Способ получения кристаллического торасемида

ГОСМДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ по ИЗОБРЕТЕНИЯМ и ОТНРЫТИЯМ ПРИ пчнт СССР(71) Берннгер Манихайм ГМБХ (ПЕ)(72) Фритц Топфмайер и Густав Леттеие бауер (ЦЕ)(511) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКО ГО ТОРАСЕМИПА (57) Изобретение относится к гетеРТН К ПОЛУЧЗНШО КРИСТаЛЛИЧеСКОГО тораеемиде (изопропнлеЗ 4-ш-толуидино 3 епиридил)сулъфонипмочевина),который используют как мочегонное средство. Цель - разработка способаИзобретение относится к способам получения кристаллического торосамида.Торасемид (1 ивопропил-3(дщ толуиднно-3-пиридил)сульфонип-мочевина) ЯВЛЯЕТСЯ ИЗВЕСТНЫМ СОеДННгНН ем, обладающим, в частностН,сильньм МОЧЕГОННЫМ ДЕЙСТВИЕМ вода Н ИОНЫ натрия вьщеляются относительно сильнее, чеи ионы калия.получения кристаллического торосамида в химически чистой модификации ,ткристаллизующейся монокпинно в прост раиствеиной группе Р 11/сс т.пл.169 С. Торасемид в виде модифика ции 11, кристаллн 3 ующнйсямоноклинно В Пр 0 странственнойтруппе Р 2/пс т.пл.162 С с примесью модифиацин суспендируют в воде с добавлением каталитического количества ииически чистого торасемъща модификации 1 при температуре от комнатной до 90 С и времени от 6 ч до 8 дней с последую ЩНМ ОХПЗЩЦЕНИЕМСМВСН Н ОТДЕПЕННМ целевого продукта Предпочтнтлно модификацию 11 с примесью модифиа ции 1 торасемицалрименяют в виде нейтрального солесодержащего раствора, образующего при выделении из ч щелочного раствора торасемида в процессе получения последнего. 1 э.п. фры. 1 ил.И Р И М е р 1. 10 кг торасемид ОЧИЩЕННОГО переосаждением из раство ДНРУЮТ В 1 Ократном количестве воды и добавляют 100 г торасемида гмоднд9 ОС, перемешивают в течение 6 ч при этой температуре, охлаждают до комнатной температуры и снова перемешивают в течение 30 мин. После этого отсасывают кристаллизат, промывают 40 л воды исушат в вакуумном шкафу. Получают 9,91 кгторасемида модификацни 1С учетом применяемого для затравки торасемнда модификации 1 чистый въшод составляет 9,81 кг (98,12).Рентгеновская структурная диаграмма соответствует чистой модификации,исследование чистоты при помощи НРЬС соответствует исходному вещестБуй. Зародыш кристаллов модификации 1 можно получить при необходимости по известному способу.П р н м е р 2. 900 гторасемида модифнации 11 суспенднрупт в 10 л воды и В присутствии 10 г торасемида модификации 1 перемешивают при комнатной температуре. Через 8 дней взятая проба не иеет следов торасемида модифиации 11 Пр 0 дУкТ Отфилътттовъввают и сушат в вакуумные-сушиль ом шафу при 5 ОС, в результате чего получают 75 г торасемиа модификации 1. С учетом приеннемого для затравки торасемида 1 чистый выход составляет 865 г (96,13.Для сравнения аналогичный состав,но без добавки торасемида модифиации 1 перемешивают в течение 10 дней при комнатной температуре. Перегруппировка в модификацию 1 не иеет места.П р и м е р 3. 10 кг сырого торасемида суспендируют в 00 л воды и смешиают с 30 л ДН натрового щепока. После обработки 500 Ь актиироваиного угля и отфнльтровьшанвя образуется прозрачный желтоватый раствор,из которого посредством добавленнп- Ы серной кислоты при комнатной тем пературе при достижении величины рН 7,5 снова получают торасемид (раскод около 20 л). В эту суспензию добавляют 100 г торасемида модифиации 1 и раствор в течение б ч нагревают до 90 С. В течение этого времени происходит перегруппировка модификации. Охлаждают при комнатной температуре и цеитрифугируют кристаллизат, Кристаллизат промывают 50 л воды Н Затем сушат в вакуумном шкафу при 50 С. Получают 9,82 кг чистого торасемида модификации 1. С учетом применяемой затравки вьщод составляет 97,21.Этот пример показьшает, что пере группировка согласно изобретению может осуществляться также В лрисутсттвин посторонним солей, ннеющнся при нормальном осаждении торасемида.Превращение модификации 11 в модификацию 1 теоретически протекает количественно. Маточные растворы дополнительно не обрабатываются путем испарения, поэтому в примерах 1-3 в зависимости от обстоятельств возникают потери, которые соответствуют раствориости торасемида в воде.Прн промышленном получении продукта. либо дополнительно обрабатъшают маточный раствор, либо избегают потери за счет повторного применения маточногораствора.П р н м е р д. Торасемид модификации 1, когда он тонко распределен в фармацевтической таблетке, более или менее быстро перегруппируется в модификацию 1, вследствие чего могут значительно изменяться размер кристаллов и скорость растворения актиного вещества при введении таблетки в в воду. Скорость растворения представляет собой один из важных параметров фармацевтически применяемой формы и не должна отличаться у разных таблеток с целью воспроизводства дозировкн Высокая в свежеприготовлен ных таблетках растворимость торасеми да модифиации 11 уже спустя 6 недель хранения падает псчти на 302,2то время как кривая раствориости для торасемида - модифиацин 1 полностьюне изменяется.Поэтому нужно исходить из того, что таблетки торасемида модификации 11 ПОСЛЕ НЭКОТОРОГО хранения ПОЗВОЛЯЕТ 1 осуществлять только частичное высвобождение биологически активного вещества в течение времени, когда таблетка находится в желудке н передлогически активное вещество только соответственно в более незначительной дозировке может ресорбироватьсн,в результате возникает значительная опасность при дозировке. Торасемидныетаблеткисодержанием 20 мг торасемида на таблетку готовят из смеси 0,25 кг торасемида, 6,05 кг лактозы, 1,6 кг кукурузного крахмала, 60 г диоксида кремния, 40 г стеарата магния путем влажного гранулирования и прессования высушенного гранулята в таблетки весом по.63 О мг.Один из наполнителей готовят еН ВТОРОЙ НИПОЛННТЕЛЪ ГОТОВЯТ С ТОРЕ6 таблеток исследУЮТ в 1 лводы рН 0,5, согласно Рааа 1 е 1 текст 9 Лтзг ххт. На чертежедприведен графи скорос ти растворения обоих наполнителей,сразу после получения и спустя 6 недель хранения при 30 С н относительт ной влажности воздуха 8 д.Кривые скорости РЗСТВОРЕНЯ Тбрасетн после хранения идентичны и воспроизводят образованную кружками линию. Кривая растворимости торасемида модификации 11 после получения соот ветствует прямой линии, после хранет ниядчштриховойлинии.Эксперимент поКАЗЬЕВЕЭТ, ЧТО ПЕРВХОДЯЩЗЯ ВраСТВОр несколько Быстрее прежде всего на ос.нованни своей лучшей раствориости модиижация 11 при хранении перехо дИТ В СОСТОЯНИЕ, ПРИ КОТОРОМ она СУШЕСТВЕННО МЕДЛЕННЕЕ растворяется, так ЧТО ТЗКЦЕ РВЦЕПТУРЫ НЕПРНГОДНЫ дляфармакологического применения, ре ЦЭПТУРЫ таблеток С. ТОРЭСМНДОМ модфиации 1 остаются полностью неизменр-кристаллиэующийся моноклинно в про гстранственной группе Р 1/п С темпе 20 ратурой плавления -162 С с примесью модификации 1 суспендируют в воде с добавлением каталитического количества ннмнчески чистого торасемида МОДНФНЖНЦИИ Т при температуре ОТ КОМщ н й с Н тем, что модификацию 11 с примесью модификации Т торасемцца приеняют в виде нейтрального солеСОДЕРЖЕЩЕГО РЗСТВОРЕ образующегося при-вьщеленнн из щелочного раствора дторасемида в процессе получения по 35 следнего.Редактор А.Огар Техред Л.Сершоков- Корректор НДСородь Заказ 256 д/58 Тираж 352 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по нзобретенияй н открытнйй-при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж 35 Раушская наб д. д/5