Этил 3-(4-(фторбензоилокси)фенил)-3-кетопропионаты, обладающие антимикобактериальной активностью

(71) Заявитель Учреждение образования Белорусский государственный технологический университет(72) Авторы Ковганко Владимир Николаевич Ковганко Николай Николаевич Симоненко Любовь Ивановна Слабко Ирина Николаевна(73) Патентообладатель Учреждение образования Белорусский государственный технологический университет где- целое число от 1 до 5 обладающие антимикобактериальной активностью. Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к этил 3-(4(фторбензоилоксифенил)-3-кетопропионатам общей формулы 1 где- целое число от 1 до 5. Соединения общей формулы 1 являются биологически активными, в частности, они подавляют рост микобактерий. По этой причине соединения общей формулы 1 могут найти применение в качестве микобактерицидов при лечении заболеваний, возбудителями которых являются микобактерии туберкулез человека и крупного рогатого скота, проказа,микобактериозы 1. Заявляемые соединения, как и другие микобактерициды, также могут быть использованы в дезинфицирующих составах для обработки помещений в противотуберкулезных учреждениях 2. Известен структурный аналог заявляемых соединений - метил 5-(пентафторфенил)3,5-дикетопентаноат (2), имеющий, как и заявляемые соединения, 1,3-кетоэфирную функ 18673 1 2014.10.30 циональную группировку и фторфенильный заместитель. Соединение 2 обладает противобактериальной активностью 3. Соединение 2 получается конденсацией труднодоступных биссилиловых эфиров кетоэфиров с хлорангидридом пентафторбензойной кислоты при -78 С 3. Недостатками соединения 2 являются низкая противобактериальная активность и сложный метод получения. Аналогами заявляемых соединений по назначению и профилю биологического действия являются вещества, обладающие антимикобактериальным действием и используемые для лечения туберкулеза, - изониазид и пиразинамид 1. Недостатком пиразинамида и изониазида является высокая резистентность микобактерий к действию этих препаратов 4. Это вызвано длительным применением данных препаратов. Данные препараты также обладают побочными действиями, например гепатотоксичностью 4, 5. Задача изобретения - создание новых химических веществ, обладающих микобактерицидным действием. Указанная задача достигается новыми химическими соединениями,конкретно этил 3-(4-(фторбензоилоксифенил)-3-кетопропионатами общей формулы 1, которые обладают антимикобактериальной активностью где- целое число от 1 до 5. Соединения 1 получают в результате взаимодействия этил 3-(4-гидроксифенил)-3 кетопропионата 3 с фторзамещенными бензойными кислотами 4 и ,-дициклогексилкарбодиимидом в органических растворителях в присутствии каталитических количеств где- целое число от 1 до 5. Для лучшего понимания сущности данного изобретения приводятся следующие примеры. Пример 1. Этил 3-(4-(4-фтор)-бензоилоксифенил)-3-кетопропионат 1 а. К раствору 0,543 г (2,61 ммоль) этил 3-(4-гидроксифенил)-3-кетопропионата 3, 0,404 г(2,89 ммоль) 4-фторбензойной кислоты 4 а и 0,607 г (2,95 ммоль) ,-дициклогексилкарбодиимида в 40 мл метиленхлорида добавляют каталитические количества ,-диметиламинопиридина. Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч. Выпавший осадок отделяют фильтрованием через слой оксида алюминия, сорбент дополнительно промывают метиленхлоридом. Объединенный фильтрат упаривают при пониженном давлении, ос 2 18673 1 2014.10.30 таток перекристаллизовывают из 2-пропанола. Выход сложного эфира 1 а 0,582 г (68 ). Т.пл. 88-89 С (2-пропанол). УФ-спектр, макс., нм (этанол) 242. ИК-спектр, см-13115, 3078, 2978, 2937 (-), 1741, 1639, 1620 , 1603, 1581, 1508 (аром.). Спектр ПМР (дейтеродиоксан, , м.д.) кетонная форма 1,21 (3, т,7 Гц, 3), 4,15 (2,кв,7 Гц, 2) 25 4,04 (2, с, 2), 7,33 (2, д,8,5 Гц), 7,38 (2, д,8,5 Гц), 8,06 (2, д,8,5 Гц), 8,25 (2, дд, 1 5,5 Гц, 2 8,5 Гц) аром. протоны енольная форма 1,29 (3, т,7 Гц, 3), 4,25 (2, кв,7 Гц, 2) 25 5,82 (1, с, 2-винил.),7,27-7,35 (4 Н, м), 7,93 (2, д,9 Гц) аром. протоны, 12,65 (1, с, -енол). Пример 2. Этил 3-(4-(3-фтор)-бензоилоксифенил)-3-кетопропионат 1 б. Описанную в примере 1 последовательность операций повторяют за тем исключением, что используют 3-фторбензойную кислоту 4 б. Выход соединения 1 б 73 . Т.пл. 6162 С (2-пропанол). УФ-спектр, макс., нм (этанол) 239. ИК-спектр, см-13112, 3077,2982, 2929, 2853 (-), 1733, 1644, 1626 , 1591, 1508 (аром.). Спектр ПМР (дейтеродиоксан, , м.д.) кетонная форма 1,21 (3, т,7 Гц, 3), 4,15 (2, кв,7 Гц, 2) 25 4,04 (2, с, 2), 7,39 (2, д,9 Гц), 7,47 (1, м), 7,57 (1, м), 7,98 (1,м), 7,98 (2, тд, 1 1,2 Гц, 2 8 Гц), 8,06 (2, д,9 Гц), аром. протоны енольная форма 1,29 (3, т,7 Гц, 3), 4,25 (2, кв,7 Гц, 2) 25 5,82 (1, , 2-винил.), 7,35(2, д,9 Гц), 7,93 (2, д,9 Гц) аром. протоны, 12,65 (1, с, -енол). Пример 3. Этил 3-(4-(3,4-дифтор)-бензоилоксифенил)-3-кетопропионат 1 в. Описанную в примере 1 последовательность операций повторяют за тем исключением, что используют 3,4-дифторбензойную кислоту 4 в. Выход соединения 1 в 30 . Т.пл. 72-73 С (2-пропанол-петролейный эфир). УФ-спектр, макс., нм (этанол) 242. ИК-спектр,см-13105, 3089, 3069, 3012, 2992, 2974 (-), 1731, 1623 шир. , 1583, 1519,1508 (аром.). Спектр ПМР (дейтеродиоксан, , м.д.) кетонная форма 1,21 (3, т,7 Гц,3), 4,15 (2, кв,7 Гц, 2) 25 4,04 (2, с, 2), 7,38 (2, д,9 Гц), 7,48(1, м), 8,00-8,15 (1, м), 8,06 (2, д,9 Гц), 8,18 (1, м) аром. протоны енольная форма 1,30 (3, т,7 Гц, 3), 4,25 (2, кв,7 Гц, 2) 25 5,82 (1, , 2-винил.),7,33 (2, д,9 Гц), 7,93 (2, д,9 Гц) аром. протоны, 12,64 (1, с, -енол). Пример 4. Этил 3-(4-(3,5-дифтор)-бензоилоксифенил)-3-кетопропионат 1 г. Описанную в примере 1 последовательность операций повторяют за тем исключением, что используют 3,5-дифторбензойную кислоту 4 г. Выход соединения 1 г 40 . Т.пл. 62-63 С (2-пропанол-петролейный эфир). УФ-спектр, макс., нм (этанол) 241. ИК-спектр,см-13111, 3086, 3064, 3012, 2986, 2933 (-), 1737, 1649, 1625 , 1596, 1506(аром.). Спектр ПМР (дейтеродиоксан, , м.д.) кетонная форма 1,21 (3, т,7 Гц,3), 4,15 (2, кв,7 Гц, 2) 25 4,04 (2, с, 2), 7,40 (2, д,8,5 Гц),7,40-7,42 (1, м), 7,84 (1, д,6,5 Гц), 8,06 (2, д,8,5 Гц), 8,18 (1, м) аром. протоны енольная форма 1,29 (3, т,7 Гц, 3), 4,25 (2, кв,7 Гц, 2) 25 5.83 (1, ,2-винил.), 7,35 (2, д,9 Гц), 7,94 (2, д,9 Гц) аром. протоны, 12,53 (1, с, -енол). Пример 5. Определение антимикобактериальных свойств соединений 1 а-1 г. Для изучения антимикобактериальных свойств полученных соединений по отношению к 15755 использован метод разведений в плотной питательной среде в чашках Петри. Исходный раствор образца в диметилсульфоксиде (концентрация 2 мг/мл) добавляли в питательную среду Миддлбрука 79 с глицерином ( 79) для получения требуемых концентраций (200, 100, 50, 25, 12,5 и 6,25 мкг/мл) и высевали культуру микобактерий в анализируемых чашках Петри. В качестве контроля использовали два образца. В первый добавляли диметилсульфоксид в количестве, как в образцах с максимальной концентрацией анализируемого вещества - 200 мкг/мл 3(контроль влияния растворителя). Второй образец не содержал никаких добавок (контроль роста культуры). Образцы выдерживали в термостате при 37 С в течение трех недель (до появления роста на контрольном образце) и анализировали полученные результаты. Минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) определяли как концентрацию, при которой роста микобактерий в чашке Петри не наблюдалось. Результаты определения антимикобактериальных свойств изученных веществ приведены в таблице. Антимикобактериальная активность соединений 1 а-1 г и эталонов Соединение Название Структурная формула изониазид (эталон) 200 пиразинамид (эталон) 200 Из данных таблицы видно, что этил 3-(4-(фторбензоилоксифенил)-3-кетопропионаты 1 а-1 г не уступают или превосходят по эффективности антимикобактериального действия структурные аналоги и известные микобактерициды. Источники информации 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. Т. 2. - М. Новая волна. Изд. С.Б. Дивов, 2001. - С. 306-321. 2. Методические указания. МУ 3.5.2596-10. Методы изучения и оценки туберкулоцидной активности дезинфицирующих средств (утв. Роспотребнадзором 20.03.2010). 3..,,,.,.,.,., .,.1,3,5-1,3. . . . - 2007. - . 72. - . 6. - . 1957-1961. 4. Фисенко В. Противотуберкулезные средства принципы действия, побочные эффекты и перспективы создания новых лекарственных препаратов // Врач. - 2006. -12. С. 30-35. 5. Ботева А.А., Красных О.П., Ван Б., Францблау С.Г. Поиск новых противотуберкулезных средств // Фармация. - 2008. -7. - С. 49-52. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 4