(-)-1-(4′-амино-3′-цианофенил)-2-изопропилоаминоэтанол и его физиологически переносимая кислотно-аддитивная соль, обладающие -миметическим и улучшающим функции животных действиями

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ54) (-)-1-(4-АМ 1 НО-З-ЦИАНОФЕНИЛ)-2-ИЗОПРОПИЛОАМИНОЭТАНОЛ и ЕГО Физиологичнски переносимых КИСЛОТНО-АДДИТИВНАЯ соль, ОБЛАДАЮЩИЕ р-мимвтичнским И улучшающим(71) Заявитель Брингер Ингельъгейъд Ветмедпка ГмбХ (ВЕ)(72) Авторы Вольфганг Реземанн, Адольф Дюрр, Гюнтер Энгельхард (ПЕ), Джон Френсис Кварк ПЕ)(73) Патентообладатель Брингер Ингешзгейм Ветмедика ГмбХ (ПЕ)или его физиологически переносимая кислотно-аддитивная соль, обладающие Б-миметиче ским и улучшающим функции животных действиями.Изобретение относится к новому производному аминоэтанола, обладающему, в частности, ценными фармакологическими свойствами, в частности к -1(4-авшно-3 щианофенил)Дахзопрошшаминоэтанола и его физиологически переносимым кислотно-аддиТИВНЫМ СОЛЯМ.Известно, что рацематические и оптически активные соединения обшей формулыгде Е - водород, атом галогена или цианшруппа,Е - фтор, трифторметил, нитрогруппа илиили их физиологически переносимые кислотно-аддитивные соли обладают, в частности,аналитическими, спазмолитическими в отношении матки и бронхов, а также противоспастическими свойствами, в частностиСогласно примеру 42 Ъддамино-Здцианофенил)-2 изопропиламиноэтанол получают в виде рацемата с точкой плавления от 159 до 161 С. Данных по его биологической активноСТЦ не ПРИВОДИТСЯ. ПОЛУЧБНИЕ ЭНЗНТИОМЕРОВ данного соединения не описывается.В результате собственных опытов было выявлено, что биологическая активность 1-(45 аьтино-З -циан оф енпл) 2-иа опропиламиноэтавола в виде рацемата не является полностью дповлетворитеатьной.Задачей изобретения является получение пового аминозтанола с лучшей активностью по СРЭВНЕНЦЮ С ВЫШВПрИВВДСННЫМ рацематом.Эта задача решается (-)-1-(4-аьшно-3-цпанофенил)-2 чтзопропиламиноэтанолом и его физиологически переносимыми кислотно-адтитиввьтми солями.Новое производное аминоэтанола получают за счет того, что рацемический 1-(4- аминоЗТ-цианофенил) -2 изопропиламиноэтанол и по МЕНЬШЕЙ МЕРЕ ДВЕ ЭКВИВЗЛВНТЭ ОПТИЧБСКИ активной двукосновной вспомогательной кислоты переводят в раствор с последующей кристаллизацией желаемой диастереомерной соли при температуре 25 - 30 С и переводом получаемого раствора в энантиомерное основание, которое в случае необходимости переводят в физиологически переносимую соль неорганической или органической кислотой, предпочтительно, неорганической кислотой. В качестве кислоты можно использовать, напр,соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, фумарозую кислоту, янтарную кислоту,молочную кислоту, лимонную кислоту, вить ную кислоту или малеиновую кислоту.Нижеследующие примеры поясняют получение изомера согласно изобретению.а) 50 г (023 моль)1 т(4 аминоЗ-цианофепил)дчазопропиламиноэтанола и 82,4 г (0,23 моль) Н)0,0 дибензоил 13 винной кислоты при размешивании и при температуре 25 - 28 С растворяют в 500 мл метанола, размещенного в трехгорлой колбе емкостью 1 л. По истечении 1 - 2 минут из прозрачного раствора выкристаллизовывается левовращающийся диастереомерный гидрогентартрат. Продолжают перемешивать в течение примерно 2 ч,затем кристаллизат отсасывают, промывают небольшим количеством метанола и сушат в сушильном шкафу при температуре 50 С.б) 42 г получаемого на стадии а) гидрогентартрата при размешивании и при температурекипения растворяют в 550 мл метанола в трехгорлой колбе емкостью 1 л.Горячий раствор фильтруют до прозрачности в фильтрпрессе емкостью 2 л, снабженном фильтром Зайтц-ЭК. Фильтрат в слабом вакууме сгущают до объема примерно 100 - 150 мл,и получаемую кисталлическую суспензию перемешивают при температуре 25-28 С примерно в течение часа. Кристаллизат отсасывают,промывают небольшой количеством метанола и сушат в сушильном шкафу при теъшературе 50 С.Выход 35,7 г (85 , в пересчете на используемый гидрогептартрат), точка плавления 140 - 141 С35,7 г получаемого на стадии б) гидрогентартрата при комнатной температуре медленно добавляют к смеси 50 мл концентрированного аммиака в 150 мл воды. Размешивают в течение часа, затем кристаллический раствор фильтруют, тщательно промывают деионизнрованной водой и при комнатной температуре сушат в сушильном шкафу до постоянства веса.Степень чистоты можно повысить до 100 путем повторения процессов растворения и кристаллизации.0(У-дибензоил-В-винной кислоты при комнатной температуре растворяют в 500 мл метанола. Через некоторое время вьпсристаллизовывается гидрогентартрат аминоэтанола. Кристалличсскую суспензию продолжают перемешивать при комнатной температуре примерно в течение 2 ч, затем отсасывают,фильтровальный остаток промывают холодным метанолом и сушат при температуре 50 С до постоянства веса.Выход 90 г (б 8,8 И, теории, в пересчете на используемый рацемат), точка плавления основания 162,8 Сб) 50 г получаемого на стадии а) гидрогентартрата суспендируют 500 мл метанола и перемешивают при внутренней температуре колбы примерно 28 С в течение одною часа. ЗаТВМ ОТСаСЫВаЮТ, промывают НСЗНВЧПТЛЪным количеством метанола и сушат при температуре 50 С до постоянства веса.Выход 28,0 г (56 Д, в пересчете на смесь рацемата И ЭНЗНТИОМБРОБ).Полученный таким образом гидрогентартрат выделяют аналогично примеру 1 в разбавленным аммиаком.Опыт провели по методу Боумэн и Нотт(РЬагшаКоЬ Кон. Д, 27 (1969). Проверяли дейСТВИС на напряжение НВПОЛНО ТСТЗНИЧВСКИ СОкрашающуюся КЗМбЗЛОВИДНУЮ МЫШЦУ наркотпаированных кошек после внутривенной ЭППЛЕКЗПИИ предлагаемого ЛВВОВРВЩВЮЩВГОСЯ производного аминоэтанола шт соответствуюЩВГО ИЗВССТНОГО рацемата.Полученные при этом результаты сведены втаблице 1. Доза Число Вещество в иг опытов на кг 5 5 0 5 5Оно определялось как бронхолитическое действие по Концетту и Рсслеру (Аки. Ехр. Рати. Рпагшако. 195, стр. 71 - 74, 1940 г.) путем выделения вызванною ацетилхолином бронхоспаэма у морской свинки после внутривенНОЙ ДЗЧН ПРВДЛЗГЗСМОГО ЛСВОВрЗЩЗЮЩВГОСЯ ПРОИЗВОДНОГО ЭМИНОЭТННОЛН. На ОСНОВЕ ДОСТИГНСМОГО ДЗЧБЙ разных КОЛИЧССТВ ИССЛС дуемого вещества торможения бронхоспазма путем линейного регрессионного анализа высчитывали 313.50 в качестве дозы, приводящей к 50 Д-ному торможению бронхоспазма. Эта доза составляла 0,27 иг/ кг.БАШКИ. Оно определялось путем выявления диполи тического действия на ненаркотизированных кроликах после внутривенной подачи предлае гаемого левовращающегося производного аминоэтанола. На основе достигаемого дачей разных количеств исследуемого вещества изменения содержания свободных жирных кислот в крови кроликов (определяемого по методУ Данкомб, в Вйоспеш. 1. 88, стр. 7, 1963 г.) путем линейного регрессионного анализа высчитывали ЭД 15 о в качестве дозы, приводящейк 50 -ному увеличению содержания жирных кислот в крови.4 ОПЬЕТ ПРОВЕЛИ на мышах-самка И самцах весом 20 - 25 г после внутривенной дачи предЛЗГЭВМОГО ЛВВОВРЗЩЗЮЩВГОСЯ производного аминозтанола. На основе процента мышей, умерших в течение 14 дней после дачи соответствующего вещества, по анализу Про бит высчитывали ЛД 5 о. Эта доза составляла 74,8 мг/ кг.ЭТО ДВЙСТВИС ПРВДЛЕГЗБМОТО ЛВВОВРЗЩЗЮЩСГОСЯ ПРОИЗВОДНОГО ЗМИНОЭТЭНОЛЗ определяли В группах по 10 восьмимесячных ягнят, которых В ТЕЧЕНИЕ 6 НЕДЕЛЬ КОРМИЛИ КОРМОМ СОСТЗБЗ(в пересчете на кг сухого вещества) 145 г сырого белка, 70 г сырой клетчатки, 17 г масла и 50 г сырого пепла, к которому добавляли 2 мг на кг исследуемого вещества. Одновременно обеспечивали избыток корма по меньшей мере 10 И, за весь период опыта. Затем ягнят убивали и определяли приведенные в таблице 2 параметры.Вес тела убитого ят- 24,1пенка в кг Состав ткани тела убитого ягненка в г на кг (без костей)Фармакологические опыты показывают, что предлагаемое соединение и его физиологиче СКИ ПБРВНОСИМЫЕ КИСЛОТНО-НДДИТИВНЫВ СОЛИпригодны для лечения ожирения, обструктивного изменения легкого, бронхиальной астмы,спастических БРОНХИТОВ, ВОСПЗЛВНИЯ ИЛИ ПРЕДотвращения преждевременной родовой деятельности.При этом отдельная доза при взрослых составляет от 0,01 до 50 иг, предпочтительно от 0,01 до 10 Цг, по 2 - 4 раза в день. Кроме тою, предлагаемое соединение шщ его физиОЛОГИЧССКИ переносимые СОЛИ В случае НЕОБХОДИМОСТИ МОЖНО ВКЛЮЧЗТЬ ВМЕСТЕ С ДрУТИМИ активными веществами в обычшяе препараты, ВТ 1160 С 1Как видно из таблицы 2, предлагаемое соешшеппе можно использовать для сокращения нежелательных жировых отложений при отКОРМС ЖИВОТНЫХ, ТО ЕСТЬ ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ качества мяса откармливаемых животных, как СВИНОЙ, КРУПНОГО рогатого СКОТЕЪ, ОВСЦ И ПТИ ЦЫ. ПРСДЛЕГЗВМОС СОЕДИНЕНИЕ МОЖНО апплиЦЦРОБЗТЬ ОРЭЛЬНО ИЛИ ТНКЖВ иеорально,например, в качестве добавки к корму или ПУТЕМ ИНЪЕКЦЪШ ИЛИ ТЭКЖЕ ПУТЕМ ЙМПЛЯНТЗТЕ. ПРИ ЭТОМ СЖЕДНСВНЕЯ ДОЗЭ СОСТЗВЛЯСТ от 0,01 до 100 Д г/кг, предпочтительно от 0,01 до 10 иг веса тела.Кроме того, предлагаемое соединение и его кпслотно-аддитивные соли можно использоБЗТЬ ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ ПРОИЗВОДИТЕЛЬНОСТИ ЖИвотньтх, то есть для содействия и ускорения рОСТЗ, ПОВЫШЕНИЯ ПРОИЗВОДИТЕЛЬНОСТИ МОЛОКВ Е шерсти, а ТНКЖВ ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ привеса на единицу корма, качества тела убитых живо ТНЪХ И ДЛЯ ИЗМЕНЕНИЯ СООТНОШЕНИЯ МЯСЗ И жира В ПОЛЬЗУ мяса.КОЛИЧЕСТВО ВКТИВНОГО ВСЩВСТБЗ, КОТОРОЕ ДЗЮТ ЖИВОТНЫМ ДЛЯ ДОСТИЖЕНИЕ ЖСЛЗТВЛЬНОТОэффекта, ежедневно составляет предпочтительно около 0,01 до 50 иг/кг, в частности от0.01 до 25 иг/кг веса тела. Оптимальное коШчесгво активного вещества, а также срокПЗЧЕ предпочтительно ЗЗВИСИТ ОТ ВИДЕ ЖИВОтного, возраста, пола, состояния здоровья и вида кормления животных, и что это может быстро определить каждый специалист.АКТИВНОС ВСЩССТВО ДЗЮТ ЖИВОТНЫМ ООЫЧНЫ мн методами. Вид дачи предпочтительно заВНСИТ ОТ ВИДЕ. ЖИВОТНОГО, ПОВЕДЕНИЯ И состояния здоровья животных.АКТИВНОС ВСЩССТВО ДЗЮТ ОРЗ-ЯВНО ИЛИ парентерально в виде пригодных препаратов или в чистом виде. В качестве оральных препаратов можно назвать порошки, грануляты, драже,пилюли, а также корм, предназначенный для смешивания, препараты для подачи вместе с питьевой водой.Оральные препараты содержат активное вещество в концентратора от 0,01 ч/шпишард до НЮ пред 1 точшгельиоог 0,01 ч/митпшларддо 10 И, В качестве парентеральных препаратов можно назвать инъекции в виде растворов, эмульсий и суспензий, а также имплантаты.АКТИВНОС ВЕЩЕСТВО МОЖЕТ СОДЕРЖЯТЬСЯ В препаратах И В СМЕСИ С ДРУГИМИ ЗКТИВНЫМИвеществами, минеральными солями, микроЭЛСМВНТЗМИ, ВИТЗМИНЭЪШ, КРЗСИТСДЕЦШИ, жирами или вкусовыми веществами.Концентрация активного вешбтва в штовом корме обычно составляет около 0,01 ч/миллиард до 50 К, , предпочтительно 0,1 ч/ миллиард до 10 ч/мнллиард.Активное вещество можно добавлять к корму в виде смеси или кормовой концентрации.Государственное патентное ведомство Республики Беларусь.