Способ лечения инвазивного рака мочевого пузыря

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИНВАЗИВНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ(71) Заявитель Государственное учреждение Научно-исследовательский институт онкологии и медицинской радиологии имени Н.Н.Александрова(72) Автор Красный Сергей Анатольевич(73) Патентообладатель Государственное учреждение Научно-исследовательский институт онкологии и медицинской радиологии имени Н.Н.Александрова(57) Способ лечения инвазивного рака мочевого пузыря, включающий проведение полихимиотерапии по схеме -, отличающийся тем, что дополнительно на 8-12 дни больному ежедневно внутрипузырно вводят ронколейкин, разведенный в 20 мл физиологического раствора, в дозе 1 млн. ЕД два раза в сутки с экспозицией 3 часа и интервалом между введениями 3 часа. Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, а именно к лечению инвазивного рака мочевого пузыря. Известен способ лечения инвазивного рака мочевого пузыря путем применения лучевой терапии на область мочевого пузыря по 2 Гр до суммарной очаговой дозы 60 Гр 1. Недостатками этого способа является его низкая эффективность при резистентных к лучевой терапии опухолях мочевого пузыря, отсутствие эффекта при распространенных формах заболевания и частые побочные эффекты в виде постлучевых ректитов и циститов вплоть до сморщивания мочевого пузыря 2. Кроме того, лучевая терапия не оказывает влияния на микрометастазы опухоли, которые при инвазивном раке мочевого пузыря отмечаются в 25 случаев. Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому изобретению является способ лечения рака мочевого пузыря, включающий применение системной полихимиотерапии 3. Наиболее эффективной при раке мочевого пузыря является схема М(метотрексат, винбластин, адриамицин и цисплатин) 4, 6. Препараты вводят в определенной последовательности. В первый, 15-й и 22-й дни внутривенно вводят метотрексат в дозе 30 мг/м 2. Во второй, 15-й и 22-й дни внутривенно вводят винбластин в дозе 3 мг/м 2. Во второй день - адриамицин в дозе 30 мг/м 2 и цисплатин в дозе 70 мг/м 2 также внутривенно. Описанная системная полихимиотерапия существенно снижает биологическую активность и жизнеспособность клеток опухоли мочевого пузыря, оказывает влияние на уже циркулирующие в крови злокачественные клетки, а также на отдаленные метастазы. Кро 9177 1 2007.04.30 ме того, системная полихимиотерапия увеличивает безрецидивный период, что особенно важно при местно-распространенном раке мочевого пузыря. Данный способ принят нами за прототип. Однако и прототип обладает рядом недостатков. Внутривенная полихимиотерапия по схеме М- очень токсична 4. Побочные эффекты (гематологические, прежде всего) отмечаются практически у всех пациентов, у 50-60 требуют стационарного лечения, а иногда носят необратимый характер 5. Из-за выраженной токсичности 30-35 больных не удается провести полихимиотерапию в полном объеме 6. Учитывая, что инвазивный рак мочевого пузыря часто осложняется хронической почечно-печеночной недостаточностью, показания к применению полихимиотерапии по схеме - еще более суживаются. Эффекта обычно удается добиться лишь после проведения 3-4 циклов лечения, а это далеко не всегда удается из-за выраженной токсичности схемы М-. У ряда пациентов опухоли оказываются устойчивыми к проводимой полихимиотерапии, эффективность данной схемы составляет 50 . Задача - повышение эффективности полихимиотерапии по схеме М- при инвазивном раке мочевого пузыря за счет повышения противоопухолевого эффекта и усиления иммунной защиты организма, что позволит выполнить радикальную органосберегающую операцию у значительной части больных. Поставленная задача достигается применением внутрипузырной иммунотерапии ронколейкином (рекомбинантный интерлейкин - 2 человека) в ходе курса полихимиотерапии. Способ осуществляют следующим образом. В первый, 15-й и 22-й дни внутривенно вводят метотрексат в дозе 30 мг/м 2. Перед введением метотрексата осуществляют внутривенную гипергидротацию и ощелачивание(вводится около 2000 мл жидкости и гидрокарбоната натрия), причем метотрексат не вводят до тех пор, покамочи не станет равным 7,0 и выше. Во второй, 15-й и 22-й дни внутривенно вводят винбластин в дозе 3 мг/м 2 в 200 мл изотонического раствора в виде 1-часовой инфузии. Во второй день - адриамицин в дозе 30 мг/м 2 в 400 мл изотонического раствора хлорида натрия в виде 1,5-часовой инфузии и цисплатина в дозе 70 мг/м 2 также внутривенно в виде 6-часовой инфузии на 5 растворе глюкозы или изотоническом растворе хлорида натрия. Цисплатин начинают вводить при достижении диуреза 100-150 мл в час. Для форсирования диуреза используют маннитол (30 г маннитола в 400 мл изотонического раствора хлорида натрия). Ронколейкин вводят в мочевой пузырь на 20 мл физиологического раствора в дозе 1 млн. ЕД два раза в сутки. Время экспозиции после каждого введения - 3 часа. Второе введение производят через 3 часа после первого. Таким образом, общее время экспозиции ронколейкина - 6 часов. Количество инстилляций на курс одному больному составляет 10. Введение препарата проводят 5 дней подряд (с 8 по 12 день курса полихимиотерапии). Курсы полихимиотерапии проводят с интервалом 3-4 недели до достижения эффекта,позволяющего выполнить радикальную органосохраняющую операцию. При отсутствии эффекта выполняется радикальная цистэктомия. Основным отличительным признаком заявляемого способа лечения является применение внутрипузырной иммунотерапии ронколейкином в ходе курса полихимиотерапии по схеме М- при инвазивном раке мочевого пузыря. Предложенный способ подтверждается следующими наблюдениями. Больной П., 1963 г.р., амбулаторная карта 3044/99, поступил в онкоурологическое отделение НИИО и МР 1.08.99 г. с жалобами на умеренную примесь крови в моче, затрудненное мочеиспускание. Из анамнеза известно, что впервые макрогематурия у больного отмечалась в феврале 1998 года. При обследовании установлен диагноз рак мочевого пузыря 4002. Стадия . При ультразвуковом и рентгенологическом исследовании весь мочевой пузырь поражен опухолями до 6 см в диаметре с врастанием в предстательную железу. 6.08.99 г. произведена операция диагностическая трансуретраль 2 9177 1 2007.04.30 ная резекция мочевого пузыря, при которой удалена часть опухоли, врастающая в предстательную железу с целью нормализации мочеиспускания. Опухоли на остальных стенках мочевого пузыря оставлены из-за невозможности их радикального удаления. Гистологическое заключение 61583-612 от 11.08.99 г. умереннодифференцированный переходно-клеточный рак. С 24.08.99 г. по 15.09.99 г. больному проведен курс полихимиотерапии с внутрипузырной иммунотерапией по указанной выше схеме (метотрексат 180 мг, адриамицин 50 мг, винбластин 12 мг, цисплатин 150 мг, ронколейкин 10 млн. ЕД). В ходе полихимиотерапии у больного была умеренная лейкопения 9.09.99 г. - 2,5109/л,однако 13.09. количество лейкоцитов уже составляло 4,3109/л, других токсических проявлений не отмечено. После первого курса терапии опухоли уменьшились на 50 . С 12.10. по 2.11.99 г. проведен второй курс полихимиотерапии с внутрипузырной иммунотерапией в указанных выше дозах. Отмечена алопеция 3-й степени, других побочных явлений не было. При контрольном обследовании эффект от проведенного лечения частичная регрессия опухоли (уменьшение более, чем на 50 ). 25.09.99 г. произведена радикальная ТУР мочевого пузыря, в ходе которой удалены остатки опухолей общей площадью 3,01,2 см. Гистологическое заключение 833464-513 от 30.11.99 г. умереннодифференцированный переходно-клеточный рак. Больной наблюдается 14 месяцев метастазов и рецидивов опухоли не выявлено. Больной Л., 1937 г.р., история болезни 11328/99, поступил в НИИО и МР 15.11.99 г. с жалобами на выделение крови с мочой в течение 6 месяцев. При обследовании установлен диагноз рак мочевого пузыря 2002. Стадия . При цистоскопии, ультразвуковом и рентгенологическом исследовании на задней и правой боковой стенках мочевого пузыря определяется 5 ворсинчатых опухолей на широком основании, максимальный диаметр 5,0 см. 22.11.99 г. произведена цистоскопия с биопсией. Гистологическое заключение 8571 переходно-клеточный рак 1. 23.11.99 г. произведена лапароскопическая тазовая лимфаденэктомия. Гистологическое заключение 82832-37 лимфоузлы без опухолевого роста. С 30.11.99 г. по 22.12.99 г. больному проведен курс полихимиотерапии на фоне внутрипузырной иммунотерапии по указанной выше схеме (метотрексат 120 мг, адриамицин 40 мг, винбластин 15 мг, цисплатин 80 мг, ронколейкин 10 млн. ЕД). В ходе полихимиотерапии у больного 16.12.99 г. отмечена лейкопения 3,7109/л. Других побочных эффектов не отмечено. 01.02.2000 г. больному произведена трансуретральная резекция мочевого пузыря удалены остаточные опухоли на правой боковой и задней стенках мочевого пузыря. Эффект от полихимиотерапии 50 . Гистологическое заключение 21002-52 от 04.02.2000 г. переходно-клеточный рак 2. Больной наблюдается в течение 11 месяцев метастазов и местных рецидивов опухоли не выявлено. Всего по предложенному методу терапии пролечено 6 больных. После первого курса у 1 (16,7 ) больного отмечена полная регрессия опухоли, у 5 (83,3 ) - частичная регрессия. У всех пациентов выполнены радикальные органосохраняющие операции (ТУР),причем у 2 (32,3 ) после 1-го и у 4 (67,7 ) после 2-го курса терапии. В ходе проведения лечения умеренная лейкопения отмечалась у 2 (32,3 ) больных, других гематологических побочных эффектов не отмечено. Результаты лечения сравнивались со стандартной схемой полихимиотерапии М-. В НИИ онкологии в 1992-97 гг. по данной схеме пролечено 64 пациента. После первого курса терапии положительный эффект зарегистрирован только у 12 (18,75 ) больных,всего в ходе лечения полные и частичные регрессии опухоли получены у 35 (54,7 ) пациентов, что позволило 33 (51,6 ) больным выполнить радикальную органосберегающую операцию. При этом в ходе проведения лечения гематологические токсические эффекты наблюдались у 59 (92,2 ) больных. Использование предлагаемого изобретения позволяет увеличить эффективность полихимиотерапии по схеме М- при инвазивном раке мочевого пузыря за счет повышения 3 9177 1 2007.04.30 противоопухолевого эффекта и усиления иммунной защиты организма больного. Проведение подобного лечения позволяет у значительной части больных провести радикальную органосберегающую операцию и сохранить удовлетворительно функционирующий мочевой пузырь. Источники информации 1.,2- (3)1980. // . . . - 1989. - 5, 4. - . 255-265. 2..,,.,.,.,..//- 1990. - 13,3. - . 28. 3.// . . - 1989. 5,4. - . 266-271 - прототип. 4..,.,.,. - (, ,)// . . - 1989. - 142,2. - . 289-292. 5.,,В.,,, ,//- 1990. - 65,2. - . 207-210. 6.,.,,,, ,(-)/- 1989. - 34,6. - . 353356. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 4