Способ лечения злокачественных опухолей

61 31/14, 31/70, 61 1/34 НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ(71) Заявитель Государственное учреждение Научно-исследовательский институт онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова(72) Авторы Исмаил-заде Рейман Садыкович Жаврид Эдвард Антонович Потапнев Михаил Петрович Мавричев Анатолий Сергеевич(73) Патентообладатель Государственное учреждение Научно-исследовательский институт онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова(57) Способ лечения злокачественных опухолей, включающий общую гипертермию, гипергликемию и химиотерапию, отличающийся тем, что сеанс общей гипертермии, гипергликемии и химиотерапии завершают реинфузией лимфоцитарной массы с интерлейкином-2.(56) Жаврид Э.А. и др. Гипертермия и гипергликемия в онкологии. - Киев Навукова думка, 1987. - С. 191-192.1597 1, 1997.1596 1, 1997.2048824 1, 1995.2065734 1, 1996.2123827 1, 1998.2099029 1, 1997.2082458 1, 1997.2077348 1, 1997.2057556 1, 1996. Изобретение относится к области медицины, а именно к способам лечения онкологических больных, в частности к способам лечения рефрактерных далеко зашедших злокачественных опухолей у детей и взрослых. В настоящее время основным методом лечения больных с далеко зашедшими и рефрактерными злокачественными солидными опухолями является интенсивная или высокодозная химиотерапия. Однако результаты лечения остаются неудовлетворительными и,следовательно, лечение этой категории больных является нерешенной проблемой. Попытки использовать мегатерапию с пересадкой костного мозга и стволовых клеток периферической крови существенно не улучшили результаты лечения. 6066 1 Наиболее близким к предлагаемому способу лечения рефрактерных далеко зашедших злокачественных опухолей является известный способ лечения с использованием общей управляемой гипертермии, гипергликемии и химиотерапии 1. По известному способу больным проводят химиотерапию в условиях общей гипертермии (41-42 С - 3 часа), гипергликемии (22-33 ммоль/л). В зависимости от нозологической формы опухоли выбирают химиопрепараты (доксорубицин, циклофосфан, дактиномицин, карбоплатин, этопозид и др.), которые вводят внутривенно при достижении температурного режима 40-41 С(прототип). Недостатком способа является невысокая эффективность у больных рефрактерными, далеко зашедшими формами злокачественных опухолей. Более того, общая гипертермия (42 С), с одной стороны, оптимальна для повреждения опухолевых очагов и усиления их иммуногенности, а с другой стороны такая температура ингибирует иммунный ответ организма. Задачей настоящего изобретения является повышение эффективности лечения больных рефрактерными, далеко зашедшими формами злокачественных опухолей, включающего применение общей управляемой гипертермии (41,5-42 С - 3 часа), гипергликемии(22-33 ммоль/л) и химиотерапии, введение иммуномодулятора (Интерлейкина-2) с реинфузией лимфоцитарной массы. Поставленная задача достигается тем, что к концу сеанса общей гипертермии, гипергликемии с химиотерапией больному дополнительно вводится Интерлейкин-2 и реинфузируется лимфоцитарная масса. Способ осуществляется следующим образом накануне сеанса общей гипертермии(приблизительно 20-24 часа) больному проводят цитоферез с забором лимфоцитов и моноцитов (лимфоциты 1109) в объеме 200 мл. На следующий день больной подвергается сеансу общей гипертермии (41,5-42 С - 3 часа), гипергликемии (22-33 ммоль/л) с химиотерапией (в зависимости от гистологического типа опухоли - доксорубицин 40-50 мг/м 2,карбоплатин 400 мг/м 2, мелфалан 15-25 мг/м 2 и др.). К концу сеанса общей гипертермии,когда температура тела снижается до 40,5 С, реинфузируется лимфоцитарная масса со скоростью 100 мл/м 2/час, одновременно с капельным введением Интерлейкина-2 в дозе 1 млн. ед./м 2 за 4 часа. Интерлейкин-2 вводится еще 2-3 раза через день. Интервал между курсами составляет 4 недели. Отличительными признаками заявляемого способа являются забор значительной части иммунокомпетентных клеток (лимфоциты, моноциты) до проведения сеанса общей гипертермии проведение сеанса общей гипертермии только в жестком температурном режиме(41,5-42 ) - в оптимальной температуре для повреждения опухоли и повышения ее иммуногенности реинфузия лимфоцитарной массы к концу сеанса общей гипертермии при температуре 40,5 С (в оптимальной температуре для стимуляции клеточного иммунитета) введение иммуномодулятора Интерлейкина-2 одновременно с лимфоцитарной массой при температуре 40,5 С. Применение данного способа лечения обеспечивает значительная часть иммунокомпетентных клеток избегает жесткий температурный режим, который ингибирует их активность, следовательно, подавляет иммунный ответ реинфузия лимфоцитарной массы при температуре 40,5 С стимулирует иммунный ответ организма введение Интерлейкина-2 одновременно с лимфоцитарной массой активирует иммунную систему, усиливая противоопухолевое действие взаимодействие повреждающего действия всех используемых компонентов на опухоль. Существенные отличия в научно-технической (включая Интернет) и патентной литературе использование похожего способа лечения в онкологии не упоминается. 2 6066 1 Эффективность предложенного способа лечения иллюстрируют следующие примеры. Пример 1. Больная Г.А.Н. (история болезни 825), дата рождения 28.04.1989, находилась на программном лечении в онкологическом отделении РНПЦДОГ с 28.04.98 по 10.09.99 (с небольшими перерывами) с диагнозом анапластическая нефробластома правой почки с опухолевым тромбом в нижней полой венестадия. При УЗ исследовании живота(29.04.98) - объемное образование правой почки размерами 12190128 мм, правая почечная ножка вовлечена в опухолевый процесс, инвазия нижней полой вены (НПВ) - в ее просвете опухолевый тромб солидной структуры размерами 6,52,0 см. При КТ исследовании от 30.04.98 - правая почка представлена опухолью огромных размеров 10782100 мм. В верхнем отделе опухоль компрессирует правую долю печени. Опухоль инфильтрирует почечную ножку и распространяется в НПВ и В правой плевральной полости выпот. Согласно протоколу лечения (-93), проводилась предоперационная полихимиотерапия с 1.05.98 по 26.05.98 (винкристиндактиномицинадриамицин). Нефрэктомия справа, каватомия с удалением опухолевого тромба из НПВ выполнена 29.05.98. Гистологическое заключение 1167-77/98 - анапластическая нефробластома с опухолевым тромбом. В связи с неблагоприятной формой опухоли (анапластический вариант), согласно протоколу послеоперационные курсы полихимиотерапии проводились с использованием карбоплатина, ифосфамида, вепезида и адриамицина (т.е. препаратами второй линии) с 5.06.1998 по 1.06.1999. Однако перед очередным (запланированным) курсом химиотерапии при контрольном рентгенологическом исследовании органов грудной клетки от 13.07.99 выявлены метастазы в легких слева в нижней доле (8-9) образование 5,74,4 см с бугристыми контурами. Парамедиально справа в средней доле округлое образование 1 см в диаметре. При повторном рентгенологическом исследовании от 20.07.99 была отмечена отрицательная динамика. В связи с рефрактерностью опухолевого процесса (метастазы появились на фоне проведения лечения химиопрепаратами второй линии на протяжении 12 мес.) и бурным ростом метастазов решено провести лечение по предложенному способу. После забора лимфоцитарной массы (22.07.99) больной проведен сеанс общей ВЧгипертермии, гипергликемии (41,8 С - 3 часа) с введением дактиномицина (0,5 мг) и карбоплатина (450 мг). При выходе из гипертермического режима, когда температура тела снизилась до 40,5 С, проводилась реинфузия лимфоцитарной массы (200 мл) одновременно с инфузией 1 млн. ед. Ронколейкина (Интерлейкин-2). Осложнений лечения не было. При контрольном рентгенологическом исследовании органов грудной клетки от 10.08.99 отмечена положительная динамика (опухолевой очаг в левом легком уменьшился до 44,5 см, а справа перестал определяться). После второго сеанса (26.08.99) общей ВЧгипертермии, гипергликемии (с введением дактиномицина и карбоплатина) и инфузии Ронколейкина больной успешно выполнено хирургическое вмешательство в объеме нижней лобэктомии слева. В дальнейшем на фоне проводимой локальной лучевой терапии на зону метастаза в правом легком проводились еще два сеанса общей ВЧ-гипертермии, гипергликемии (с введением мелфалана 20 мг) и реинфузия лимфоцитарной массы одновременно с инфузией Ронколейкина. В настоящее время (20.12.99) признаков опухолевого процесса у больной не выявлено. Пример 2. Больная Б (история болезни 2539), дата рождения 15/03/1983, поступила в РНПЦДОГ 16 декабря 1998 г. При стационарном обследовании, включая открытую биопсию опухоли, установлен диагноз - альвеолярный вариант рабдомиосаркомы мягких тканей правой пахово-подвздошной области с поражением бедренных, паховых, парааортальных лимфатических узлов 210 -стадия. Гистологическое исс.3176-80/1998 альвеолярная рабдомиосаркома. С учетом гистологической формы стадии опухоли была выбрана самая жесткая схема лечения по общепринятому в Европе протоколу лечения 6066 1 фамид, дактиномицин, доксорубицин, винкристин, вепезид и карбоплатин и лучевое лечение на пораженные области 40-50 Гр (с 24.12.98 по 19.05.99). Однако после завершения лечения в правой подвздошной области оставался опухолевый инфильтрат и пальпировались увеличенные лимфатические узлы в бедренно-паховой области, что свидетельствовало о химио-радиорезистентности опухоли. После забора лимфоцитарной массы 05.08.99 больной проведен сеанс общей гипертермии, гипергликемии с введением доксорубицина 40 мг/м 2, карбоплатина 400 мг/м 2. При выходе из гипертермического режима проведена реинфузия лимфоцитарной массы (200 мл) одновременно с инфузией ронколейкина 1,5 млн. ед. При очередном поступлении в стационар (16.08.99) зарегистрировано заметное уменьшение инфильтрата и лимфоузлов, что позволило выполнить операцию Дюкена справа по расширенному варианту (10.09.99). После заживления раны проводился блок химиотерапии, а как заключительный этап лечения 16.11.99 проводился сеанс общей гипертермии, гипергликемии с введением 20 мг/м мелфалана. При выходе из гипертермического режима выполнена реинфузия лимфоцитарной массы одновременно с ронколейкином 1,5 млн. ед. Осложнений лечения не было. В настоящее время у больной нет признаков опухолевого процесса. Таким образом, предложенный способ лечения хорошо переносится больными и является высокоэффективным у этой тяжелой категории больных. Данный способ лечения может быть применен в лечебных онкологических учреждениях, имеющих устройства для создания общей управляемой гипертермии. Использованная литература 1. Жаврид Э.А. и др. Гипертермия и гипергликемия в онкологии. - Киев Наукова думка, 1987. - С. 91-192. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.