Способ получения 3-диметиламино-1-пиридил-2-пропен-1-она

(71) Заявитель Государственное научное учреждение Институт химии новых материалов Национальной академии наук Беларуси(72) Авторы Королева Елена Вадимовна Ковалев Виталий Валерьевич Игнатович Жанна Владимировна Гусак Клавдия Николаевна(73) Патентообладатель Государственное научное учреждение Институт химии новых материалов Национальной академии наук Беларуси включающий взаимодействие ацетилпиридина и этилформиата в среде толуола при перемешивании в присутствии натрия металлического, последующее добавление гидрохлорида диметиламина и выделение конечного продукта осаждением, отличающийся тем, что выделяют фильтрованием промежуточно образующуюся натриевую соль 3-гидрокси-1 пиридил-2-пропен-1-она, добавляют толуол и гидрохлорид диметиламина и полученную смесь обрабатывают триэтиламином при охлаждении, а конечный продукт выделяют осаждением гексаном. Предлагаемое изобретение относится к области синтеза диметиламиновинилкетонов,конкретно к усовершенствованию способа получения 3-диметиламино-1-пиридил-2 пропен-1-она (1), который используется в синтезе производных пиримидина по реакции циклоконденсации винилкетонов с производными гуанидина, в том числе является ключевым промежуточным соединением в синтезе химической субстанции противолейкозного лекарственного препарата гливек. Известен способ получения 3-диметиламино-1-пиридил-2-пропен-1-она, заключающийся во взаимодействии 3-ацетилпиридина с диметилацеталем диметилформамида в течение 20 ч при нагревании. Выход конечного продукта не указан 1. Недостатком этого 13864 1 2010.12.30 процесса является применение дорогостоящего нестабильного реагента - диметилацеталя диметилформамида, проведение реакции при высокой температуре (100-110 С). Известен способ получения 3-диметиламино-1-пиридил-2-пропен-1-она, заключающийся в конденсации ацетилпиридина (2) (1 моль) и этил-формиата (3) (1 моль) в растворе толуола в присутствии метилата натрия (1 моль), который выступает в качестве конденсирующего агента и предварительно получается из высокодисперсной суспензии 1 моля натрия с 1,2 моля метанола в толуоле. Затем к промежуточно образующемуся гидроксивинилкетону (4) добавляют диметиламин (5) (1,5 моль), выдерживают реакционную смесь и в завершающей стадии реакции кипятят с уксусной кислотой. Затем реакционную смесь фильтруют, промывают 1500 мл смеси толуолгексан (11) и после упаривания фильтрата, кристаллизации и фильтрования получают 3-диметиламино-1-(3-пиридил)-2-пропен-1 он. Т пл. 81-82 С. Выход соединения не указан 2. Способ иллюстрируется схемой синтеза Недостатком данного способа получения 3-диметиламино-1-(3-пиридил)-2-пропен-1 она (1) является использование метилата натрия в качестве конденсирующего агента, получение которого из мелкодисперсной суспензии натрия в кипящем толуоле (110 С) является нетехнологичной и трудно осуществимой в промышленном масштабе операцией. Помимо стадии получения метилата натрия, необходима стадия его последующей нейтрализации кипячением с уксусной кислотой, что также усложняет технологию синтеза. При использовании в реакции диметиламина в виде основания необходимы специальные приспособления для его ввода в реакционную смесь из-за летучести (Ткип. 7 С), что является неудобным и приводит к снижению выхода конечного продукта. Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому изобретению является способ, заключающийся во взаимодействии 3-ацетилпиридина (2) и этилформиата (3) в присутствии натрия металлического, который является конденсирующим агентом, и последующего взаимодействия образующегося промежуточного продукта конденсации производного (4) с избытком солянокислого диметиламина в среде толуола при комнатной температуре и перемешивании. Затем реакционную смесь упаривают до половины объема и оставляют кристаллизоваться в холодильнике. Выпавшие кристаллы целевого продукта - 3-диметиламино-1-(3-пиридил)-2-пропен-1-она (1) - отфильтровывают, промывают на фильтре холодным гексаном или перекристаллизовывают из смеси эфир-гексан 11, сушат. Выход конечного продукта составляет 80 от теоретического 3. Недостатком данного способа получения 3-диметиламино-1-(3-пиридил)-2-пропен-1-она (1) является недостаточная чистота конечного продукта, который загрязняется 3-ацетилпиридином, не вступившим в реакцию. Для удаления непрореагировавшего ацетилпиридина,который плохо отделяется от аминовинилкетона (1) и загрязняет последний, необходима очистка продукта перекристаллизацией, что приводит к существенному уменьшению выхода целевого продукта. Перекристаллизация целевого продукта из-за его растворимости во многих органических растворителях проходит с большими потерями. Задача предлагаемого изобретения - усовершенствовать способ получения 3-диметиламино-1-(3-пиридил)-2-пропен-1-она (1), позволяющий получать хроматографически чистый целевой продукт с высоким выходом, без использования дополнительной стадии его очистки путем перекристаллизации. 13864 1 2010.12.30 Указанный технический результат при осуществлении изобретения достигается взаимодействием 3-ацетилпиридина (2) и этилформиата (3) в присутствии натрия металлического, который является конденсирующим агентом, выделением промежуточного продукпродукта конденсации - производного (4) и последующей обработкой производного (4) избытком солянокислого диметиламина и триэтиламином в среде толуола при охлаждении и перемешивании. Затем реакционную смесь упаривают до половины объема, разбавляют гексаном и оставляют кристаллизоваться в холодильнике. Выпавшие кристаллы целевого продукта - 3-диметиламино-1-(3-пиридил)-2-пропен-1-она (1) - отфильтровывают, промывают на фильтре холодным гексаном и сушат. Получаемый продукт по данным тонкослойной хроматографии в очистке не нуждается. Выход продукта составляет 80 от теоретического. Предложенный способ поясняется схемой реакции Отличительным признаком предлагаемого способа является выделение промежуточно образующейся натриевой соли кетоенола (4) фильтрованием, что обеспечивает удаление непрореагировавшего ацетилпиридина, который плохо отделяется от аминовинилкетона(1) и загрязняет последний, вследствие чего целевой продукт необходимо многократно перекристаллизовывать. При использовании триэтиламина обеспечивается постепенное выделение основания из хлоргидрата диметиламина. Кроме того, присутствие натрия препятствует полимеризации промежуточного гидроксивинилкетона (4). Изобретение иллюстрируется следующим примером. Пример. Получение 3-диметиламино-1-(3-пиридил)-2-пропен-1-она (1). В литровую колбу, снабженную механической мешалкой и капельной воронкой, помещают 8,0 г (0,35 моль) нарезанного тонкими пластинками натрия в 160 мл толуола. Затем в колбу при перемешивании и при охлаждении до 0-5 С прикапывают смесь 38,5 мл(0,35 моль) 3-ацетилпиридина и 32 мл (0,4 моль) этилового эфира муравьиной кислоты в 70 мл толуола в течение часа, после чего реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч и оставляют на ночь. Образовавшийся осадок натриевой соли гидроксивинилкетона (4) фильтруют, промывают толуолом, подсушивают на фильтре и снова помещают в реакционную колбу. К осадку в 200 мл сухого толуола добавляют 23,7 г (0,52 моль) предварительно высушенного гидрохлорида диметиламина и затем при охлаждении до 0 С и перемешивании постепенно прикапывают 52,5 г (0,52 моль) сухого триэтиламина. После перемешивания в течение 12 ч при комнатной температуре реакционную смесь фильтруют, фильтрат упаривают до половины объема, в остаток добавляют охлажденный гексан (петролейный эфир) и оставляют кристаллизоваться продукт при охлаждении до 0-5 С. Кристаллы отфильтровывают, промывают холодным гексаном ( 300 мл), высушивают, получают 3-диметиламино-1-(3-пиридил)-2-пропен-1-он с чистотой 97 по данным ТСХ. Т пл. 82 С. Выход конечного продукта 44,8 г, что составляет 80 от теоретического. Физико-химические и спектральные характеристики 3-диметиламино-1-(3-пиридил)2-пропен-1-она соответствуют структуре. ИК-спектр (, см-1, пленка) 760, 1180, 1650. Спектр ЯМР 1 (3, , м. д. (, Гц) 2,96 (3 Н, с), 3,19 (3 Н, с) (3)2-), 5,68 (д 1,12 Гц,) и 7,85 (д 1,12 Гц,) 7,36 два кв, 8,20 два кв, 8,66 дд и 9,08 дд (4 Н, ). Спектр ЯМР 13 (2, , м. д.) 91,90 123,32 135,12 135,69 148,94 151,50 154,71. Масс-спектр, / (отн, ) 176(55), 98 -54(100),7855(45), 442(60). 3 13864 1 2010.12.30 Использование предлагаемого способа получения 3-диметиламино-1-(3-пиридил)-2 пропен-1-она обеспечивает по сравнению с существующим способом следующие преимущества 1. Предлагаемый способ обеспечивает повышение выхода целевого продукта хроматографической чистоты без дополнительной очистки. Источники информации 1.0233461 2, МПК 07 401/04, 07 403/04, 07 405/04, 07 409/04,61 31/505, 1987. 2.0564409 1, МПК 07 401/04,07 403/04,07 401/1461 31/306, 1994. 3. Заявкаа 20061162, МПК 07 401/04, 2008. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 4