2006) НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ(71) Заявитель Государственное научное учреждение Институт физико-органической химии Национальной академии наук Беларуси(72) Авторы Куваева Зоя Ивановна Лопатик Дина Владимировна Маркович Марина Михайловна Винокурова Людмила Георгиевна(73) Патентообладатель Государственное научное учреждение Институт физико-органической химии Национальной академии наук Беларуси(56)3360549, 1967.1594282 , 2005.1590367 , 2005.1067742, 1967.814483 , 1969. ЛОПАТИК Д.В. и др. Химия и технология новых веществ и материалов Сборник научных трудов. - Минск УП Технопринт, 2005. - С. 222-223.86 , 1961.2851482, 1958.(57) Способ получения -орнитина -аспартата моногидрата, включающий получение водного раствора -орнитина основания, растворение в нем -аспарагиновой кислоты до значенияоколо 7, осаждение этиловым спиртом продукта реакции, отделение его и сушку в вакууме при 50 С, отличающийся тем, что получение водного раствора -орнитина основания осуществляют декарбамидированием -аргинина основания в водном растворе при нагревании в присутствии гидроокиси бария с последующим осаждением катионов бария в виде карбоната бария, фильтрованием и упариванием фильтрата до концентрации-орнитина основания 25-30 мас. . Изобретение относится к способам получения аминокислот и их производных, в частности к новому способу получения соли -орнитина с - аспарагиновой кислотой формулы-орнитина -аспартат применяется как субстанция при получении лекарственных средств гепатопротекторного действия (Гепатил, Гепа-Мерц). Эти препараты применяют для снижения повышенного уровня аммиака в организме при проявлениях печеночной недостаточности (печеночная энцефалапатия или кома), а также в терапии хронических и 12581 1 2009.10.30 острых гепатитов, ожирении печени, болезней печени, вызванных злоупотреблением алкоголя и т.п. Известны способы получения -орнитина -аспартата при взаимодействии -орнитина с -аспарагиновой кислотой 1-3. По способу, приведенному в 1, -орнитина -аспартат получают взаимодействием-орнитина основания с -аспарагиновой кислотой или -орнитина сульфата с бариевой солью -аспарагиновой кислоты. Недостатком этого способа является трудная доступность -орнитина в форме основания из-за его высокой нестабильности и склонности к поглощению из воздуха воды и углекислого газа. Использование для указанных целей орнитина сульфата также имеет свои недостатки - необходимость в дальнейшем удаления побочного продукта - бария сульфата. В промышленности -орнитин обычно получают в виде его солей - гидрохлоридов или сульфатов, которые более стабильны по сравнению с орнитином основанием. Обычно для этих целей осуществляют ферментный синтез -орнитина при действии аргиназы на аргинин. Известны химические способы синтеза -орнитина гидрохлорида, осуществляемые путем гидролиза -аргинина 4, 5. Так, по способу 4 гидролиз -аргинина проводят с использованием краун-эфира, кальция гидроксида и органического основания холина, а также серной кислоты для удаления катионов кальция. По способу 5, наиболее близкому к предлагаемому нами, а именно в части получения -оринитина основания, гидролиз-аргинина гидрохлорида осуществляют действием гидроокиси бария с последующим удалением катионов бария в виде сульфата, а конечный продукт выделяют в виде орнитина гидрохлорида. Согласно 2, 3 для синтеза -орнитина -аспартата используют -орнитин основание,получаемый из -орнитина гидрохлорида путем его дегидрохлорирования на сильнокислотных катионообменных смолах (КОС). Наиболее близким по технической сущности и достигаемому эффекту к заявляемому является способ получения кристаллического орнитина аспартата моногидрата, включающий получение водного 20 -ного раствора орнитина основания путем дегидрохлорирования орнитина гидрохлорида на КОС, растворение -аспарагиновой кислоты в полученном водном растворе -орнитина до значения рН около 7, концентрирование раствора до содержания орнитина аспартата примерно 50 , выделение продукта реакции кристаллизацией при введении в его водный раствор этилового или метилового спирта, а также центров кристаллизации и сушку кристаллов в вакууме при температуре 50 С 3,прототип. Недостатком этого способа, как и способа по 2, является то, что указанный процесс дегидрохлорирования орнитина гидрохлорида на КОС является очень длительным, что нерентабельно в промышленном масштабе, при этом требует использования дополнительных реагентов (натрия гидроокиси, соляной кислоты, аммиака), а также сопровождается образованием большого объема сточных вод. Задача настоящего изобретения - упрощение и удешевление способа получения -орнитина -аспартата моногидрата. Поставленная задача достигается тем, что в способе получения -орнитина -аспартата моногидрата, включающем получение водного раствора -орнитина основания, растворение в нем -аспарагиновой кислоты до значения рН около 7, осаждение этиловым спиртом продукта реакции, его отделение и сушку в вакууме при 50 С, получение водного раствора -орнитина основания осуществляют декарбамидированием -аргинина основания в водном растворе в присутствии бария гидроокиси при нагревании с последующим осаждением катионов бария в виде карбоната бария, фильтрованием и упариванием фильтрата до концентрации -орнитина основания 25-30 мас. . Предлагаемый способ получения -орнитина -аспартата моногидрата позволяет существенно сократить продолжительность процесса получения раствора -орнитина основания, 2 12581 1 2009.10.30 при этом уменьшить расходы на необходимые реактивы, а также избежать образования жидких отходов - сточных вод, неизменных спутников процессов при использовании КОС. В основе предлагаемого способа получения -орнитина -аспартата лежат два основных этапа 1. Получение -орнитина основания из -аргинина основания в водном растворе в присутствии бария гидроокиси и осаждение катионов бария в виде карбоната действием аммония гидрокарбоната Необходимо отметить, что синтез -орнитина протекает через образование промежуточного продукта -цитруллина, присутствие которого в небольшом количестве наблюдается в реакционной смеси по окончании реакции гидролиза.-цитруллин не взаимодействует саспарагиновой кислотой и остается в виде примеси в выделяемом продукте, в котором также находится остаточное количество исходного-аргинина, образующего с -аспарагиновой кислотой соответствующую соль - -аргинина -аспартат. Получаемый по данному способу -орнитина -аспартат моногидрат содержит 92-93 основного продукта и в качестве сопутствующих продуктов 2,5-3-аргинина -аспартата, и 4-5-цитруллина. Необходимо отметить, что указанные примеси не препятствуют применению получаемого по предлагаемому способу -орнитина -аспартата в качестве субстанции для препаратов гепатопротекторного действия, т.к. все они являются равноправными членами орнитинового цикла, выполняющими важные функции по удалению аммиака и образованию мочевины в метаболических процессах, протекающих в живом организме. Известно, что орнитиновый цикл (цикл Кребса) состоит из трех основных реакций превращение орнитина в цитруллин, превращение цитруллина в аргинин и расщепление аргинина на мочевину и орнитин. Образовавшийся орнитин вновь вступает в указанный цикл 6. 12581 1 2009.10.30 Предлагаемый способ получения -орнитина -аспартата моногидрата иллюстрируется следующим примером. Пример Растворяют 174 г (1 моль) -аргинина основания в 3,5 л дистиллированной воды, прибавляют 630 г (2 моль) бария гидроокиси 8-водной, нагревают при перемешивании до температуры 905 С и выдерживают 2 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, прибавляют к ней по частям 158 г (2 моль) аммония гидрокарбоната,перемешивают 3 часа, образовавшийся бария карбонат отфильтровывают, осадок трижды промывают водой. Промывные воды объединяют и направляют в новый цикл для растворения -аргинина. Фильтрат концентрируют упариванием на роторном испарителе до объема 300 мл, добавляют 300 мл дистиллированной воды и вновь упаривают для удаления растворенного аммиака. Получают 250-300 мл густого раствора, не содержащего следов аммиака, имеющего значение рН 10-11 и содержание -орнитина основания 27 мас. . В раствор постепенно добавляют и растворяют 83 г (0,62 моль) -аспарагиновой кислоты при перемешивании в течение 3 час. Полученный гомогенный раствор со значением рН 7 вводят по каплям в 1200-1400 мл этилового спирта при интенсивном перемешивании, образовавшуюся суспензию -орнитина -аспартата выдерживают при перемешивании 1 час. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре спиртом и сушат в вакууме при температуре не выше 50 С в течение 5-6 час. Получают 226 г продукта, содержащего по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на приборе 1100 -орнитина -аспартата моногидрата - 85-86 , -аргинина -аспартата 4,0 и цитруллина 10 . Выход 75 . Дополнительное переосаждение позволяет выделить 170 г продукта с содержанием по данным ВЭЖХ -орнитина -аспартата моногидрата - 93-94 , -аргинина -аспартата - 2-2,5 и цитруллина -3,5-4 . Упаривание фильтрата, образующегося после отделения бария карбоната, до концентрации -орнитина основания менее 25 мас.нецелесообразно, т.к. для высаждения орнитина -аспартата, получаемого на следующей стадии, потребуется большой объем этилового спирта. Повышение при выпаривании в фильтрате концентрации -орнитина основания свыше 30 мас.обычно приводит к пожелтению продукта и для его осветления требуется применение активированного угля. Новым в предлагаемом способе получения -орнитина -аспартата моногидрата является то, что исходный -орнитин основание получают в результате органического химического синтеза путем декарбамидирования -аргинина основания. Предлагаемый способ получения -орнитина -аспартата моногидрата имеет следующие преимущества по сравнению со способом-прототипом 3 1. Сокращение продолжительности процесса получения водного раствора -орнитина в несколько раз по сравнению с продолжительностью процесса дегидрохлорирования орнитина гидрохлорида на КОС с учетом времени, затрачиваемого на подготовку КОС к работе и ее регенерацию по завершению процесса, что занимает несколько дней. 2. Уменьшение затрат на химические реактивы, т.к. стоимость исходных реагентов на получение -орнитина -аспартата по предлагаемому способу примерно в два раза меньше по сравнению со стоимостью реактивов, необходимых для получения такого же количества продукта по прототипу. 3. Существенное снижение потребления очищенной воды, необходимой при работе с КОС, а также уменьшение объема образующихся при этом жидких отходов - сточных вод. При получении 1 кг целевого продукта по прототипу образуется до 400 л сточных вод,содержащих натрия гидроокись, натрия хлорид, аммиак, а также соляную кислоту. При получении по предлагаемому способу такого же количества -орнитина -аспартата количество жидких отходов составляет 15-20 л в виде водного конденсата, содержащего аммиак. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.