Способ получения 5-пиперидино-7-[N-(H-пентил)-N-( -оксиэтил)-амино]-S-триазоло(1,5-а) пиримидина

БЕЛАРУ ПАТЕНТ Не 5475госиддгственный номитвт ссор по ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИИИ отннытииРНТБ Нумарлцъзйпй фонд А П А.(71) ФЕБ Дойчес Хюдрирверк Родлебен(72) Мартина Баллнус Эрнст Тенор,Экехард Томас, Рудн Паше,Хас-Юрген Мест, Ханс-Ульрих Блок,Петер Ментц н Ингрид Хайнрот (ЭВ)(15 а)пиримидина обладающего сосудорасширяющим, ИНОТРОПНЫМ И ЗНТН аритмическим действием, что может бьть использовано в медицине. Цель изобретения - создание нового более аКТИНбГО СОЭДИННИЯ УКЗЗЗННОГО КПЗС са. Его синтез ведут реакцией 5,7 дихлор 5 триавод (15 а)лнримдина с нпентилэтаноламином при 10-1500 с последуюшм добавлением пиперидина при 4045 ОС с проведением процесса В среде низшего спирта этанола и выделением целевого продукта с 802 ным выходом и т. пл. 11711 ВС. Новое вещество по сравнению с трепнДНЛОМ оказывает бПЬШЭе ТОРМОЖВНИЕ агрегации тромбоцитов и лучшее влиЯННЕ На СИЛУ СОКРЗЩЕНИН СЕРДЦЕ при токсичности ЪВдд 230 мг/г против 150 мг/кг. 6 табл.Изобретение относится к способу получения нового производного триазолопиримидина конкретно к способу получения 5 пиперидино-7-Нт(н пеитил)НСРоксиэтил)тамно 5 триазоло(15-а)пиримндина обладающего сосудорасширяющим, инотропньмЦель изобретения - получение нового пронзводного триазопопиримшдина,обладающего большей активноствю, чем структурный аналог подобного деиствин - трапидил.ряют ил суспендируют в 50 мл этано ла и при.278283 К медленно (при пе ремешивании) смешивают с раствором 2 Б 1 г Н-аммлэтаноламина в 25 мл этанола. ПОСЛЕ ОКОНЧЗНИЯ добавления смесь выерживают в течение 1 чпри 1015 С и затем добавляют к образующейся суспензии при 20-25 С раствор 17,0 г пиперидина в 20 мл этанола. Смесь выдерживают в течение 3 ч при дО 50 С упаривают,растворяют в 100 мл метнленхлорида трижды промывают водой порциям по 75 мл и отделяют воду. Метиленхлорид отгоняют, а остаток подвергают криталлизацн. После перекристаллизации из бензина получают 26,5 г 5-пипередНно 7--(н-пентил)ЫРОКсНэтил)-аммно-З-ТРН 3 З 0 Л(15 ауйРИМ дина - соединение В (801 от теоретического выхода) с т. пл. 117-118 С. Следующие примеры иллюстрируютОбогащенная пластинками плазма получена из цнтратной крови кроликов и крыс посредством центрифугирования5 при 200 5 при комнатной температуре,и в течение эксперимента хранилась в полимерньш шрицак при комнатной температуре. При исследованиях на кроликах к 0,4 мл ОПП добавлялась ксдединения. 10 гомологичной плазме проверяемое ве П р и м е р 2. Агрегация кровяным щество в 0,92-ном растворе ЫаС 1 ппастинокнеловека арахидоновой ки (50 мкл) и через 3 мин предварительслотой (Ад) или Нд 6619. ной выдержки при 37 С вызывалась аг 9 ОЬЪМОВ КРОВИ ДОНОРОВ, КОТОРЫЕ РЕГЗЦИН ПОСРЕДСТВОМ арХИДОН 0 ВОКИСл 0 в течение 10 последних дней Не При 15 го натри 175-210 ммоль/л). нималн никаких медикаментов, обра- Пластинки крыс подвергались себатывались 1 объемом 38 ного раст- парированию и суспендировались в вора тринатрийцитрата и подвергались буфере.Микаелиса (рн 7,4) и дефибрицентрифугированию при 200 3 при кон нированной гомологичной плазме (11). натной температуре в течение 10 мн. 20 К 1,2 мл этой суспензии пластинокОбогащенная пластинками плазма (ОПП) отбйПелась пипеткой, покрытой силиконом и в течение эксперимента (максимум в течение 3 ч) хранилась при комнатной температуре.Соединение В растворялось в смеси растворителей из этанола и хлороформа(11) одинаковые части вводились В измерительные кюветы И смесь органического растворителя впивалась в токе азота. После добавления 0,3 мм 0 ППг 101 мл физиологического НаС 1 раствора и предварительного ыдержи ванн в течение 2 Мн при 37 С ПРО нзводилось разъединение агрегатовдобавлялись 10 мкл раствора препарата в этаноле и через 2 мин предварительной вьщержки при 3700 начиналась агрегация путем добавления арахидоновой кислоты (2 ммопь/1 конечную концентрацию в кюветке). Измерение агрегации производилось нефелометрически по методу Борна (Вогп 9.ЧК.ПСговв Н 1.1. РЬу 51 о 11963 168, 178).В табл.2 показано торможение агрегации тромбоцитов, вызываемоеСравнение средних молярныж тормозящих концентраций (табл. 2)пока ПОСРЕДСТВОМ ЗРЗХНДОНЭТЗ Натри (ад 35 зывает также в этих экспериментах 07 МОЛЬ/П) Пи дРедт 5 ТХА 2 существенно более сильно вьтаженное ЗГОНИСТЗ П-д 6619 (0,20 ВМОПЬ(Л 2 -противоагрегационное действие нового Измерение хода агрегаии ПРОИЗБО соединения по сравнению с трапидипом дилось в соответствии с методом до 1 П р Н М е р д воздействйе на аг Б Ж (В 5 9 ЧВ Н Сг 55 Их регацю тромбоцтов 1 п чйчо. 1 Ьу 51 о 1 1963, 168, 178)- Интравенозная аппликация арахидоПдУЧены.ебхдые для 50 г новой кислотыу кроликов вызывает торможения агрегации концентрации агрегацию тромбоцитов, В Особенности сСдедУег СедненМ В непсред 45 в сосудах легкик.симптомы Удушье и ственном сравнении с траПИдНЛ 0 М- детадьньт 3 ффект уже В низких беС В табл 1 ка 3 ан-воздействие симптомно протекающих концентрациях а агрегацию Тр 5 Тв ОПП ч арахидоновой кислоты агрегационное века едЕ В п сравненю действие на основании (ап 51 епеп) Традд (рхслэш рав отрнцателъд 50 непосредственно после инъекции дока яому логарифму средней молярной конзуемого количества свободно Цркулицентрациитторможения).руюшмх тромбоцитов в периферийной крови может бьпь Установлено коли Как показывают результаты табл,1 чественньы путем ъ 1 докаванаэффектнвпроизводные обладают значительно бо- 55.лее сильньм антиагрегатнвньм действи ем по сравнению с трапидИдом.А П р и м е р 3. Торможениеагрегации тромбоцтов на кроликах и крысах.НОСТЬ ВБОДИМЫХ ДО ЭТОГО лекарствениьш препаратов. У ненаркотизированньш кроликов обоего пола после отборапробы из ушной вены определялось ко личество кровяным пластин посредством фазовокоитрастного мкроскопа Затем вводился аракидоновокислы натрий в дозе 0,1 мг/кг (1.ч.) Н колит чество тромбоцитов после этого определялось снова через 1/2, 1, 2, 3, 5 и 10 мин. В качестве количественного критерия для вызываемой арахидоновой кислотой тромбоцитопеиии испот льзовалась.площадь, огранчеиная процентным снижением количества пластинок, И ее значение для животным контрольной группы принималось за 1002. Для проверки 1 п ч 1 чо эффективности проверяемым препаратов последние после определения индивидуальной АА-реакции невозбудимостн в виде суспензии В сверхбыстронабухающей целлюлозе вводились посредством мягкого зонддрег ога 1 и описзнньм по рядком степень тромбоцитопении снова определялась после инъекции арахидоновой кислоты через 2 2 д , 6 и 24 чВтабл. 3 показано воздействие на агрегацию инъецированием арахидоновой кислоты у кроликов п ч 1 чо.Результатытабл 3 показывают в СРЗБНВНИ С ТРЗПНДНЛОМ ПРВВОСХОДЯ щю эффективность по торможению агРЕГЗЦИН НОВОГО СОЕДИНЕНИЯ И ОДНОВРЕ менно ДОКЗЗЫЕЗЮТ также ЕГО эффектив ность 1 п ч 1 чо. П р и м е р 5. Образование ТХАди ее воздействие на пластинки кроликов после вызывания агрегации исследовалось с помощью арахидоновой кислоты. Получение ОПП и вызывание агрегации проводилосьв Условиях примера 2. Через 90 с после введения ААравные части содержимого кюветок истпользовались дли биологического опрет деления содержания-Тхнд. Определение содержания тромбоксана Ад производит лось на спирально вырезанной полоске СОСУДЗ А. Ме 5 епЕег 1 са кролика посредством суперфузионной техники. В качестве суперфузиониой жидкости испо. льзовался раствор тирада, которыдля повышения селективности В 1 оскегнолоп (5 мг/мл) , пеитопамин (1 мкг/Мл) я атропин (О 25 мкг/мл).-Чувствительиость полоски сосуда определялась посредством ЕМА (9,11 тэпокснметано 15-5 гндрокси-проста-5,13 динновая кислота П 4 дО 69) в диапазоне ДОЗ 125 мг, а сокращения регистрировалисьна самопишущем приборе посредствоминдуктивного преобразователя. По сравненю с трапидилом новое производное отличается более интенсивным торможением боксов тромбов.В табл. 4 показано образование ТХАд в стимулированны арахидоновой кислотой кровяньш пластинках кролика при воздействии нового соединения.Влияние силы сокращения сердца исследовалось на изолированном предсердииморской свинки (КесЬ 1 е). Спонтанно действующие сердечные препараты суспендировались в 25 миллилнтровыщ ванночках для органов спРотекающм Через тиродный раствор 01, а сокраЩЕНИЯ ИЭМЕРЯЛИСЬ ПОСРЕДСТВОМ механич ко-электрических преобразователей попуизометрически. цНовое соединение отличалось положительной изотропной зффективностью на НЗОЛНВОВЗННОМ препарате предсердня морской санки.Необходимые для 5 О 2 ного усиления силы сокращения дозы в виде отрицательного логарифма соответствующих молярныи концентраций показаны в табл. 5 н подтверждают превосходящую по сравнению с трапидилом эффективность.Острая токсичность нового соединения проверялась на самцах ЫМЕ 1 мышей после интрапернтональньй или интравенозньш применений. Соединения суспендировались в быстро набухающей целлюлоза (1,р.) или растворялись В винной кислоте (1-Ч-) И ВводилисьОпределение ЬВд,производилось по способу 21 сЬЕ 1 е 1 и Н 11 сокоп.В табл. 6 показана острая токсичность на мышах Ьвдд.Способ получения 5 чпиперидино 7 т Ы 7 нпентил)Ы(р 4 оксиэтил)аминоо т Ц ич а в щ и й с я тем, что, 5,7-дихпор-5 триаэол(5 та)пириммдин подвергают взаимодействию с нпентилэтано ламином при 1015 Сазатен С ПНПЗРН днном при 4 О 450 С, причем весь прод цесс проводят В низшем спирте, предПОЧТНТЕЛЬНО этаноле, С последующйн выелением целевого продукта известны способом.Соединение Торможение агрегации тромбоцтов (Р 1 С 3 ы)крддикн Крысы ТЬапидил 4,05 2 д 9 в 4,97 3,75мкмоль/ л 2, образо- о вання ТХАд ТрапидИЛ 50 23,8 100 52,3 150 75 2 4,03 5,01 В 5 22,6 10 62,4 25 94 9 5,09Соединение Усиление сокращений на изолированном препарате предсердия (РВШ)ВНИПИ Государственного комитета по изобретениям и дткрытндм при гкнт СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., дь Ь/5