Способ лечения рецидивных и рефрактерных злокачественных лимфом

(51) МПК НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РЕЦИДИВНЫХ И РЕФРАКТЕРНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ЛИМФОМ(71) Заявитель Государственное учреждение Республиканский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н.Александрова(72) Авторы Жаврид Эдвард Антонович Сачивко Нина Владимировна Истомин Юрий Петрович Александрова Елена Николаевна Почешинский Павел Викторович(73) Патентообладатель Государственное учреждение Республиканский научнопрактический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н.Александрова(57) Способ лечения рецидивных и рефрактерных злокачественных лимфом, заключающийся в том, что проводят термохимиотерапию гемцитабином, цисплатином и дексаметазоном восьмидневными циклами, при этом в первый день цикла осуществляют общую гипертермию при температурно-экспозиционном режиме 41-42 С в течение 2 ч на фоне искусственной гипергликемии на уровне 22-33 ммоль/л, с момента начала нагрева вводят гемцитабин в дозе 1000 мг/м 2 в виде 30-минутной инфузии, при достижении температуры 40 С начинают введение цисплатина в дозе 50-60 мг/м 2 в виде инфузии и продолжают в течение 2-часового гипертермического воздействия, в 1-4 дни цикла вводят дексаметазон в дозе 40 мг/сут перорально, в восьмой день цикла вводят гемцитабин в дозе 1000 мг/м 2 в виде 30-минутной инфузии, всего проводят 4-6 циклов с интервалом 3-4 недели. Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, а именно к способу лечения злокачественных лимфом. Известно, что не ответившие на первое лечение или с развившимися рецидивами пациенты как с лимфомой Ходжкина (ЛХ), так и с неходжскинскими лимфомами (НХЛ) имеют неблагоприятный прогноз. Особенно это касается пациентов с неудачами лечения после высокодозной химиотерапии. Используемые в настоящее время многочисленные режимы второй линии хотя и позволяют достичь ремиссии у 30-50 пациентов, однако 5-летняя выживаемость не превышает 10-301, 2, 3, 4. Известны способы химиотерапии, разработанные для лечения рефрактерных и рецидивных злокачественных лимфом, на основе гемцитабина, нового пиримидинового антиметаболита, аналога цитарабина 5, 6. 18558 1 2014.08.30 Сущность этих способов состоит в том, что гемцитабин в дозе 1000 мг/м 2 вводят внутривенно в виде 30-минутной инфузии в 1-й и 8-й дни цикла. Цисплатин в дозе 75 мг/м 2 вводят в виде внутривенной инфузии в течение 60 мин в 1-й день цикла сразу после введения гемцитабина на фоне интенсивной гидратации. Дексаметазон пациенты принимают внутрь в дозе 40 мг/сут в 1-4 дни цикла. Циклы повторяют каждые 3 недели. Максимальное число циклов 6. Недостатком этих способов является невысокая частота полных эффектов (примерно 20 ), достижение которых обеспечивает длительную безрецидивную и общую выживаемость пациентов. Задачей изобретения является повышение эффективности лечения рецидивных и рефрактерных злокачественных лимфом за счет применения общей управляемой гипертермии и искусственной гипергликемии. Поставленная задача достигается тем, что одновременно применяют три системно действующих компонента, усиливающих действие друг друга. Теоретическими предпосылками предлагаемого способа служат результаты экспериментальных исследований само температурное воздействие в пределах 40-42 С вызывает повреждающее действие на опухолевые клетки цитостатическая активность многих противоопухолевых средств, в том числе цисплатина и гемцитабина, при нагревании повышается одновременное применение гемцитабина и цисплатина сопровождается синергическим эффектом. Способ осуществляется следующим образом. Сеансы термохимиотерапии пациенту с рецидивной и рефрактерной злокачественной лимфомой проводят в 1-й день каждого 8-дневного цикла лечения, которые повторяют с интервалом 3-4 недели. Число курсов 4-6. Процедуру осуществляют под общим наркозом с искусственной вентиляцией легких в режиме умеренной гипервентиляции. Для инфузии жидкости и лекарственных средств катетеризируют подключичную вену. Устанавливают датчики и системы слежения за состоянием сердечнососудистой системы (пульс, артериальное давление, ЭКГ, центральное венозное давление) и температурные датчики. Температурный режим 41-42 С по измерению в прямой кишке поддерживают в течение 2 ч. Гемцитабин в дозе 1000 мг/м 2 вводят в виде 30-минутной инфузии с момента начала нагрева. Инфузию цисплатина в дозе 50-60 мг/м 2 начинают при достижении температуры 40 С и продолжают в течение 2 ч при температурно-экспозиционном режиме 41-42 С на фоне введения полиэлектролитных растворов в объемах, позволяющих поддерживать гематокрит на уровне 25-35 и обеспечивать необходимый диурез, а также раствора 40 глюкозы для создания гипергликемии на уровне 22-33 ммоль/л. В 8-й день цикла гемцитабин вводят в дозе 1000 мг/м 2 в виде стандартной 30-минутной инфузии в нормотермических условиях. Дексаметазон в дозе 40 мг/сут пациент получает перорально в 1-4 дни цикла. Отличительным признаком заявляемого способа лечения рецидивных и рефрактерных злокачественных лимфом, сравнительно с известными способами, является проведение химиотерапии гемцитабином и цисплатином в условиях общей гипертермии. Преимущества заявленного способа взаимоусиление повреждающего действия всех использованных компонентов на опухолевые клетки увеличение частоты объективных ответов увеличение безрецидивной и общей выживаемости. Существенное отличие в научно-медицинской и патентной литературе заявленного в качестве изобретения способа лечения злокачественных лимфом с использованием общей гипертермии не описано. 2 18558 1 2014.08.30 Эффективность предлагаемого способа иллюстрируется следующим клиническим примером. Пациентка П.Т.А., 1982 года рождения. Диагноз Лимфома Ходжкина, Б стадия с поражением шейно-надключичных лимфатических узлов с обеих сторон, средостения, селезенки и лимфатических узлов ворот селезенки установлен в июле 2005 года. Гистологический вариант болезни - нодулярный склероз. С августа 2005 года по март 2006 года проведено 8 курсов химиотерапии с использованием режима(блеомицин, этопозид, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин, преднизолон), а затем облучение всех первично вовлеченных зон(средостениешея с обеих сторон, селезенка) в суммарной очаговой дозе 36 Гр. Лечение завершено в июле 2006 года. Первый рецидив болезни, подтвержденный данными ПЭТ (позитронно-эмиссионная томография), установлен в ноябре 2007 года. Зарегистрировано поражение лимфатических узлов средостения и парааортальной области, также печени. После циторедуктивных курсов - (дексаметазон, кармустин, этопозид, цитарабин) в январе 2008 года и(дексаметазон, цисплаин, цитарабин) в марте 2008 года для лечения рецидива использован высокодозный режим(кармустин, этопозид,цитарабин) с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (апрель 2008 года). По результатам ПЭТ (15.01.2009) выявлен активный опухолевый процесс. Исследование зафиксировало патологическую метаболическую активность на уровне 1-2 позвонков, очаги в средостении, а также очаг на диафрагмальной поверхности печени. В марте-июне 2009 года пациентке проведено 4 курса химиотерапии с дополнительным гипертермическим воздействием соответственно предлагаемому способу. Температурный режим 41-41,8 С поддерживался в течение 2 ч на фоне искусственной гипергликемии. Гемцитабин в дозе 1000 мг/м 2 вводился в виде 30-минутной инфузии с момента начала нагрева в первый день каждого курса, а цисплатин в дозе 60 мг/м 2 при достижении температуры 40 С и продолжалось его введение при температурно-экспозиционном режиме 41-42 С в течение 2 ч на фоне искусственной гипергликемии. В 8-й день цикла гемцитабин вводился в дозе 1000 мг/м 2 в виде стандартной 30-минутной инфузии в нормотермических условиях. Дексаметазон в дозе 40 мг/сут пациентка получала перорально в 1-4 дни цикла. Осложнений, угрожающих жизни пациентки, не наблюдалось. Контрольная ПЭТ (05.11.2009) показала, что достигнут полный лечебный эффект. Очагов гиперметаболической активности при исследовании не зарегистрировано. Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить положительный эффект при имеющейся резистентности опухоли к стандартному лечению и может быть рекомендован для клинического применения. Источники информации 1.,,. -. - . . . - 1992. - . 10. - . 210-218. 2..,.,..-. - . . . - 1997. - . 15. - . 528-534. 3..,.,..Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 4