Производные N-гетероциклических соединений в качестве ингибиторов синтазы оксида азота (NOS)

НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ ПРОИЗВОДНЫЕ -ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ СИНТАЗЫ ОКСИДА АЗОТА, гдеиозначают целое число от 1 до 4 означает СН А представляет собой -1 или -(1)2, где 1 - водород или С 1-С 8-алкил 2 - водород, С 1-С 8-алкил, гетероциклилалкил, выбранный из группы, включающей бензодиоксолил-, бензодиоксанил- и дигидробензофуранилалкил, содержащий 1-4 углеродных атома в алкильной части, или фенил-С 1-С 4-алкил, возможно замещенный С 1-С 4 алкокси 4 означает циано или гетероциклил, выбранный из группы, включающей пиридинил,морфолинил, бензодиоксолил и бензодиоксанил, еслиозначает 1 или еслиозначает целое число от 2 до 4, то 4 дополнительно означает гидрокси, 12, (1)1, -(1)1, -(1)1, или 9887 1 2007.10.30 в форме отдельного стереоизомера или их смеси, или их фармацевтически приемлемые соли. 2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, чторавно 1 равно 2 или 3 означает СН А представляет собой -1 или -(1)2, где 1 - водород или С 1-С 8-алкил 2 - водород, С 1-С 8-алкил, гетероциклилалкил, выбранный из группы, включающей бензодиоксолил-, бензодиоксанил- и дигидробензофуранилалкил, содержащий 1-4 углеродных атома в алкильной части, или фенил-С 1-С 4-алкил, возможно замещенный С 1-С 4 алкокси 3. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что 4 означает -12, где 1 означает водород или С 1-С 8-алкил 2 - гетероциклилалкил, выбранный из группы, включающей (1,3-бензодиоксол-5 ил)метил и (1,4-бензодиоксан-6-ил)метил. 4. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что выбрано из группы, включающей этиловый эфир 2-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)метил(метил)аминопропил 2-(1 Нимидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламиноуксусной кислоты,2-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)метил(метил)аминопропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)6-метилпиримидин-4-иламино-,-диэтилацетамид,2-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)метил(метил)аминопропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6 метилпиримидин-4-иламино(2-диметиламиноэтил)ацетамид,2-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)метил(метил)аминопропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6 метилпиримидин-4-иламиноацетамид,2-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)метиламинопропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино-,-диэтилацетамид,2-3-(,3-бензодиоксол-5-ил)метиламинопропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламинометилацетамид,2-3-(1,4-бензодиоксан-6-ил)метиламинопропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламинометилацетамид,2-3-(1,4-бензодиоксан-6-ил)метиламинопропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино-,-диэтилацетамид,2-3-(1,4-бензодиоксан-6-ил)метиламинопропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламиноацетамид и 2-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)метиламинопропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламиноацетамид. 5. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что представляет собой 2-3-(1,3 бензодиоксол-5-ил)метил(метил)аминопропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламиноацетамид. 6. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что 4 означает гетероциклил, выбранный из группы, включающей пиридинил, морфолинил, бензодиоксолил и бензодиоксанил. 7. Соединение по п. 6, отличающееся тем, что выбрано из группы, включающей 2-пиридин-3-илметил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино 2(1,3-бензодиоксол-5-ил)этилацетамид,2-2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил(1,3-бензодиоксол-5-ил)метиламино 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этилацетамид и 2-2-(1-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил 2-(морфолин-4-ил)этиламино-2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этилацетамид. 2 9887 1 2007.10.30 8. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что 4 означает гидрокси, циано, -12,-(1)1, -(1 )1, -(1)- -1 или -(1 )(1)2 , где 1, 2 иимеют значения, указанные в п. 1. 9. Соединение по п. 8, отличающееся тем, что выбрано из группы, включающей 2-3-гидроксипропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино 2(1,3-бензодиоксол-5-ил)этилацетамид,2-2-цианоэтил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этилацетамид,2-3-(диметиламино)пропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино-2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этилацетамид,2-3-(ацетиламино)пропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино-2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этилацетамид,2-3-(метилсульфониламино)пропил 2-(1-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этилацетамид,2-3-(метоксикарбониламино)пропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4 иламино 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этилацетамид,2-3-(фенилметиламино)пропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино-2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этилацетамид,2-3-аминопропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино 2-(1,3 бензодиоксол-5-ил)этилацетамид,2-3-аминопропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино 2-(4 метоксифенил)этилацетамид,2-3-(метилсульфониламино)пропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино 2-(4-метоксифенил)этилацетамид,2-3-(метоксикарбониламино)пропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино 2-(4-метоксифенил)этилацетамид,2-3-(фенилметиламино)пропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино-2-(4-метоксифенил)этилацетамид,2-3-(ацетиламино)пропил 2-(1-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино-2-(4-метоксифенил)этилацетамид,2-3-аминопропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино 2-(1,4 бензодиоксан-6-ил)этилацетамид,2-3-(метоксикарбониламино)пропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4 иламино 2-(1,4-бензодиоксан-6-ил)этилацетамид,2-3-(ди(фенилметил)амино)пропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино 2-(1,4-бензодиоксан-6-ил)этилацетамид,2-3-(ацетиламино)пропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино-2-(1,4-бензодиоксан-6-ил)этилацетамид,2-3-(метилсульфониламино)пропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино 2-(1,4-бензодиоксан-6-ил)этилацетамид,2-3-(диметиламино)пропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино-2-(1,4-бензодиоксан-6-ил)этилацетамид,2-3-(диметиламино)пропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино-2-(4-метоксифенил)этилацетамид,2-3-(уреидо)пропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино 2-(4 метоксифенил)этилацетамид,2-3-(фенилметиламино)пропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино-2-(1,4-бензодиоксан-6-ил)этилацетамид,2-3-(фенилметиламино)пропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино-2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этилацетамид,3 9887 1 2007.10.30 2-3-аминопропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино 2-(2,3 дигидробензофуран-5-ил)этилацетамид,2-3-(диметиламино)пропил 2-(1-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино-2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этилацетамид,2-3-(ацетиламино)пропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино-2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этилацетамид,2-3-(метоксикарбониламино)пропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4 иламино 2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этилацетамид,2-3-(метилсульфониламино)пропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино 2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этилацетамид,2-3-(уреидо)пропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино 2(1,4-бензодиоксан-6-ил)этилацетамид и 2-3-(уреидо)пропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино 2(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этилацетамид. 10. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении синтазы оксида азота, включающая соединение формулыпо п. 1 в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель. 11. Способ лечения состояния, вызванного аномалией в продуцировании оксида азота,включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулыпо п. 1. 12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что состоянием, вызванным аномалией в продуцировании оксида азота, является ревматоидный артрит. Изобретение относится к серии -гетероциклических соединений и их производных для применения в качестве ингибиторов синтазы оксида азотаи к способам лечения различных заболеваний с использованием этих соединений. Монооксид азотапринимает участие в ряде различных физиологических процессов, включая расслабление гладких мышц, ингибирование свертывания крови, передачу нервного импульса, регуляцию иммунного ответа и эрекцию. Оксид азота продуцируется в различных условиях всеми клетками млекопитающих, имеющих ядро. С аномалиями в продуцированиисвязывают ряд патологических состояний, включая инсульт, инсулин-зависимый диабет, гипотензию, вызванную септическим шоком, ревматоидный артрит и рассеянный склероз. Оксид азота синтезируется в биологических тканях ферментом,синтазой оксида азота , который использует НАДФН и молекулярный кислород для окисления -аргинина до цитруллина и оксида азота. Синтаза оксида азотасуществует по меньшей мере в трех изоформах, которые принадлежат к двум первичным группам (ферментов) конститутивной и индуцибельной. Идентифицированы две конститутивные изоформы, зависимые от кальция и кальмодулина, и одна индуцибельная изоформа. Конститутивными изоформами являются (1) изоформа нервной ткани, -1 или , которая обнаружена в мозге и скелетных мышцах, и(2) эндотелиальная изоформа, -3 или , которая экспрессируется в эндотелии кровеносных сосудов, эпителии бронхов и в мозговой ткани. Эти конститутивные формы не являются мишенью для ингибиторовпо настоящему изобретению. Индуцибельная изоформа (2 или ) экспрессируется всеми клетками млекопитающих, имеющими ядро, после воздействия (на них) воспалительных цитокинов или липополисахарида. Прежде всего, заслуживает внимания присутствие этой формы в макрофагах и эпителиальных клетках легких. Индуцибельная изоформа не стимулируется кальцием и не блокируется антагонистами кальмодулина. Она содержит несколько прочно связанных кофакторов, включая ФМН, ФАД и тетрагидробиоптерин. 4 9887 1 2007.10.30 Оксид азота, генерируемый индуцибельной формой , принимает участие в патогенезе воспалительных процессов. У подопытных животных гипотензия, индуцированная липополисахаридом или фактором некроза опухоли , может быть снята ингибиторами. Условия, которые приводят к гипотензии, индуцированной цитокинами, включают септический шок, гемодиализ и терапию интерлейкином у онкологических больных. Предполагается, что ингибиторбудет эффективным при лечении цитокининдуцированной гипотензии. Кроме того, последние исследования свидетельствуют об участии О в патогенезе воспалительного процесса, и, следовательно, ингибиторымогут оказать лечебное действие при воспалительном заболевании кишечника, церебральной ишемии и артрите. Кроме того, ингибиторымогут найти применение при лечении респираторного дистресс-синдромау взрослых и миокардита, и могут использоваться в качестве адъювантов для кратковременного подавления иммунитета при трансплантационной терапии. В связи с разнообразием и широким диапазоном функцийв физиологии терапевтическое действие на процессы, связанные с , представляет несомненный интерес. Поскольку продуцирование эндогенногоявляется результатом действия близких, но разных изоферментов, избирательное ингибирование изоферментовпозволяет осуществлять более направленную терапию с незначительными побочными эффектами. В широком аспекте объектами изобретения являются соединения формулы , формулыи формулы икаждый независимо означают целое число от 1 до 4 А означает -1 или -(1)2 каждыйозначаетили СН каждый 1 независимо означает водород, алкил, арил или аралкил каждый 2 независимо означает водород, С 0-С 20 алкил, -(2)-(1)2, гетероциклилалкил (необязательно замещенный алкилом, галогеном, галогеналкилом или алкокси),аралкил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, алкокси или -(1)2) 5 9887 1 2007.10.30 4 означает гидрокси, циано, гетероциклил, -(1)2, -(1)1, -(1)-1,-(1)1 или -(1)(1)2 5 означает водород, галоген, алкил, арил, аралкил или галогеналкил в форме отдельного стереоизомера или их смеси, или их фармацевтически приемлемой соли. Другим аспектом изобретения являются соединения формулы 1 где АА означает аминокислоту,инезависимо друг от друга означаютили (19)означаетили (5), при условии, чтоозначаеттолько в том случае, еслиозначает ,иозначают (19)означаетили СН 1 и 2 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, необязательно замещенный С 1-С 20 алкил, необязательно замещенный циклоалкил, -С 0-С 8 алкил 9, -С 2-С 8 алкенил-9, -С 2-С 8 алкинил-9, -С 2-С 8 алкил-10 (необязательно замещенный группой гидрокси), -С 1-С 8-11 (необязательно замещенный группой гидрокси) и необязательно замещенный гетероциклил или 1 и 2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означают необязательно замещенный -гетероциклил 5 выбирают из группы, включающей водород, галоген, алкил, галогеналкил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный арил, -16, 16,-(16)21, -(16)(1)16, -(16)16, -(16)16, -С 0-С 8 алкил-С(О)16,-0-С 8 алкил-162 и -С 0-С 8 алкил-С(О)(1)16 каждый 9 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей галогеналкил,циклоалкил (необязательно замещенный галогеном, циано, алкилом или алкокси), карбоциклил (необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкил и алкокси) и гетероциклил (необязательно замещенный алкилом, аралкилом или алкокси) каждый 10 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей галоген, алкокси, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный аралкокси, необязательно замещенный 22, ациламино, амино, моноалкиламино, диалкиламино,(трифенилметил)амино, гидрокси, меркапто и алкилсульфонамидо каждый 11 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей циано,ди(алкокси)алкил, карбокси, алкоксикарбонил, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил и диалкиламинокарбонил каждый 16 независимо друг от друга означает водород, алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или циклоалкил 19 означает водород, алкил (необязательно замещенный группой гидрокси), циклопропил, галоген или галогеналкил каждый 21 означает водород, алкил, циклоалкил, необязательно замещенный арил,необязательно замещенный аралкил, -22 или -222 или 21 вместе с 1 и атомом азота, к которому они присоединены, означают необязательно замещенный -гетероциклил или 21 вместе с 16 и атомом азота, к которому они присоединены, означают необязательно замещенный -гетероциклил 9887 1 2007.10.30 каждый 22 независимо означает алкил, циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный аралкил иравно 0, 1 или 2 в форме отдельного стереоизомера или их смеси, или их фармацевтически приемлемой соли. Другим аспектом изобретения являются фармацевтические композиции, включающие соединение формулы , формулыи формулы , описанное выше, и фармацевтически приемлемый носитель. Другим аспектом изобретения являются способы лечения состояния, вызванного аномалией в продуцировании оксида азота, которые включают введение млекопитающему с состоянием, вызванным аномалией в продуцировании оксида азота, терапевтически эффективного количества вышеописанного соединения формулы , формулыи формулы . Подробное описание изобретения Определение терминов Если не указано иное, нижеописанные термины, используемые в данном тексте и пунктах формулы изобретения, имеют следующие значения. Алкил означает радикал с прямой или разветвленной углеводородной цепью, состоящий только из атомов углерода и водорода, не содержащий ненасыщенных связей,имеющий от одного до восьми атомов углерода, и присоединенный к остатку молекулы простой связью, например метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил,н-пентил, 1,1-диметилэтил (трет-бутил) и т.п. Алкильные радикалы, имеющие более восьми атомов углерода, обозначаются в тексте заявки символом Сх-Суалкил, где х и у указывают число присутствующих атомов углерода. Алкильный радикал может быть необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы,включающей галоген, гидрокси, алкокси, карбокси, циано, карбонил, алкоксикарбонил,амино, моноалкиламино, диалкиламино, нитро, алкилтио, амидино, арил, гетероциклил,арилокси, аралкокси, ациламино, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил и диалкиламинокарбонил. Алкенил означает одновалентный или двухвалентный радикал с прямой или разветвленной цепью, состоящий только из атомов углерода и водорода, содержащий по меньшей мере одну двойную связь и имеющий от одного до восьми атомов углерода, например этенил, проп-1-енил, бут-1-енил, пент-1-енил, пента-1,4-диенил и т.п. Алкинил означает одновалентный или двухвалентный радикал с прямой или разветвленной цепью, состоящий только из атомов углерода и водорода, содержащий по меньшей мере одну тройную связь и имеющий от одного до восьми атомов углерода, например этинил, проп-1-инил, бут-1-инил, пент-1-инил, пент-3-инил и т.п. Алкокси означает радикал формулы -, гдеозначает алкильный радикал,имеющий значения указанные выше, например метокси, этокси, пропокси и т.п. Алкоксикарбонил означает радикал формулы -, гдеозначает алкильный радикал, имеющий значения указанные выше, например метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил и т.п. Алкоксикарбонилалкил означает радикал формулы , где каждыйнезависимо означает алкильный радикал, имеющий значения указанные выше, например 2(метоксикарбонил)этил, 3-(этоксикарбонил)пропил, 4-(н-пропоксикарбонил)бутил и т.п. Алкилсульфониламино означает радикал формулы -2-, гдеозначает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например метилсульфониламино, этилсульфониламино и др. Алкилсульфонил означает радикал формулы -2-, гдеозначает алкильный радикал, имеющий значения указанные выше, например метилсульфонил, этилсульфонил и т.п. 9887 1 2007.10.30 Алкилтио означает радикал формулы , гдеозначает алкильный радикал,имеющий значения указанные выше, например, метилтио, этилтио, н-пропилтио и т.п. Амидино означает радикал формулы 2. Амино означает радикал формулы -2. Аминокарбонил означает радикал формулы -2. Аминосульфонил означает радикал формулы -22. Арил означает радикал фенил или нафтил. Арильный радикал может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, меркапто, галоген, алкил, алкенил, алкинил, фенил, фенилалкил, фенилалкенил,алкокси, фенокси, фенилалкокси, галогеналкил, галогеналкокси, формил, нитро, циано,циклоалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, феноксиалкил, фенилалкоксиалкил, амидино,уреидо, алкоксикарбониламино, амино, моноалкиламино, диалкиламино, монофениламино, монофенилалкиламино, сульфониламино, алкилсульфониламино, аминоалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, монофениламиноалкил, монофенилалкиламиноалкил, ацил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, аминокарбонилалкил, моноалкиламинокарбонилалкил и диалкиламинокарбонилалкил, как указано в контексте заявки. Аралкил означает радикал формулы -, гдеозначает алкильный радикал,имеющий значения, указанные выше,означает арильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например бензил и т.п. Арильный радикал может быть необязательно замещен, как описано выше. Арилокси означает радикал формулы -, гдеозначает арильный радикал,имеющий значения, указанные выше, например фенокси и нафтокси и т.п. Арильный радикал может быть необязательно замещен, как описано выше. Арилоксикарбонил означает радикал формулы -С(О), гдеозначает арильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например феноксикарбонил. Аралкокси означает радикал формулы , гдеозначает аралкильный радикал,имеющий значения, указанные выше, например, бензилокси и т.п. Аралкильный радикал может быть необязательно замещен, как описано выше. Аралкоксикарбонил означает радикал формулы -, гдеозначает аралкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например бензилоксикарбонил и т.п. Аралкильный радикал может быть необязательно замещен, как описано выше. Ариламинокарбонил означает радикал формулы -, гдеозначает арильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например фениламинокарбонил и т.п. Арильный радикал может быть необязательно замещен, как описано выше. Ариламиносульфонил означает радикал формулы -2, гдеозначает арильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например фениламиносульфонил и т.п. Арильный радикал может быть необязательно замещен, как описано выше. Арилсульфонил означает радикал формулы -2-, гдеозначает арильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например фенилсульфонил и т.п. Арильный радикал может быть необязательно замещен, как описано выше. Арилсульфониламинокарбонил означает радикал формулы -2, гдеозначает арильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например фенилсульфониламинокарбонил и т.п. Арильный радикал может быть необязательно замещен, как описано выше. Ацил означает радикал формулы и , гдеозначает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше,означает арильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например ацетил, пропионил, бензоил и т.п. Ациламино означает радикал формулы и , гдеозначает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, аозначает арильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например ацетиламино, бензоиламино и т.п. 8 9887 1 2007.10.30 Алкилен означает двухвалентный радикал с прямой или разветвленной цепью, состоящий только из атомов углерода и водорода, не содержащий ненасыщенной связи и имеющий от одного до восьми атомов углерода, например метилен, этилен, пропилен,н-бутилен и т.п. Радикал алкилен может быть необязательно замещен одним или более заместителями , выбранными из группы, включающей алкил, гидрокси, -(16 )21 или-(1)16, где 1, 16 и 21 имеют значения, указанные выше в кратком описании изобретения. Циклоалкил означает стабильный 3-10-членный моноциклический или бициклический насыщенный радикал, состоящий только из атомов углерода и водорода, например циклопропил, циклобутил, циклогексил, декалинил и т.п. Если в описании заявки конкретно не указано иное, следует считать, что термин циклоалкил включает радикалы циклоалкил, необязательно замещенные одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, галоген, гидрокси, амино, циано, нитро, алкокси, карбокси и алкоксикарбонил. Карбокси означает радикал формулы -С(О)ОН. Карбоксиалкил означает радикал формулы , гдеозначает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например карбоксиметил, 2-карбоксиэтил,3-карбоксипропил и т.п. Ди(алкокси)алкил означает радикал формулы -(-)2, где каждыйнезависимо означает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, и где - группы могут быть связаны с любым атомом углерода в группе , например 3,3-диметоксипропил,2,3-диметоксипропил и т.п. Диалкиламино означает радикал формулы -, где каждыйнезависимо означает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например диметиламино,диэтиламино, (метил)(этил)амино и т.п. Диалкиламинокарбонил означает радикал формулы -, где каждыйнезависимо означает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например диметиламинокарбонил, метилэтиламинокарбонил, диэтиламинокарбонил, дипропиламинокарбонил, этилпропиламинокарбонил и т.п. Диалкиламиносульфонил означает радикал формулы -2, где каждыйнезависимо означает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например диметиламиносульфонил, метилэтиламиносульфонил, диэтиламиносульфонил, дипропиламиносульфонил, этилпропиламиносульфонил и т.п. Галоген означает бром, хлор, йод или фтор. Галогеналкил означает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше,замещенный одним или более радикалами галоген, имеющими значения, указанные выше,например, трифторметил, дифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 1-фторметил-2 фторэтил, 3-бром-2-фторпропил, 1-бромметил-2-бромэтил и т.п. Галогеналкокси означает радикал формулы -, гдеозначает радикал галогеналкил, имеющий значения, указанные выше, например трифторметокси, дифторметокси,трихлорметокси, 2,2,2-трифторэтокси, 1-фторметил-2-фторэтокси, 3-бром-2-фторпропокси,1-бромметил-2-бромэтокси и т.п. Гетероциклил означает стабильный 3-15-членный циклический радикал, включающий атомы углерода и от одного до пяти гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы. Для целей настоящего изобретения радикал гетероциклил может быть моноциклической, бициклической и трициклической системой,которая может включать коденсированные или мостиковые циклические системы, а атомы азота, углерода или серы в радикале гетероциклил необязательно могут находиться в окисленной форме, атом азота необязательно может образовывать четвертичное аммониевое основание, а радикал гетероциклил может быть частично или полностью насыщенным 9 9887 1 2007.10.30 или ароматическим. Радикал гетероциклил может быть присоединен к основному фрагменту по любому из гетероатомов или атому углерода, который обеспечивает образование стабильного соединения. Примеры радикала гетероциклил включают, не ограничиваясь только перечисленным, азепинил, азетинидил, акридинил, бензимидазолил, бензодиоксолил,бензодиоксанил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензопиранил, бензофуранил, бензотиенил, карбазолил, циннолинил, декагидроизохинолил, диоксоланил, фурил, изотиазолил,хинуклидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, индолил,изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, индолизинил, изоксазолил, изоксазолидинил,морфолинил, нафтиридинил, оксадиазолил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил,2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, оксазолил, оксазолидинил,пергидроазепинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, феназинил, фенотиазинил,феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пирролил, пирролидинил, пиразолил,пиразолидинил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, хинуклидинил, изохинолинил, тиазолил, тиазолидинил, тиадиазолил,триазолил, тетразолил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидроизохинолил, тиенил, тиоморфолинил, тиоморфолинилсульфоксид и тиоморфолинилсульфон. Радикал гетероциклил может быть необязательно замещен 6, имеющим значания, указанные в кратком описании изобретения, или может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, меркапто, галоген, алкил,алкенил, алкинил, фенил, фенилалкил, фенилалкенил, алкокси, фенокси, фенилалкокси,галогеналкил, галогеналкокси, формил, нитро, циано, амидино, циклоалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, феноксиалкил, фенилалкоксиалкил, амидино, уреидо, алкоксикарбониламино, амино, моноалкиламино, диалкиламино, монофениламино, монофенилалкиламино, аминоалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, монофениламиноалкил,монофенилалкиламиноалкил, алкилкарбонил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил,аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, аминокарбонилалкил,моноалкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил и имидазолил, как указано в контексте заявки. Гетероциклилалкил означает радикал формулы , гдеозначает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше,означает радикал гетероциклил, имеющий значения, указанные выше, например 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил и 3-(1,4-бензодиоксан-6-ил)пропил и т.п. Моноалкиламино означает радикал формулы -, гдеозначает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например метиламино, этиламино, пропиламино и т.п. Моноалкиламинокарбонил означает радикал формулы -, гдеозначает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, пропиламинокарбонил и т.п. Моноалкиламиносульфонил означает радикал формулы -2, гдеозначает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например метиламиносульфонил, этиламиносульфонил, пропиламиносульфонил и т.п.-гетероциклил означает радикал гетероциклил, имеющий значения, как указано выше, содержащий по меньшей мере один атом азота и присоединенный к основному фрагменту через атом азота. Радикал -гетероциклил может содержать до трех дополнительных гетероатомов. Примеры радикала -гетероциклил включают пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, азетидинил, индолил, пирролил,имидазолил, тетрагидроизохинолил, пергидроазепинил, тетразолил, триазолил, оксазинил и т.п., которые необязательно могут быть замещены, как описано выше для радикалов гетероциклил. Кроме необязательного замещения заместителями, перечисленными выше для радикала гетероциклил, радикал -гетероциклил может быть необязательно замещен 6, как описано выше в кратком описании изобретения. 9887 1 2007.10.30 Фенилалкил означает алкильный радикал, имеющий значения, как указано выше,замещенный радикалом фенил, например бензил и т.п. Необязательный или необязательно означает, что нижеописанное событие или обстоятельства могут произойти или могут не произойти, и в описание включены примеры,в которых вышеупомянутое событие или обстоятельство происходит, и примеры, в которых они не происходят. Например, необязательно замещенный арил означает, что арильный радикал может быть замещен или незамещен, и в описание включены как замещенные арильные радикалы, так и радикалы, не имеющие заместителей. Термин -С 2 С 8 алкил-10 (необязательно замещенный группой гидрокси) означает, что алкил является необязательно замещенным. То же самое относится к термину -С 1-С 8 алкил-11-22 означает, что все заместители 22 являются необязательно замещенными. Фенилалкенил означает радикал алкенил, имеющий значения, как указано выше, замещенный фенильным радикалом. Термин фармацевтически приемлемая соль означает соли, полученные из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот или оснований, включая как неорганические кислоты и основания, так и органические кислоты и основания. Если соединения по настоящему изобретению являются основаниями, соли получают с использованием фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Пригодные фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений по настоящему изобретению включают соли уксусной, бензолсульфоновой (бесилат),бензойной, камфорсульфоновой, лимонной, этенсульфоновой, фумаровой, глюконовой,глутаминовой, бромистоводородной, хлористоводородной, изетионовой (2-гидроксиэтансульфоновой), молочной, малеиновой, яблочной, миндальной, метансульфоновой, слизевой, азотистой, памовой, пантотеновой, фосфорной, янтарной, серной, винной, паратолуолсульфоновой кислот и т.п. Если соединения содержат кислотную боковую цепь,пригодные фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли соединений по настоящему изобретению включают соли металлов, таких как алюминий, кальций, литий,магний, калий, натрий и цинк, или органические соли с использованием лизина, ,дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина (-метилглюкамина) и прокаина. Терапевтически эффективное количество означает такое количество соединения по изобретению, которое при введении в организм человека, подлежащего лечению, достаточно для оказания лечебного действия, как указано ниже, при состояниях, вызванных аномальным продуцированием оксида азота. Количество содинения по изобретению, которое составляет терапевтически эффективное количество, будет варьировать в зависимости от соединения, состояния и тяжести заболевания, возраста больного, подлежащего лечению, и может быть определено специалистом в данной области на основании собственного опыта и описания настоящего изобретения. Термин лечение или терапия, используемый в данном тексте, включает терапию заболеваний человека, вызванных аномальным продуцированием оксида азота, которая включает профилактику состояния, прежде всего у людей, предрасположенных к заболеванию, которое еще не диагностируется ослабление заболевания, т.е.стимуляция регрессии заболевания. Выход каждой реакции, описанной в тексте заявки, выражается в процентах от теоретического выхода. Большинство соединений, описанных в тексте заявки, имеют один или несколько асимметрических центров и поэтому могут образовывать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые могут быть обозначены принятыми терминами 11 9887 1 2007.10.30 абсолютной стереохимии - или -, или -, или -, как принято для обозначения аминокислот. Предполагается, что настоящее изобретение включает все возможные изомеры, а также их рацемические и оптически чистые формы. Оптически активные - и- или - и -изомеры могут быть получены с ипользованием хиральных синтонов или хиральных реагентов, или могут быть разделены известными методами. Если соединения, описанные в тексте заявки, содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии и, если не указано иное, подразумевается, что соединения включают Е игеометрические изомеры. Аналогичным образом подразумевается,что соединения включают все таутомерные формы. Номенклатура, используемая в тексте заявки, является модифицированной формой номенклатурной системы ИЮПАК, где соединения по изобретению названы производными амида. Например, следующее соединение по изобретению в тексте заявки названо 2-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)метиламинопропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино-,-диэтилацетамид. Если не указано иное,предполагается, что названия соединений включают любой отдельный стереоизомер,энантиомер, рацемат или их смесь. Область применения соединений по изобретению Оксид азота, образованный индуцибельной формой синтазы оксида азота (-),принимает участие в патогенезе ряда воспалительных и аутоиммунных заболеваний, а также заболеваний, которые обычно не считаются воспалительными, но тем не менее могут проходить с участием цитокинов, которые стимулируют - на местном уровне. Следовательно, соединения по изобретению, отдельно или в сочетании с другими фармацевтическими агентами, являются пригодными для лечения млекопитающих, предпочтительно человека, в состоянии, вызванном аномалией в продуцировании оксида азота. Такие состояния включают (но не ограничиваясь только ими) Рассеянный склероз ( и др., . . . (1997), т. 75, стр. 174-186), инсульт или церебральную ишемию ( С. и др., . . (1997), т. 17, стр. 91579164), болезнь Альцгеймера ( и др., . . (1997), т. 17, стр. 2653-2657 и др., . . (1997), т. 144, стр. 266-272), ВИЧ-ассоциированную деменцию ( и др., . (1996), т.274, стр.1917-1921), болезнь Паркинсона. (1995), т. 37, стр. 313-323), обширную кардиомиопатию и застойную сердечную недостаточность ( М. и др., . . . . (1997), т. 29, стр. 716-724), атеросклероз ( и др., . . с. . (1997), т. 17, стр. 2479-2488),рестеноз или стеноз имплантата, септический шок и гипотензию ( А. и др., . . (1994), т. 28, стр. 34-39), геморрагический шок ( С. и др., . .. . (1993), т. 90, стр. 267-271), астма ( , . . (1995), т. 27, стр. 389393 Т.А. и др., . . . .. (1996), т. 154, стр. 202-206), респираторный дистресс-синдром взрослых, повреждение легких дымом или твердыми частицами ( . и др., . . . .. (1994), т. 150, стр. 337-341 9887 1 2007.10.30.,(1994), т. 41, стр. 44-49), пневмонию, вызванную патогенными микроорганизмами ( . и др., . . . (1997), т. 185, стр. 1533-1540), травмы различной этиологии ( и др.,(1996), т. 119, стр. 61-66), ревматоидный артрит и остеоартрит ( и др., . . . (1997), т. 36, стр. 651-655),гломерулонефрит ( и др., . . . (1994), т. 179, стр. 651-660), системную красную волчанку ( и др.,. (1997), т. 40, стр. 1810-1816), воспалительные заболевания кишечника, такие как язвенный колит и болезнь Крона ((1996), т. 111, стр. 871-885), инсулин-зависимый сахарный диабет ( . и др.,. . . . . (1996), т. 211, стр. 24-32), диабетическую невропатию или нефропатию ( К.,., . . (1997), т. 53, стр. 105-112 А. и др.,. (1997), т. 51, стр. 27-35), острое и хроническое отторжение трансплантированного органа ( и др.,(1997), т. 63, стр. 1095-1101), васкулопатию трансплантата ( и др., (1995), т. 92, стр. 457-464), гомологичную болезнь (реакцию трансплантат против хозяина) ( К. и др., . . (1996),т. 157, стр. 2851-2856), псориаз и другие воспалительные кожные заболевания ( . и др., . . . (1996), т. 184, стр. 2007-2012) и рак ( и др., . (1997), т. 57, стр. 3300-3304). Соединения по настоящему изобретению могут быть также использованы в терапии мужских и женских репродуктивных функций, если они используются отдельно или в сочетании с другими лекарственными средствами, обычно назначаемыми при подобных показаниях. Примеры включают (не ограничиваясь перечисленным) подавление оплодотворения, внутриматочной восприимчивости и имплантации (отдельно или в сочетании с антагонистом прогестерона), посткоитальную контрацепцию (отдельно или в сочетании с антагонистом прогестерона), стимуляцию аборта (в сочетании с антипрогестином, а затем в сочетании с простагландином), контроль и ведение родов и родоразрешения, терапию цервикальной недостаточности (отдельно или в сочетании с прогестероном или прогестином), терапию эндометриоза (отдельно или в сочетании с другими лекарственными средствами, включая агонисты/антагонисты РФЛГ (релизингфактора лютеинизирующего гормона), антипрогестины или прогестины при последовательном или сопутствующем введении). См., например, следующие статьиК. и др., . . . . (1997), т. 4,1 (приложение), стр. 104 а, где обсуждается подавление оплодотворения, внутриматочной восприимчивости и имплантации, или посткоитальная контрацепция, при использовании отдельно или в сочетании с антагонистом прогестеронаК. и др., . . . (1996), т. 1, стр. 292-329, где обсуждается стимуляция аборта, при применении в сочетании с антипрогестином, а затем в сочетании с простагландином, и контроль и ведение родов и родоразрешения иК. и др., . . (1997), т. 12, стр. 101-109, где обсуждается терапия цервикальной недостаточности, при применении отдельно или в сочетании с прогестероном или прогестином. Для специалиста в данной области техники также очевидно, что соединения по настоящему изобретению включают 1-замещенные имидазолы. Этот класс соединений ранее был описан как гем-связывающие ингибиторы ферментов семейства цитохрома Р 450( . и др.,. (1992), т. 6, стр. 752-758), принимающие участие в механизме действия в дополнение к синтезу оксида азота ( и др.,(1996),т. 35, стр. 9567-9575). Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве ингибиторов отдельных членов семейства цитохрома Р 450, представляющих терапевтический интерес, включая, но не ограничиваясь только ими, ферменты Р 450, принимающие участие в биосинтезе стероидов и ретиноидов ( и др.,. . (1995), т. 33, стр. 19-26 Р. и др., . . . . 9887 1 2007.10.30 и др.,(1994), т. 33, стр. 4702-4713). Соединения на основе имидазола могут также обладать противогрибковой активностью ( . и др., .. (1992), т. 44, стр. 1701-1705). Ингибирующую активность соединений по изобретению в отношении Р 450 можно определить благодаря использованию соответствующих систем анализа, специфичных в отношении тестируемой изоформы Р 450. Такие анализы включены в перечисленные выше статьи. Еще одним дополнительным примером изоформы цитохрома Р 450 млекопитающих, которая может быть ингибирована соединениями по настоящему изобретению, является цитохром Р 450 3 А 4, который может быть идентифицирован способом, аналогичным методу, описанному в статьеи др., (1995), т. 16, стр. 2167-2170. Испытание соединений по изобретению Синтазы оксида азота являются комплексом ферментов, которые катазилируют превращение -аргинина в оксид азотаи цитруллин. Процесс катализа проходит через две последовательные стадии окисления гуанидиновой группы аргинина. Для анализа соединений по изобретению используют метод определения активности синтазы оксида азота с использованием клеток, который основан на измерении содержания нитрита, являющегося продуктом окисления оксида азота, в кондиционированной среде клеточной культуры. Надежно установлено, что мышиные моноцитарные клеточные линии 264.7 и 774 обладают свойством продуцировать 10 мкМ нитрита в ответ на иммуностимуляцию. Индукцияв клеточной линии мышей 264.7 Клеточную линию макрофагов мыши 264.7 получали из АТСС (, ) и поддерживали в среде 1640, содержащей 10 фетальной телячьей сыворотки (ФБС), 5000 ед./мл пенициллина и стрептомицина, и 2 мМ глутамина (поддерживающая среда). Активностьизмеряли флуоресцентным анализом продукта окисления оксида азота, нитрита, (см.и др.,(1986) т. 33, стр. 649-652). Индукцию(индуцибельная синтаза оксида азота) стимулируют обработкой клеток липополисахаридом и -интерфероном. Метод анализа описан ниже. Клетки собирали, разбавляли поддерживающей средой до концентрации 500000 клеток/мл и высеивали в 96-луночные планшеты по 100 мкл в лунку. Планшеты инкубировали при 37 С в течение ночи в атмосфере, содержащей 5 СО 2. Затем среду заменяли на 90 мкл среды ВМЕ, содержащей 10 ФБС, 100 ед./мл пенициллина, 100 мкл стрептомицина, 2 мМ глутамина, 100 ед./мл интерферона- и 2 мкг/мл липополисахарида. В четыре лунки добавляли -гуанидинометиларгинин (отрицательный контроль) до конечной концентрации 200 мкМ, используя 10 мкл 2 мМ раствора в 100 мМ , рН 7,3,0,1 ДМСО, а в четыре лунки добавляли только буферный раствор, 100 мМ /0,1 ДМСО (положительный контроль). Анализируемые соединения растворяли в/ДМСО при концентрации, десятикратно превышающей конечную концентрацию,и 10 мкл полученного раствора переносили в лунки 96-луночного планшета. Планшеты инкубировали при 37 С в течение 17 ч в атмосфере, содержащей 5 СО 2. Образовавшийся в культуральной среде нитрит определяли по следующей методике в каждую лунку добавляли 15 мкл раствора 2,3-диаминонафталина (10 мкг/мл в 0,75 М ) и инкубировали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли 15 мкл 1 н.и при волне возбуждения 365 нм измеряли испускание флуоресценции при 405 нм. Ферментативную активность в лунках с ферментом рассчитывали в процентах по сравнению с контрольными лунками с использованием положительного и отрицательного контроля. В этом методе анализа отношение интенсивности сигнала к шуму составляло 10. При тестировании этим методом соединения по изобретению проявляли способность ингибировать продуцирование оксида азота. Для определения способности соединений по изобретению излечивать состояния, вызванные аномальным продуцированием оксида азота, такие как артрит, могут быть ис 14 9887 1 2007.10.30 пользованы различные варианты испытаний. Ниже приводится описание испытаний с использованием крыс. Действие соединений по изобретению на артрит у крыс, индуцированный адьювантом Самцам крыс линиивводили внутрикожно (проксимальная четверть хвоста) 0,1 млв неполном адъюванте Фрейда (10 мг/мл). Растворитель(подкисленный физиологический раствор, 1 мл/кг) или соединение по изобретению (3, 10 или 30 мг/кг) вводили подкожно , начиная со следующего дня после иммунизации адъювантом, и продолжали введение до окончания эксперимента (10 крыс в каждой группе). Клинические показатели (см. ниже) оценивали на всех конечностях три раза в неделю в процессе всего эксперимента. Крыс забивали методом эвтаназии через 34-35 дней после иммунизации. Во время эвтаназии проводили радиологическую оценку (см.ниже) задних лап, отбирали образец крови для клинического анализа и определения содержания лекарственного средства (только у группы, получавшей высокую дозу, через 6 или 12 ч после получения последней дозы), получали срез печени для определения возможной токсичности, и консервировали задние конечности для гистопатологического анализа. Клинические показатели на каждой конечности оценивали по следующей шкале отсутствие признаков воспаления умеренное покраснение, первые признаки припухлости, гибкий сустав умеренное покраснение, умеренная припухлость, гибкий сустав покраснение, существенная припухлость и искривление лапы, первые признаки сращения сустава 4 покраснение, значительное вздутие, искривление лапы, полное сращение сустава Радиологические показатели на каждой задней конечности оценивали по шкале 0-3 для каждого из следующих признаков припухлость мягких тканей утрата хрящевой ткани эрозия гетеротропное окостенение. При тестировании этим методом соединения по изобрению проявляли способность излечивать артрит, наблюдаемый у подопытных крыс. Для специалиста в данной области техники представляется очевидным, что существует множество способов определения активности изоформ(,и ),которые могут быть использованы для определения биологической активности соединений по настоящему изобретению. Эти способы включают анализ нативных изоформв тканях( и др., . . . (1991), т. 104, стр. 289-291 и др.,В. . . (1993), т. 108, стр. 786-792 и др., . . . (1995), т. 115,стр. 491-497), а также в первичных клеточных культурах и клеточных линиях ( и др., . . . (1992), т. 225, стр. 161-165 и др., . . (1993),т. 27, стр. 1380-1382 и др., . . . . (1994), т. 268, стр. 552-557). Для специалиста в данной области техники представляется очевидным, что рекомбинантные ферментымогут быть экспрессированы в гетерологичных клетках с использованием кДНКпри временной трансфекции ( и др.,(1995), т. 44, стр. 753-758),при устойчивой трансфекции ( и др., . . . . (1992), т. 89,стр. 11141-11145 и др., . . . (1995), т. 270, стр. 17641-17644) или при трансфекции лизирующим вирусом (, . . (1995), т. 47,стр. 655-659 и др., . . (1996), т. 315, стр. 57-63). Гетерологичная экспрессия может быть осуществлена в клетках млекопитающих ( и др., . . . . 9887 1 2007.10.30 т. 219, стр. 359-365). Любая из этих гетерологичных систем может быть использована для разработки систем анализа ,и , пригодных для определения биологической активности соединений по настоящему изобретению. Введение соединений по изобретению Для обеспечения пациента эффективной дозой соединения по изобретению могут использоваться любые пригодные способы введения. Например, могут использоваться пероральный, ректальный, парентеральный (подкожный, внутримышечный, внутривенный),чрескожный и др. способы. Лекарственные формы включают таблетки, пастилки, дисперсии, суспензии, растворы, капсулы, пластыри и т.п. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают соединения по изобретению в качестве активного ингредиента, а также могут включать фармацевтически приемлемый носитель или необязательно другие терапевтические ингредиенты. Носители,такие как крахмалы, сахара и микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие агенты, замасливатели, связующие вещества, дезинтегрирующие средства и т.п.,пригодны в случае твердых препаратов (таких как порошки, капсулы и таблетки), предназначенных для перорального введения, причем твердые препараты в данном случае предпочтительны по сравнению с жидкими формами. Способы приготовления таких препаратов известны в данной области техники. Благодаря простоте приема таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные формы стандартных доз для перорального приема, в которых используют твердые фармацевтические носители. При необходимости таблетки могут быть покрыты оболочкой по стандартной методике в водной или неводной среде. В дополнение к обычным вышеописанным лекарственным формам, соединения по настоящему изобретению можно также вводить в форме с постоянным или пролонгированным высвобождением и в форме систем доставки. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению для перорального введения могут представлять собой дискретные формы, такие как капсулы, саше (облатки) или таблетки, каждая из которых содержит определенное количество активного ингредиента, а также порошок или гранулы, или раствор, или суспензию в водной среде, неводной среде,в эмульсии масло в воде или в жидкой эмульсии вода в масле. Такие композиции могут быть приготовлены по любому методу, известному в фармацевтике, но все методы включают стадию введения активного ингредиента в контакт с носителем, который состоит из одного или более необходимых ингредиентов. Обычно композиции готовят равномерным и тщательным смешиванием активного ингредиента с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями или одновременно с тем и другим, а затем при необходимости переработкой в желаемую форму. Объектом изобретения являются производные -гетероциклических соединений формулы 4 (2), гдеиозначают целое число от 1 до 4 означает СН А представляет собой -С(О)1 или -(1)2, где 1 - водород или 1-8-алкил 2- водород, 1-8-алкил, гетероциклилалкил, выбранный из группы, включающей бензодиоксолил-, бензодиоксанил- и дигидробензофуранилалкил, содержащий 1-4 углеродных атома в алкильной части , или фенил -1 -4 -алкил, возможно замещенный 1-4-алкокси 9887 1 2007.10.30 4 означает циано или гетероциклил, выбранный из группы, включающей пиридинил,морфолинил, бензодиоксолил и бензодиоксанил, еслиозначает 1 или еслиозначает целое число от 2 до 4, то 4 дополнительно означает гидрокси, 12, -(1)1,-(1)1, -(1)2, или -(1)(1)2, где 1 и 2 имеют значения,указанные выше,равно 2 5 означает 1-8-алкил в форме отдельного стереоизомера или их смеси, или их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительной группой соединений формулыявляются соединения, гдеравно 1,равно 2 или 3, А означает -1 или -(1)2, каждыйозначает СН,1 означает водород или 1-8-алкил, 2 означает водород, 1-8-алкил, гетероциклилалкил, выбранный из группы, включающей бензодиоксолил-, бензодиоксанил- и дигидробензофуранилалкил, содержащий 1-4 углеродных атома в алкильной части, или фенил-С 1 С 4-алкил, возможно замещенный 1-4-алкокси. Среди этой подгруппы соединений предпочтительным классом являются те соединения, где 4 означает -(1)2, где 1 означает водород или 1-8-алкил,2 означает гетероциклилалкил, выбранный из группы, включающей (1,3-бензодиоксол-5-ил)метил или(1,4-бензодиоксан-6-ил)метил. Среди этого класса соединений предпочтительные соединения выбирают из группы,включающей этиловый эфир 2-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)метил(метил)аминопропил 2-(1 Нимидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламиноуксусной кислоты,2-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)метил(метил)аминопропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)6-метилпиримидин-4-иламино-,-диэтилацетамид,2-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)метил(метил)аминопропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6 метилпиримидин-4-иламино(2-диметиламиноэтил)ацетамид,2-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)метил(метил )аминопропил 2-(1 Н-имидазол -1-ил)6-метилпиримидин-4-иламиноацетамид,2-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)метиламинопропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино-,-диэтилацетамид,2-3-(1,3-бензодиоксол -5-ил )метиламинопропил 2-(1 Н-имидазол -1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламинометилацетамид,2-3-(1,4-бензодиоксан-6-ил)метиламинопропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламинометилацетамид,2-3-(1,4-бензодиоксан-6-ил)метиламинопропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино-,-диэтилацетамид,2-3-(1,4-бензодиоксан-6-ил)метиламинопропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламиноацетамид и 2-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)метиламинопропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламиноацетамид. Предпочтительной подгруппой соединений являются соединения, в которых 4 означает гетероциклил, выбранный из группы, включающей пиридинил, морфолинил, бензодиоксолил и бензодиоксанил. В этом классе соединений предпочительные соединения выбирают из группы, включающей 2-пиридин -3-илметил 2-(1 Н-имидазол -1-ил )-6-метилпиримидин -4-иламино-2-(1,3-бензодиоксол -5-ил )этилацетамид ,2-2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил(1,3-бензодиоксол-5-ил)метиламино 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этилацетамид и 2-2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил 2-(морфолин-4-ил)этиламино-2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этилацетамид. 17 9887 1 2007.10.30 В этой подгруппе соединений другим предпочтительным классом соединений являются соединения, в которых 4 означает гидрокси, циано, -(1)2, -(1)1, -(1)1, -(1)1 или -(1)(1)2, где 1, 2 иимеют указанные выше значения. В этом классе соединений предпочтительные соединения выбирают из группы, включающей 2-3-гидроксипропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино 2(1,3-бензодиоксол-5-ил)этилацетамид,2-2-цианоэтил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этилацетамид,2-3-(диметиламино)пропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино-2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этилацетамид,2-3-(ацетиламино)пропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино-2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этилацетамид,2-3-(метилсульфониламино)пропил 2-(1 Н-имидазол -1-ил )-6-метилпиримидин-4 иламино 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этилацетамид,2-3-(метоксикарбониламино)пропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4 иламино 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этилацетамид,2-3-(фенилметиламино)пропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино-2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этилацетамид,2-3-аминопропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино 2-(1,3 бензодиоксол-5-ил)этилацетамид,2-3-аминопропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино 2-(4 метоксифенил)этилацетамид,2-3-(метилсульфониламино)пропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4 иламино 2-(4-метоксифенил)этилацетамид,2-3-(метоксикарбониламино)пропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4 иламино 2-(4-метоксифенил)этилацетамид,2-3-(фенилметиламино)пропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино-2-(4-метоксифенил)этилацетамид,2-3-(ацетиламино)пропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино-2-(4-метоксифенил)этилацетамид,2-3-аминопропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино 2-(1,4 бензодиоксан-6-ил)этилацетамид,2-3-(метоксикарбониламино)пропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4 иламино 2-(1,4-бензодиоксан-6-ил)этилацетамид,2-3-(ди(фенилметил )амино)пропил 2-(1 Н-имидазол -1-ил)-6-метилпиримидин -4 иламино 2-(1,4-бензодиоксан-6-ил)этилацетамид,2-3-(ацетиламино)пропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино-2-(1,4-бензодиоксан-6-ил)этилацетамид,2-3-(метилсульфониламино )пропил 2-(1 Н-имидазол -1-ил )-6-метилпиримидин 4-иламино 2-(1,4-бензодиоксан-6-ил)этилацетамид,2-3-(диметиламино)пропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино-2-(1,4-бензодиоксан-6-ил)этилацетамид,2-3-(диметиламино)пропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино-2-(4-метоксифенил)этилацетамид,2-3-(уреидо)пропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино 2-(4 метоксифенил)этилацетамид,2-3-(фенилметиламино)пропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино-2-(1,4-бензодиоксан-6-ил)этилацетамид, 18 9887 1 2007.10.30 2-3-(фенилметиламино)пропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино-2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этилацетамид,2-3-аминопропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино 2-(2,3 дигидробензофуран-5-ил)этилацетамид,2-3-(диметиламино)пропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино-2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этилацетамид,2-3-(ацетиламино)пропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино-2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этилацетамид,2-3-(метоксикарбониламино)пропил 2-(1 Н-имидазол -1-ил)-6-метилпиримидин-4 иламино 2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этилацетамид,2-3-(метилсульфониламино)пропил 2-(1 Н-имидазол -1-ил )-6-метилпиримидин-4 иламино 2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этилацетамид,2-3-(уреидо)пропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино 2-(1,4 бензодиоксан-6-ил)этилацетамид и 2-3-(уреидо)пропил 2-(1 Н-имидазол -1-ил)-6-метилпиримидин -4-аламино 2(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этилацетамид. Другим объектом изобретения является фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении синтазы оксида азота, включающая соединение формулыпо изобретению в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель. Объектом изобретения является также способ лечения состояния, вызванного аномалией в продуцировании оксида азота, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулыпо изобретению. Предпочтительно состоянием, вызванным аномалией в продуцировании оксида азота,является ревматоидный артрит. Получение соединений по настоящему изобретению На схемах 1-4 представлены способы получения соединений формулы . Аналогичным образом могут быть получены соединения формулыи формулы . Соединения формул (1), (2), (4) и (5) являются коммерческими препаратами или их можно получить по методикам, описанным в тексте заявки, или по способам, известным специалистам в данной области техники. Каждый из 1, 2,инезависимо имеет значения, описанные выше в Кратком описании изобретения для соединений формулы, формулыи формулы ,5 итакже имеют значения, описанные выше в Кратком описании изобретения для соединений формулы , формулыи формулы. Вышеупомянутый синтез можно проводить следующим образом К этиловому эфиру -цианоэтилглицина (15,9 г, 102 ммоля) (соединение формулы(2, растворенному в ДМСО (70 мл), добавляли 4-хлор-6-метил-2-метилсульфонилпиримидин (18,5 г, 91 ммоль) (соединение формулы (1 и диизопропилэтиламин (18 мл,100 ммолей). После перемешивания в течение 16 ч температуру реакционной смеси повышали до 70 С и добавляли имидазол (26,5 г, 0,39 моля). После перемешивания в течение 1 сут. реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и выливали в ледяную воду. Образующийся твердый осадок отфильтровывали в вакууме и собирали на бумажном фильтре, при этом получали 9,9 г этилового эфира 2-(2-цианоэтил)2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламиноуксусной кислоты (соединение формулы (1. К этиловому эфиру 2-(2-цианоэтил)2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4 иламиноуксусной кислоты (4,51 г, 14,4 ммоля), растворенному в ТГФ (250 мл), добавляли(0,91 г, 21,7 ммоля) и воду (30 мл). После перемешивания в течение 18 ч основное количество растворителя удаляли в вакууме и добавляли 1 н(21,7 мл, 21,7 ммоля). Образующийся твердый осадок отфильтровывали в вакууме и собирали на бумажном 19 9887 1 2007.10.30 фильтре, при этом получали 3,17 г 2-(2-цианоэтил)2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламиноуксусной кислоты (соединение формулы (2. Схема 1 К 2-(2-цианоэтил)2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламиноуксусной кислоте (1,53 г, 5,3 ммоля), суспендированной в ДМФ (25 мл), добавляли карбонилдиимидазол (0,87 г, 5,4 ммоля). После перемешивания в течение 2 ч добавляли диэтиламин (1,0 мл,9,7 ммоля) (соединение формулы (4. После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, сушили (24) и растворитель удаляли в вакууме, при этом получали 0,91 г 2-(2 цианоэтил)2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино-,-диэтилацетамида(соединение формулы (3. Аналогичным способом из соответственно замещенных исходных материалов получали следующие соединения формулы (3) и их производные 2-(2-цианоэтил )2-(1 Н-имидазол-1-ил )-6-метилпиримидин -4-иламинометилацетамид,2-(2-цианоэтил)2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино 2-(1,4-бензодиоксан-6-ил)этилацетамид. 9887 1 2007.10.30 Через раствор 2-(2-цианоэтил)2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино,-диэтилацетамида (0,22 г, 0,65 ммоля) в(25 мл) пропускали газообразный аммиак. Затем добавляли никель Ренея (0,8 г) и смесь выдерживали в атмосфере азота при давлении 50 фунт/кв.дюйм. После завершения реакции по данным ТСХ реакционную смесь отфильтровывали в вакууме через целит и растворитель удаляли в вакууме. К остатку, растворенному в(10 мл), добавляли пиперональ (0,29 г, 1,9 ммоля) и 3 (0,40 г, 1,9 ммоля). После перемешивания в течение 18 ч растворитель выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом и водным раствором бикарбоната. Органический слой отделяли, сушили (24) и растворитель удаляли в вакууме. После хроматографии на силикагеле в ацетонитриле/гидроксиде аммония (191) получали 2-3(1,3-бензодиоксол-5-ил)метиламинопропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4 иламино-,-диэтилацетамид (соединение формулы (4 ЯМР (3) 8,4 (, 1), 7,65(, 1), 7,0 (, 1), 6,85 (, 1), 6,75 (, 1), 6,5 (, 1), 6,05 (ушир., 1), 5,85 (, 2), 4,3 (, 2), 3,85 (,2), 3,65 (ушир., 2), 3,4 (, 4), 2,95 (, 2), 2,3 (, 3), 2,2 (, 2), 1,25 (, 3), 1,1 (, 3) част./млн. Аналогичным способом из соответственно замещенных исходных материалов получали следующие соединения формулы (4) и их производные 2-3-(1,4-бензодиоксан-6-ил)метиламинопропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламинометилацетамид ЯМР (3) 8,5 (, 1), 7,8 (, 1), 7,1 (, 1), 6,75(, 2) част./млн 2-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)метиламинопропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламиноацетамид ЯМР (3) 8,5 (, 1), 7,75 (, 1), 7,05 (, 1), 6,75 (, 3),6,3 (ушир., 1), 5,95 (, 2), 5,4 (ушир., 1), 4,15 (, 2), 3,7 (ушир., 2), 3,6 (, 2), 2,75 (, 2),2,4 (, 3), 1,85 (, 2) част./млн. Соединения формулы (4), где 2 означает 2-(1,4-бензодиоксан-6-ил)этил, могут быть получены следующим образом и введены в реакцию с соединением формулы (2) для получения соединений формулы (3), которые затем могут быть введены в реакцию, как описано выше, с образованием соединений формулы (4) К 1,4-бензодиоксан-6-карбоксальдегиду (10,0 г, 60 ммолей) в уксусной кислоте (50 мл) добавляли нитрометан (6,3 мл, 1,9 экв.) и ацетат аммония (5,1 г, 1,1 экв.). После нагревания при 110 С в течение 4 ч смесь охлаждали до температуры окружающей среды, добавляли воду и твердый осадок собирали фильтрованием. Твердое вещество кристаллизовали из хлористого метилена/гексана (11, 45 мл), при этом получали 7,6 г (61 ) 6-(2 нитроэтенил)-1,4-бензодиоксана. К порции твердого вещества (3,58 г), растворенной в// (111, 450 мл), добавляли 10/ (1,7 г) и конц.(3,3 мл,2,3 экв.). После встряхивания в аппарате Парра для гидрирования при 45 фунт/кв.дюйм в течение 5 ч катализатор удаляли фильтрованием через целит и промывали метанолом. После выпаривания фильтрата получали 3,59 г (96 ) гидрохлорида 1,4-бензодиоксан-6 этанамина. 9887 1 2007.10.30 В другом варианте соединения формулы (3) могут вступать в реакцию, как описано ниже, с образованием соединений формулы (3), где 1 и 2 оба означают водород, причем эти соединения могут затем вступать в реакцию с соединением формулы (5) с образованием соединений формулы (4). Через суспензию этилового эфира 2-(2-цианоэтил)2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламиноуксусной кислоты (2,3 г, 7,3 ммоля) в(50 мл), охлажденную на бане сухой лед/ацетон, пропускали 3. Реактор герметично закрывали и нагревали на масляной бане при 65 С в течение 2 сут. Реакционную смесь охлаждали на бане сухой лед/ацетон и реактор открывали. Твердое вещество отделяли фильтрованием в вакууме,при этом получали 1,7 г 2-(2-цианоэтил)2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4 иламиноацетамида. На схеме 2 представлен другой способ получения соединений формулы . Аналогичным образом могут быть получены соединения формулыи формулы . Схема 2 9887 1 2007.10.30 Соединения формул (1), (6), (7), (9) и (5) являются коммерческими препаратами или их можно получить по методикам, описанным в тексте заявки, или по способам, известным специалистам в данной области техники. Каждый из 1, 2,инезависимо имеют значения, как указано выше в Кратком описании изобретения для соединений формулы , формулыи формулы ,4, 5 итакже имеют значения, описанные выше в Кратком описании изобретения для соединений формулы , формулы и формулы . Вышеупомянутый синтез можно проводить следующим образом. К гидрохлориду гомопиперониламина (2,14 г, 10,6 ммоля) (соединение формулы (7 в 22 (20 мл), охлажденному на ледяной бане, добавляли триэтиламин (3,1 мл, 21 ммоль) и хлорацетилхлорид (0,85 мл, 10 ммолей) (соединение формулы (6. После нагревания до температуры окружающей среды и перемешивания в течение 16 ч в реакционную смесь добавляли 1 н. . Органический слой отделяли, промывали водным бикарбонатом,сушили (24) и растворитель удаляли в вакууме, при этом получали 1,8 г 2-хлор 2(1,3-бензодиоксол-5-ил)этилацетамида (соединение формулы (8. К 2-хлор 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этилацетамиду (0,45 г, 1,9 ммоля) в этаноле(10 мл) добавляли 3-аминопропанол (0,72 мл, 9,4 ммоля) (соединение формулы (9. После нагревания реакционной смеси на масляной бане при 60 С в течение 1 сут. реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили (24) и растворитель удаляли в вакууме, при этом получали 0,44 г 2-(3-гидроксипропил)амино 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этилацетамида(соединение формулы (10. Аналогичным способом из соответственно замещенных исходных материалов получали следующие соединения формулы (10) 2-(3-пиридинилметил)амино 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этилацетамид,2-2-(4-морфолинил)этиламино 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этилацетамид,2-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)амино 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этилацетамид. К 2-(3-гидроксипропил)амино(1,3-бензодиоксол-5-илметил)ацетамиду (0,44 г,1,6 ммоля), растворенному в ДМСО (5 мл), добавляли 4-хлор-6-метил-2-метилсульфонилпиримидин (0,31 г, 1,5 ммоля) (соединение формулы (1 и диизопропилэтиламин(0,55 мл, 3,1 ммоля). После перемешивания в течение 16 ч температуру реакционной смеси повышали до 70 С и добавляли имидазол (0,47 г, 6,9 моля). После перемешивания в течение 1 сут. реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили (24) и растворитель удаляли в вакууме. После хроматографии на силикагеле в 22/ получали 2-3-гидроксипропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино-2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этилацетамид (соединение формулы (5. Аналогичным способом из соответственно замещенных исходных материалов получали следующие соединения формулы (5) и их производные 2-пиридин-3-илметил 2-(1-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино 2(1,3-бензодиоксол-5-ил)этилацетамид ЯМР (3) 8,6 (, 1), 8,45 (, 2), 8,15 (, 1), 7,8(, 2), 4,65 (ушир., 2), 4,1 (ушир., 2), 3,4 (, 2), 2,3 (, 3) част./млн. В другом варианте соединения формулы (10) и их производные получали следующим образом Аналогично тому, как описано выше для соединений формулы (3), к 2-(2-цианоэтил)(диметилэтоксикарбонил)аминоуксусной кислоте (8,3 г, 39 ммолей), растворенной в 22 (100 мл), добавляли карбонилдиимидазол (6,2 г, 38 ммолей). После перемешивания в течение 30 мин добавляли гидрохлорид гомопиперониламина (8,0 г, 41 ммоль) и диизопропилэтиламин (7,5 мл, 43 ммоля). После перемешивания в течение 18 ч основное количество растворителя удаляли в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом и 1 н. . Органический слой отделяли, промывали водным бикарбонатом и солевым раствором, сушили (24) и растворитель удаляли в вакууме, при этом получали 13 г 2-(2 цианоэтил)(диметилэтоксикарбонил)амино 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этилацетамида. К 2-(2- цианоэтил )( диметилэтоксикарбонил ) амино 2-(1,3- бензодиоксол -5 ил)этилацетамиду (14 г, 37 ммолей) в 22 (75 мл), охлажденному на ледяной бане,добавляли трифторуксусную кислоту (50 мл). После перемешивания в течение 1 ч ледяную баню удаляли и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растирали с эфиром, при этом образовывался твердый осадок. Твердое вещество собирали фильтрованием, при этом получали 12 г трифторацетата 2-(2-цианоэтил)амино 2-(1,3-бензодиоксол-5 ил)этилацетамида, соединение формулы (10). В другом варианте соединения формулы (10) и их производные получали следующим образом К -метилаланиннитрилу (50 г, ммоль) в ацетонитриле добавляли пиперонилхлорид (50 г, ммоль). После перемешивания в течение 18 ч растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в 22, промывали водным раствором карбоната, сушили (4) и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в метаноле, насыщенном аммиаком (600 мл), и добавляли никель Ренея (10 г). После встряхивания в атмосфере водорода при 20 фунт/кв.дюйм в течение 6 ч реакционную смесь фильтровали через целит и растворитель удаляли в вакууме, при этом получали 65 г -(1,3-бензодиоксол-5-илметил)-метил-1,3-пропандиамина. К -(1,3-бензодиоксол-5-илметил)метил-1,3-пропандиамину (33 г, 0,15 моля) в 22 (500 мл) добавляли этилглиоксалат (30 мл 50 -ного раствора в толуоле, 0,15 моля) и триацетоксиборгидрид натрия (40 г, 0,19 моля). После перемешивания в течение 4 ч,реакционную смесь промывали водным раствором карбоната калия и растворитель удаляли в вакууме. После хроматографии на силикагеле в 22/МеОН/гидроксид аммония получали 14 г этилового эфира 2-3-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)аминопропиламиноуксусной кислоты (соединение формулы (10. На схеме 3 представлен другой способ получения соединений формулы . Аналогичным способом из соответственно замещенных исходных материалов могут быть получены соединения формулыи формулы . Соединения формулы (3) получали по методикам, описанным в тексте заявки Каждый из 1, 2,инезависимо имеет значения, описанные выше в Кратком описании изобретения для соединений формулы , формулыи формулы ,5 итакже имеют значения, описанные выше в Кратком описании изобретения для соединений формулы , формулыи формулы . 24 Вышеописанный синтез можно проводить следующим образом Через раствор 2-(2-цианоэтил)2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино-2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этилацетамида (2,5 г, 5,8 ммоля) (соединение формулы (3 в МеОН (50 мл) пропускали аммиак. Добавляли никель Ренея (1,0 г 50 -ной суспензии) и реакционную смесь загружали в аппарат Парра для гидрирования при 50 фунт/кв.дюйм. После встряхивания в течение 16 ч давление снижали до нормального и реакционную смесь фильтровали в вакууме через целит. Растворитель удаляли в вакууме и остаток хроматографировали на силикагеле (3/4 91), при этом получали 2-3-аминопропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино 2-(1,3-бензодиоксол-5 ил)этилацетамид (соединение формулы (6 в виде твердого вещества белого цвета ЯМР (ДМСО-6, 90 С) 8,4 (, 1), 7,8 (, 1), 7,0 (, 1), 6,75 (, 1), 6,7 (, 1), 6,6 (, 1), 5,9(, 2), 4,1 (, 2), 3,6 (ушир., 2), 3,3 (, 2), 2,75 (, 2), 2,6 (, 2), 2,3 (, 3), 1,8 (, 2) част./млн. Аналогичным способом из соответственно замещенных исходных материалов получали следующие соединения формулы (6) и их производные 2-3-аминопропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино 2-(4-метоксифенил)этилацетамид ЯМР (ДМСО-6, 90 С) 8,4 (, 1), 7,8 (, 1), 7,05 (, 3), 6,75 (, 2),6,45 (, 1), 4,1 (, 2), 3,7 (, 3), 3,55 (, 2), 3,3 (, 2), 3,2 (, 2), 3,6 (, 4), 2,3 (, 3) част./млн(ушир., 1), 7,02 (, 1), 6,65 (, 4), 4,16 (, 6), 4,05 (ушир., 1), 3,65 (ушир., 1), 3,45 (ушир., 2),3,15 (ушир., 2), 2,59 (, 4), 2,35 (, 3), 1,62 (, 2) част./млн и 2-3-аминопропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино 2-(2,3 дигидробензофуран-5-ил)этилацетамид ЯМР (3) 8,46 (, 1), 7,75 (, 1), 7,06 (, 1),6,80 (, 1), 6,70 (, 1), 6,52 (, 1), 6,18 (ушир., 1), 4,46 (, 2), 4,06 (ушир., 2), 3,60 (ушир., 2),3,45 (, 2), 3,05 (, 2), 2,78 (ушир., 2), 2,65 (, 2), 2,39 (, 3), 1,70 (ушир., 4) част./млн. Соединения формулы (6) могут быть использованы для получения соединений формулы (6), (7), (8) и (9), как описано ниже. К 2-(3-аминопропил)2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино 2(1,3-бензодиоксол-5-ил)этилацетамиду (0,3 г, 0,7 ммоля) (соединение формулы (6,растворенному в МеОН (10 мл), добавляли формалин (0,15 мл, 2,0 ммоля) и триацетоксиборгидрид натрия (0,37 г, 1,7 ммоля). После перемешивания в течение 16 ч растворитель удаляли в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом и водным раствором бикарбоната. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили (24) и растворитель удаляли в вакууме. После хроматографии на силикагеле в ацетонитриле/гидроксиде аммония получали 0,14 г 2-3-(диметиламино)пропил 2-(1 Н-имидазол-1 ил)-6-метилпиримидин-4-иламино 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этилацетамида (соединение формулы (8 ЯМР (3) 8,5 (, 1), 7,8 (, 1), 7,1 (, 1), 6,5 (, 1), 6,45 (, 2), 6,4(, 6), 1,7 (, 2) част./млн. К 2-(3-аминопропил)2-(1-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино 2(1,3-бензодиоксол-5-ил)этилацетамиду (50 мг, 0,11 ммоля) (соединение формулы (6 в метаноле (2 мл) добавляли бензальдегид (0,2 М раствор в метаноле, 68 мкл, 0,14 ммоля). После перемешивания в течение 15 мин добавляли боранпиридиновый комплекс (0,2 М раствор в метаноле, 0,14 ммоля). Через 2 ч раствор выпаривали. Остаток распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные фракции в этилацетате промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан, 21), при этом получали 2-3-(фенилметиламино)-пропил 2-(1 Н-имидазол-1 ил)-6-метилпиримидин-4-иламино 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этилацетамид (соединение формулы (8 в виде твердого вещества белого цвета ЯМР (3) 8,65 (, 1),7,7 (, 1), 7,2 (ушир., 5), 7,1 (, 1), 6,6 (, 1), 6,55 (, 1), 6,5 (, 1), 6,1 (ушир., 2), 5,9 (, 2),3,95 (ушир., 2), 3,5 (ушир., 6), 2,7 (, 3), 2,35 (, 6) част./млн. Аналогичным способом из соответственно замещенных исходных материалов получали следующие соединения формулы (8) и их производные 2-3-(фенилметиламино)пропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино 2-(4-метоксифенил)этилацетамид ЯМР (3) 8,45 (, 1), 7,75 (, 1), 7,2 (ушир., 5),7,05 (, 1), 6,9 (, 2), 6,65 (, 2), 6,4 (ушир., 1), 4,1 (, 2), 3,75 (, 2), 3,7 (, 3), 3,6 (ушир., 2),3,45 (, 2), 2,7 (, 4), 2,35 (, 3), 1,8 (, 2) част./млн 2-3-(диметиламино)пропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино-2-(4-метоксифенил)этилацетамид ЯМР (3) 8,45 (, 1), 7,75 (, 1), 7,05 (, 1), 6,85(, 2) част./млн и 2-3-(диметиламино)пропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино-2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этилацетамид ЯМР (3) 8,45 (, 1), 7,76 (, 1),7,06 (, 1), 6,85 (, 1), 6,70 (, 1), 6,50 (, 1), 6,16 (ушир., 2), 4,50 (, 2), 4,10 (, 2), 3,52 (, 4),3,05 (, 2), 2,76 (, 2), 2,68 (, 2), 2,62 (, 6), 2,42 (, 3), 2,10 (, 2) част./млн. К 2-(3-аминопропил)2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино 2-(1,3 бензодиоксол-5-ил)этилацетамиду (0,3 г, 0,7 ммоля) (соединение формулы (6), растворенному в пиридине (5 мл), добавляли уксусный ангидрид (0,10 мл, 1,0 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой и солевым раствором, сушили(24) и растворитель удаляли в вакууме. После хроматографии на силикагеле в 22 получали 0,14 г 2-3-(ацетиламино)пропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4 иламино 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этилацетамида (соединение формулы (7 ЯМР(ДМСО-6) 8,4 (, 1), 8,05 (, 2), 7,85 (, 1), 7,8 (, 1), 7,05 (, 1), 6,7 (, 2), 6,6 (, 1), 6,2 (, 1),5,9 (, 2), 4,1 (, 2), 3-3,6 (, 6), 2,6 (, 2), 2,3 (, 3), 1,8 (, 3), 1,65 (, 2) част./млн. Аналогичным способом из соответственно замещенных исходных материалов получали следующие соединения формулы (7) и их производные 2-3-(метилсульфониламино)пропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4 иламино 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил ацетамид ЯМР (3) 8,45 (, 1), 7,65 (, 1),7,0 (, 1), 6,55 (, 2), 6,5 (, 1), 6,45 (, 1), 6,15 (ушир., 1), 5,95 (ушир., 1), 5,85 (, 2), 4,1 (, 2),3,65 (ушир., 2), 3,45 (, 2), 3,2 (, 2), 2,9 (, 3), 2,65 (, 2), 2,35 (, 3), 1,9 (, 2) част./млн 2-3-(метоксикарбониламино)пропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4 иламино 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этилацетамид ЯМР (3) 8,45 (, 1), 7,7 (, 1),7,1 (, 1), 6,55 (, 1), 6,5 (, 1), 6,45 (, 1), 6,3 (ушир., 1), 6,1 (ушир., 1), 5,9 (, 2), 4,1 (, 2),3,7 (, 3), 3,5 (, 2), 3,2 (, 2), 2,7 (, 2), 2,4 (, 3), 1,85 (, 4) част./млн 2-3-(метилсульфониламино)пропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4 иламино 2-(4-метоксифенил)этилацетамид ЯМР (3) 8,45 (, 1), 7,75 (, 1), 7,1(, 2) част./млн. К 2-(3-аминопропил)2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино 2-(4 метоксифенил)этилацетамиду (135 мг, 0,32 ммоля) (соединение формулы (6 в пиридине (1,5 мл) добавляли раствор цианата калия (64 мг, 0,76 ммоля) в воде (1,5 мл). Смесь перемешивали и нагревали на масляной бане при 80 С в течение ночи. Смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (320 мл). Объединенные фракции в этилацетате промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (3/4, 91), при этом получали 2-3-(уреидо)пропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино 2-(4-метоксифенил)этилацетамид (соединение формулы (9 в виде твердого вещества белого цвета ЯМР (ДМСО-6, 90 С) 8,4 (, 1), 7,8 (, 1), 7,05 (, 2), 7,0 (, 1), 6,75 (, 2), 6,4 (, 1),4,1 (, 2), 3,7 (, 3), 3,5 (, 2), 3,25 (, 2), 3,05 (, 2), 2,65 (, 2), 2,3 (, 3), 1,7 (, 2) част./млн. Аналогичным способом из соответственно замещенных исходных материалов получали следующие соединения формулы (9) и их производные 2-3-(уреидо)пропил 2-(1 Н-имидазол -1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино 2(1,4-бензодиоксан-6-ил)этилацетамид ЯМР (ДМСО-6) 8,42 (ушир., 1), 8,08 (, 1), 7,80 9887 1 2007.10.30 На схеме 4 представлен другой способ получения соединений формулы . Аналогичным образом могут быть получены соединения формулыи формулы . Схема 4 Соединения формулы (0) получали по методикам, описанным в тексте заявки. Каждый из 1, 2,инезависимо имеет значения, описанные выше в Кратком описании изобретения для соединений формулы , формулыи формулы ,5 итакже имеют значения, описанные выше в Кратком описании изобретения для соединений формулы , формулыи формулы . Вышеописанный синтез можно проводить следующим образом. К этиловому эфиру 2-3-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)амино(метил)-пропил 2-(1 Нимидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламиноуксусной кислоты (2,2 г, 4,6 ммоля) (соединение формулы (10), растворенному в ТГФ (50 мл), добавляли(0,34 г, 8,1 ммоля) и воду (10 мл). После перемешивания в течение 16 ч растворитель удаляли в вакууме и добавляли 1 н.(8,1 мл, 8,1 ммоля). Растворитель удаляли в вакууме, при этом получали 2-3-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)(метил)аминопропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламиноуксусную кислоту (соединение формулы (11. К 2-3-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)(метил)аминопропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6 метилпиримидин-4-иламиноуксусной кислоте (0,35 г, 0,8 ммоля) (соединение формулы(11), суспендированной в ДМФ (5 мл), добавляли карбонилдиимидазол (0,14 г, 0,8 ммоля). После перемешивания в течение 20 мин добавляли диэтиламин (0,25 мл, 2,4 ммоля). После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили (24) и растворитель удаляли в вакууме, при этом получали 0,91 г требуемого продукта. После хроматографии на силикагеле в 22/МеОН получали 2-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)метил(метил)аминопропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино-,-диэтилацетамид ЯМР (3) 8,4 (, 1), 7,85 (, 1), 7,1 (, 1), 6,85 (, 1), 6,75 (, 2), 6,4 (ушир., 1), 5,95 (, 2),4,4 (ушир., 2), 3,6 (ушир., 2), 3,4 (, 6), 2,45 (, 2), 2,35 (, 3), 2,2 (, 3), 1,9 (, 2), 1,3 (, 3),1,15 (, 3) част./млн. 9887 1 2007.10.30 Аналогичным образом получали следующие соединения формулы (12) и их производные 2-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)метил(метил)аминопропил 2-(1 Н-имидазол-1-ил)-6 метилпиримидин-4-иламино(2-диметиламиноэтил)ацетамид ЯМР (3) 8,5 (, 1),7,8 (, 1), 7,1 (, 1), 6,8 (, 1), 6,75 (, 2), 6,25 (ушир., 1), 5,95 (, 2), 4,15 (ушир., 2), 3,6(, 3), 2,1 (, 3), 1,75 (, 2) част. /млн. Хотя настоящее изобретение описано со ссылкой на конкретные варианты осуществления изобретения, для специалиста в данной области техники представляется очевидным, что в пределах сущности и объема изобретения возможны различные изменения и эквивалентные замены. Кроме того, с учетом конкретной ситуации, материала, композиции веществ, способа, стадии или стадий способа, возможны модификации объекта, сущности и объема настоящего изобретения. Предполагается, что все подобные модификации находятся в пределах объема пунктов формулы изобретения. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.