Способ получения 2-этилтиобензимидазола гидробромида

(51) МПК НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ(71) Заявитель Государственное научное учреждение Институт физикоорганической химии Национальной академии наук Беларуси(72) Авторы Куваева Зоя Ивановна Лопатик Дина Владимировна Книжников Валерий Алексеевич Найднов Владимир Эдгарович(73) Патентообладатель Государственное научное учреждение Институт физико-органической химии Национальной академии наук Беларуси(57) Способ получения 2-этилтиобензимидазола гидробромида, при котором 2 меркаптобензимидазол алкилируют бромистым этилом в среде этанола в присутствии водного раствора аммиака, реакционную смесь обрабатывают бромистоводородной кислотой при температуре 50-60 С и мольном соотношении исходных реагентов 2 меркаптобензимидазол 325, равном 1,0(1,05-1,5)(1,05-1,5)(1,05-1,2), выделяют целевой продукт путем кристаллизации из реакционной среды и последующего упаривания спиртового маточника, затем перекристаллизовывают из водного раствора бромистоводородной кислоты со значениемот 2,0 до 2,3. Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения производного 2-меркаптобензимидазола, а именно 2-этилтиобензимидазола гидробромида (ЭТБИ), применяемого для медицинских целей. ЭТБИ представляет собой гетероциклическое соединение структуой формулы ЭТБИ используется для получения лекарственных средств, известных как бемитил или метапрот 1, 2. Эти препараты относятся к группе актопротектоных лекарственных средств, оказывающих психостимулирующее действие, обладающих антигипоксической активностью, повышающих устойчивость организма к гипоксии и увеличивающих работоспособность при физических нагрузках и при неблагоприятных 17068 1 2013.04.30 внешних условиях. Эти лекарственные средства используются в общемедицинской практике, а также в спортивной и военной медицине. Несмотря на то, что на основе ЭТБИ производятся лекарственные средства, заявителю не известно ни об одном опубликованном в открытой печати способе получения указанного соединения, в силу чего не может быть указан наиболее близкий аналог заявляемого способа. Однако, из патентной литературы известен ряд способов получения производных 2 меркаптобензимидазола, содержащих в бензимидазольном цикле заместители различной природы 3-7. Общим для этих способов является проведение реакции в две стадии. На 1-й стадии осуществляют реакцию алкилирования сульфогидрильной группы 2-меркаптобензимидазола действием галоидного алкила, при этом реакцию обычно проводят в среде абсолютированного спирта или в водно-спиртовой смеси в присутствии гидроокисей щелочных металлов с последующим выделением образующихся алкилтиобензимидазолов. На 2-й стадии полученные соединения превращают в галоид водородные соли при действии на них кипящей соляной кислоты 3 или в среде абсолютного спирта при использовании спиртового или эфиного раствора галоидводорода 5, 6. Применяемые способы являются длительными и трудоемкими, т.к. включают стадию синтеза и выделения продукта алкилирования и стадию получения на его основе соли при действии галоидводорода в специфических условиях. Все это делает проблематичным применение указанных способов для налаживания даже маломасштабного производства ЭТБИ. Задачей заявляемого изобретения является разработка эффективного и упрощенного способа получения ЭТБИ. Поставленная задача достигается тем, что получение 2-этилтиобензимидазола гидробромида осуществляют одностадийным способом, включающим алкилирование 2 меркатобензимидазола бромистым этилом в среде этанола в присутствии водного раствора аммиака и взаимодействие образующегося 2-этилтиобензимидазола с бромистоводородной кислотой при температуре 50-60 С и мольном соотношении исходных реагентов 2-меркаптобензимидазол 325, равном 1,0(1,05-1,5)(1,05-1,5)(1,05-1,2), выделение целевого продукта путем его кристаллизации из реакционной среды и упариванием спиртового маточника с последующей перекристаллизацией из водного раствора,содержащегосо значениемот 2,0 до 2,3. Для лучшего понимания процесса синтеза ЭТБИ приводим схему протекающих химических реакций 1. Синтез 2-этилтиобензимидазола реакцией алкилирования (этилирования) 2 меркаптобензимидазола бромистым этилом в присутствии аммиака 25 2. Получение ЭТБИ при взаимодействии бромистоводородной кислоты с образовавшимся 2-этилтиобензимидазолом 17068 1 2013.04.30 Преимущества предлагаемого способа получения ЭТБИ состоят в следующем упрощение процесса за счет проведения его в одну стадию в одном реакторе без выделения 2-этилтиобензимидазола использование в реакции алкилирования более дешевого основного реагента - водного раствора аммиака (производство РБ), вместо гидроокиси щелочного металла применение для обработки 2-этилтилбензимидазола водного раствора бромистоводородной кислоты для получения целевого гидробромида экономия энергоресурсов за счет отсутствия стадии сушки промежуточного 2 этилтиобензимидазола. Предложенный способ иллюстрируется примерами. Пример 1. В стеклянный реактор, снабженный термометром, мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, обогреваемый с помощью водяной бани, загружают 1,8 л 96 -ного этанола и 225 мл 25 -ного водного раствора аммиака (3 моль), перемешивают, вводят в течение 10 мин 306,5 г (2,0 моль) 98 -ного 2-меркаптобензимидазола и нагревают при перемешивании до 50-55 С. В полученную суспензию вводят 228,5 мл (3,0 моль) 98 ного бромистого этила в течение 45 мин. Реакционная смесь разогревается до 65 С и постепенно образуется гомогенный раствор. Смесь дополнительно нагревают при температуре 60 С в течение 4,0-6,0 ч при перемешивании, затем отключают обогрев и прибавляют в течение 10-15 мин 300 мл 45 -ной бромистоводородной кислоты(2,4 моль), охлаждают до комнатной температуры и оставляют для кристаллизации в холодильнике на 15 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 250 мл 96 -ного этанола и 300 мл холодной воды для удаления аммония бромида. Полученный продукт перекристаллизовывают из водного раствора, содержащегои имеющего значение 2,25. Выделенные кристаллы сушат при 50 С в вакуумном сушильном шкафу при остаточном давлении 1,33 кПа до постоянной массы. Получают 232 г 2-этилтиобензимидазола гидробромида в виде кристаллического порошка белого цвета с температурой плавления 170-172 С. Спиртовой маточник и промывочный спирт упаривают досуха, выделенный продукт перекристаллизовывают из 0,1 водного раствора , кристаллы экстрагируют ацетоном и дополнительно подвергают перекристаллизации из маточника, полученного после перекристаллизации первой порции выделенных кристаллов. Сушат в вакууме при 50 С и получают 188 г целевого ЭТБИ. Общий выход составляет 81 . Данные элементного анализа полученного ЭТБИ 9112 - мол.масса 259,18 Вычислено,41,714,2830,8310,8112,37. Найдено,41,924,9330,6710,5912,31. Результаты ИК-, УФ- и ЯМР-спектроскопии подтверждают структуру полученного соединения. Степень чистоты продукта контролировали методом ТСХ при использовании пластинок со слоем силикагеляи элюэнта - смесь растворителей бензолацетон (41),проявление в парах иода. Количественное определение содержания основного продукта в пересчете на сухое вещество составляет от 99,6 до 100,3 . Определение проводили методом потенциометрического титрования с использованием 0,1 раствора хлоной кислоты в среде уксусной кислоты. Примеры 2-11. Получение ЭТБИ проводят, как описано в примере 1, соотношение исходных реагентов, продолжительность процесса и выход целевого продукта приведены в таблице. Для сравнения приведены также примеры 10 и 11 способа получения ЭТБИ в предлагаемых условиях с использованием в реакции алкилирования калия гидроокиси. 17068 1 2013.04.30 Из таблицы видно, что варьирование мольного соотношения использованных исходных реагентов существенно не сказывается на выходе ЭТБИ. Наиболее оптимальным является увеличение количества применяемого асммиака и бромистого этила в 1,5 раза по отношению к стехиометрическому соотношению, что, вероятно, связано с возможной потерей указанных реагентов по причине летучести аммиака и низкой температуры кипения(38,4 С) бромистого этила. Превышение указанного соотношения нецелесообразно, т.к. не приводит к повышению выхода. Изменение продолжительности проведения реакции алкилирования от 1 до 6 ч, показало, что наиболее целесообразным является осуществление процесса в течение 6 ч, как видно из примеров 3 и 4, а также 8 и 9. Из таблицы также видно, что использование аммиака в реакции алкилирования позволяет повысить выход целевого продукта по сравнению с использованием в этом процессе калия гидроокиси(примеры 10 и 11). Таким образом, разработан простой и технологичный способ получения ЭТБИ. Способ может быть использован при производстве активного вещества, применяемого для получения лекарственных средств актопротектоного действия. Таблица Условия осуществления способа получения и выход 2-этилтиобензимидазола гидробромида Соотношение реагентов, моль Продожи прительность Общий 2-меркаптоОснование,мера алкилиров- выход,25 Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 4