Способ комбинированного лечения злокачественной опухоли головного мозга

(51) МПК (2006) НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛИ ГОЛОВНОГО МОЗГА(71) Заявитель Учреждение образования Белорусский государственный медицинский университет(72) Авторы Сакович Игорь Иванович Федулов Александр Сергеевич Веевник Дмитрий Петрович Сельский Марк Станиславович Юркштович Татьяна Лукинична Беляев Сергей Александрович(73) Патентообладатель Учреждение образования Белорусский государственный медицинский университет(56)2197985 2, 2003.2125871 1, 1999.2143893 1, 2000. ФЕДУЛОВ А.С. и др. Заболевания экстрапирамидной системы и пограничные состояния. - Брест Академия,2006. - С. 90.2005128962 , 2006.(57) Способ комбинированного лечения злокачественной опухоли головного мозга, заключающийся в том, что осуществляют оперативное удаление опухолевой ткани и вводят в ложе опухоли гель высокозамещенного фосфата декстрана, содержащий темозоломид в количестве 30, 60 или 90 мг. Изобретение относится к медицине, а именно к области нейроонкологии, общей онкологии и химиотерапии, и может использоваться для улучшения результатов оперативного лечения первично-мозговых, рецидивных и метастатических опухолей головного мозга различной локализации. Известен способ комбинированного хирургического лечения больных с данной патологией, сочетающий хирургический этап и интерстициальную доставку лекарственного средства, включающий следующие стадии 1) изготовление полыхмикрокапсул такого размера, который позволяет вставлять такие микрокапсулы в положение мишени, и содержащих инкапсулированный в них, по меньшей мере, один не содержащий радионуклидов терапевтический агент, который диффундирует из указанных микрокапсул, благодаря присутствию одного или нескольких отверстий, распределенных в них, 2) введение одной или нескольких указанных микрокапсул, содержащих терапевтический агент, в точно определенные положения в субъекте и 3) предоставление возможности терапевтическому агенту диффундировать из микрокапсул в положениях мишеней 1. Недостатком является низкая эффективность способа и затруднение выполнения магнитно-резонансной томографии (МРТ) для контроля в послеоперационном периоде. Известен способ лечения внутримозговой опухоли головного мозга, основанный на до/послеоперационном проведении цитокиновой иммунотерапии, заключающийся во внутривенном введении лимфакин-активированных киллерных клеток, выделенных из 11838 1 2009.04.30 800 мл венозной крови больного с 2 млн.дрожжевого рекомбинантного интерлейкина-2 2. Способ позволяет повысить эффективность лечения и обеспечить более легкое проведение хирургического удаления опухоли при отсутствии выраженных побочных эффектов. Недостатком этого способа является высокая затратность методологий, необходимость специального отбора и сложной подготовки пациента. Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является способ комбинированной иммунотерапии злокачественных опухолей головного мозга, при котором предложено вводить ЛАК-клетки в ложе опухоли только после оперативного удаления опухолевого субстрата, комбинируя с введением лимфоцитов, стимулированных опухолевым антигеном в присутствии -2 3. После этого проводится курс подкожных инъекций аутологичных иммуностимулирующих факторов, полученных при культивировании лимфоцитов больного с опухолевым антигеном в присутствии -2 с целью повышения эффективности лечения больных со злокачественными опухолями головного мозга. Недостатком данного способа является низкая эффективность способа, невысокая продолжительность жизни пациентов. Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в повышении эффективности лечения злокачественных опухолей головного мозга с увеличением продолжительности жизни больных. Поставленная задача решается за счет того, что в способе комбинированного лечения злокачественной опухоли головного мозга осуществляют оперативное удаление опухолевой ткани и вводят в ложе опухоли гель высокозамещенного фосфата декстрана, содержащий темозоломид в количестве 30, 60 или 90 мг. Способ осуществляют следующим образом Больным с первично-мозговыми и метастатическими опухолями головного мозга после удаления хирургически доступной порции опухолевой ткани в ложе опухоли укладывают гель высокозамещенного фосфата декстрана, содержащего темозоломид в дозах 30,60, 90 мг в зависимости от характера злокачественности опухолевого процесса. Растворимость препарата темозоломид составляет 3 мг активного вещества в 1 мл высокозамещенного фосфата декстрана (ВЗФД). Во время операции доступ к опухоли осуществляют по стандартным методикам, при этом удаляется с применением микрохирургических технологий и ультразвукового дезинтегратора (при необходимости) функционально и анатомически обоснованная часть опухоли или весь узел, производится тщательный гемостаз, если вскрыт один из желудочков,этот выход укрывают пластинкой тахокомба. При исчезновении напряжения мозга и появлении его удовлетворительной пульсации резидуальная полость заполняется разогретым до 37 С лекарственным препаратом. Далее производится стандартная пластика оболочек и ушивание операционной раны без ее дренирования. Биодеградация полимераносителя составляет 3-4 мл/сутки, что обеспечивает химиотерапевтическое воздействие 68 мг темозоломида в сутки. Препарат темозоломид зарегистрирован Фармакологическим Комитетом РБ. Допускается его применение внутрь, внутривенно и интратекально. Для создания полимерной формы темозоломида лекарственное вещество вводят в рассчитанный объем геля фосфата декстрана, доводят рН до значений 7,2-7,4 и лиофильно сушат. Проведенные медико-биологические испытания показали, что полимерная форма темозоломида на основе ВЗФД хорошо переносится и не вызывает серьезных отклонений в функциональном состоянии основных органов и систем. Изобретение поясняется следующими примерами Пример 1 Больной Б., 1970 г.р. находился на лечении с диагнозом Продолженный рост дедифференцированной астроцитомы правой лобной доли головного мозга с инфильтративным 2 11838 1 2009.04.30 ростом. В анамнезе в декабре 2005 года оперирован по поводу астроцитомы правой лобной доли головного мозга, произведено тотальное удаление опухоли, затем курс лучевой терапии в онкодиспансере по месту жительства с СОД 60 . Несмотря на проведенное лечение, через 5 месяцев вновь появились головные боли, выбухание кожноапоневротического лоскута в области декомпрессивной трепанации черепа, пациент стал утомляться, периодически ощущал слабость в левых конечностях. При МРТ головного мозга в мае 2006 года выявлены признаки рецидива опухоли, с преимущественно инфильтративным ростом. Осмотр окулиста застой дисков зрительных нервов. Объективно перед операцией общее состояние субкомпенсированное, в сознании, себя обслуживает самостоятельно, сухожильные рефлексы, левосторонний пирамидный гемисиндром. По шкале Карновского - 80 баллов. Были выставлены показания для повторной операции и после получения письменного информированного согласия больного и родственников произведена ретрепанация в правой лобной области, субтотальное удаление опухоли в пределах отечной мозговой ткани, локально в ложе опухоли 30 мг темозоломида на 60 мл ВЗФД, декомпрессия. После выхода из наркоза больной в ясном сознании, общемозговые симптомы, постгеморрагические изменения в спинно-мозговой жидкости регрессировали к 7 суткам. На протяжении 2-х суток после операции отмечалась тошнота, головокружение, напрямую не связанные с применением химиотерапии, которые купировались медикаментозно. Послеоперационная рана зажила первичным натяжением, признаков стойкого повышения внутричерепного давления в послеоперационном периоде не отмечалось. Показатели крови,гемодинамики соответствовали стандартному течению послеоперационного периода. Данные гистологического анализа препарата опухоли выявили признаки более злокачественного процесса дедифференцировку астроцитомы. Повторного курса лучевой терапии больному не производилось. Индекс Карновского за период катамнестического наблюдения соответствует 90-100 баллам. При контрольном МРТ головного мозга через 1 и 3 месяца после операции признаков продолженного роста не выявлено. Больной приступил к работе на прежней должности. Пример 2 Больная И., 34 года. Находилась на лечении с диагнозом Многоузловая опухоль(лимфома) правой лобно-височно-теменной области головного мозга с прорастанием в глубинные структуры и паравентрикулярно, судорожный синдром. Длительность заболевания до операции составила около 5 месяцев, наряду с выраженными головными болями отмечались ежемесячно развернутые общесудорожные эпиприпадки. При компьютерном томографическом (КТ) исследовании выявлено объемное образование (опухоль) вышеописанной локализации. В предоперационном периоде состояние больной компенсированное, соответствовало 80 баллам шкалы функционального состояния Карновского. В неврологическом статусе отмечалось преходящее снижение силы в левой руке, центральный парез левого лицевого нерва, легкое ограничение взора вверх. На глазном дне выявлена ангиопатия сетчатки с ангиоспазмом. На предоперационной ЭЭГ отмечались признаки угнетения корковой активности, патологических волн не выявлено. Операция костно-пластическая трепанация в правой височно-теменной области, парциальное ( 50 ) удаление опухоли, локальная химиотерапия темозоломид - 60 мг. Контрольное КТ головного мозга через 3 суток подтвердило частичное удаление опухоли с явлениями послеоперационного отека головного мозга в зоне операции без выраженных признаков сдавления срединных структур. К 8-м суткам состояние больной улучшилось до удовлетворительного, регрессировали менингеальные симптомы, эпиприпадков не отмечалось. При разгрузочных спинно-мозговых пункциях санация ликвора и нормализация внутричерепного давления произошли в стандартные в соответствии с тяжестью вмешательства сроки. На КТ головного мозга через 1 месяц после операции отмечен полный 3 11838 1 2009.04.30 регресс остаточной порции опухоли без формирования резидуальной кисты. МРТ головного мозга через 12 месяцев после операции признаков продолженного роста не выявило. Общее состояние больной соответствует 90 баллам шкалы Карновского. Исход на период катамнестического наблюдения расценен как хорошее восстановление, больная работает на прежнем месте, в постороннем уходе не нуждается. Способ использован в нейрохирургической клинике БГМУ на базе нейрохирургического отделения 9-й ГКБ г. Минска. С применением предлагаемого метода оперировано 14 больных. Контрольная группа, в которой не использовался темозоломид в ВЗФД, состояла из 15 больных. По исходному состоянию с учетом шкалы Карновского по оценке функционального статуса, возрасту, полу, локализации опухолевого процесса, патогистологическим анализам группы больных сопоставимы. Катамнестическое наблюдение (2-20 мес.) показывает, что полимерная форма темозоломида на основе высокозамещенного фосфата декстрана эффективна при локальной химиотерапии, в послеоперационном периоде гнойно-воспалительных осложнений, гематотоксичности неконтролируемого отека мозга и неврологических выпадений, связанных с применением локальной химиотерапии не отмечено. Преимущества заявленного способа по сравнению с прототипом заключаются в следующем Этап химиотерапевтического лечения начинается непосредственно в ходе оперативного вмешательства и реализуется постепенно в послеоперационном периоде. За счет постоянного высвобождения активного химиотерапевтического средства (темозоломида) из геля-носителя (высокозамещенного фосфата декстрана) обеспечивается программируемое высвобождение и постоянная концентрация химиопрепарата непосредственно в области остатков опухолевой ткани на весь период биодеградации полимераносителя. Благодаря использованию темозоломида, приготовленного на ВЗФД, происходит полное рассасывание полимера без формирования остаточных полостей и кист в зоне приложения, а также дополнительно обеспечивается локальный противоотечный эффект,способствующий уменьшению выраженности локального послеоперационного отека поврежденных тканей мозга в ходе оперативного вмешательства. Сочетание хирургического метода лечения и интраоперационной химиотерапии предлагаемым способом направлено на удлинение срока безрецидивного течения онкологического процесса и, соответственно, продление срока жизни больных, с учетом значительного снижения затрат на лечение. Анализ результатов хирургического лечения больных с исследуемой патологией показал, что метод комплексного хирургического лечения с применением локальной химиотерапии способствует достижению длительной клинической стабилизации и замедлению прогрессирования опухолевого процесса, что удлиняет продолжительность жизни данной категории больных. Таким образом, использование заявляемого изобретения позволяет сочетать хирургическое и химиотерапевтическое лечение, обеспечивающие непосредственное воздействие терапевтической дозы химиопрепарата на остатки опухолевой ткани, и в целом улучшить результаты и исходы при хирургическом лечении больных с первично-мозговыми и метастатическими опухолями головного мозга, включая наиболее неблагоприятные в прогнозе жизни - рецидивы и продолженный рост данной патологии. Источники информации 1. Патент РФ на изобретение 2 201 762, МПК А 61 К 38/20, А 61 Р 35/00 Способ лечения внутримозговой опухоли головного мозга, опубл. 10.04.2003. 11838 1 2009.04.30 2. Джорджтаун Юниверсити 2002 107320/14. Заявка на изобретение 2002 107 320,МПК А 61 М 37/00 Система доставки для лечения, содержащая микрокапсулы, предпочтительно металлические, и ее использование. 3. Патент РФ на изобретение 2 197 985, МПК А 61 К 38/20, А 61 Р 35/00 Способ комбинированной иммунотерапии злокачественных опухолей головного мозга, опубл. 10.02.2003. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 5