Соединение, фармацевтическая композиция и способ ингибирования ВИЧ-протеазы

(12) НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ(57) Соединение формулы , приведенной в тексте описания, где 3 - арил или -арил, возможно замещенные галогеном, арил - карбоциклический ароматический 5-14-членный моноциклический или полициклический остаток А - карбоциклический ароматический 5-14-членный моноциклический или полициклический остаток, пиридин, пиридиноксидил, хинолин, изохинолин, индол, индолин, тиазол-1,1-диоксид, тиофен или тиофен-1,1-диокси В - карбоциклический ароматический 5-14-членный моноциклический или полициклический остаток, включающий гетероатом азота, пиридилметилпиперазин, октагидротиено 3,2-спиридин или октагидротиено 3,2-с пиридин-1,1-диоксид 1, 2 независимо представляют атом водорода или алкил 4-8 независимо представляют атом водорода, гидроксил, галоген, нитро, амино, сульфониламино, алкиламино,алкил, возможно замещенный галогеном, алкоксил, группу -О- (где- отгидролизовываемая группа) или группу 64 (где 6 - одинарная связь или -О,4 - алкил или алкоксил)и- атом кислорода,атом углерода или азота, причем атомсоединен одинарной связью с каждым из смежных атомов кольца Е- атом углерода 9 - водород, или его фармацевтически приемлемая соль или фармацевтическая композиция на его основе ингибирует ВИЧ-протеазу. 10 с. и 42 з.п. ф-лы, 4 табл. Изобретение касается нового ряда химических соединений, полезных как ингибиторы протеазы ВИЧ, и использования таких соединений в качестве антивирусных агентов. Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) - относительно недавно распознанная болезнь или состояние. СПИД вызывает как постепенное ослабление человеческой иммунной системы, так и прогрессивное ухудшение центральной и периферийной нервных систем. С момента первоначального распознавания в начале 1980-х годов СПИД быстро распространился и теперь достиг эпидемических размеров среди относительно ограниченной части населения. Интенсивное исследование привело к открытию агента, ответственного за это заболевание, - человеческого Т-лимфотропного ретровируса(-), теперь более часто упоминаемого как вирус иммунодефицита человека или ВИЧ. 4552 1 ВИЧ - член класса вирусов, известных как ретровирусы. Ретровирусный геном составлен из РНК, которая преобразуется в ДНК обратной транскрипцией. Эта ретровирусная ДНК затем стабильно интегрируется в хромосому клетки хозяина и, используя репликативные процессы клеток хозяина, производит новые ретровирусные частицы и распространяет инфекцию к другим клеткам. ВИЧ, по-видимому, обладает специфической аффинностью к человеческим 4-лимфоцитам, которые играют жизненно важную роль в иммунной системе человека. Инфекция ВИЧ этих белых кровяных клеток исчерпывает их популяцию. В конечном счете иммунная система становится бездействующей и неэффективной в борьбе с различными сопутствующими заболеваниями, среди которых такие, какпневмония, саркома Капоши и рак лимфатической системы. Хотя точный механизм формирования и работы вируса ВИЧ не установлен, идентификация вируса привела к некоторому прогрессу в управлении болезнью. Например, было обнаружено, что лекарственный препарат азидотимидина (АЗТ) эффективен для ингибирования обратной транскрипции ретровирусного генома вируса ВИЧ, что позволяет контролировать течение болезни, но не излечивать пациентов, страдающих СПИД. Поиск лекарственных средств, которые могут излечивать или по меньшей мере обеспечивать улучшенную меру контроля над смертоносным вирусом ВИЧ продолжается. Ретровирусная репликация обычно подразумевает посттрансляционный процессинг полипротеинов. Этот процессинг осуществляется закодированным в вирусе ферментом - протеазой ВИЧ. В результате процессинга образуются зрелые полипептиды, впоследствии помогающие формированию и функционированию инфекционного вируса. Подавление этого молекулярного процессинга ограничивает нормальное продуцирование ВИЧ. Следовательно, ингибиторы протеазы ВИЧ могут действовать как антиВИЧ-агенты. Протеаза ВИЧ является одним из транслируемых продуктовгена ВИЧ. Эта ретровирусная протеаза специфично расщепляет другие структурные полипептиды в отдельных сайтах, активируя эти вновь синтезированные структурные белки и ферменты и, таким образом, делая вирион способным к репликации. Следовательно, ингибирование протеазы ВИЧ сильнодействующими соединениями может как предотвращать провирусную интеграцию в инфицированные -лимфоциты в ранней фазе жизненного цикла ВИЧ-1, так и ингибировать вирусный протеолитический процессинг в поздней его стадии. Дополнительными преимуществами ингибиторов протеазы могут быть большая доступность, большая продолжительность действия на вирус и меньшая токсичность по сравнению с доступными в настоящее время лекарственными препаратами,благодаря их специфичности к ретровирусной протеазе. В соответствии с настоящим изобретением предлагается новый класс химических соединений, способных ингибировать и/или блокировать действие протеазы ВИЧ, помогающей пролиферации ВИЧ, фармацевтические составы, содержащие эти соединения, и использование этих соединений в качестве ингибиторов протеазы ВИЧ. Настоящее изобретение касается соединений, описываемых приведенной ниже формулой , и их фармацевтически приемлемых солей, ингибирующих протеазу, кодируемую вирусом иммунодефицита человека(ВИЧ) типа 1 (ВИЧ-1) или типа 2 (ВИЧ-2). Эти соединения полезны при лечении инфекции, вызываемой ВИЧ,и синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). Соединения, их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтические составы, предусмотренные изобретением, могут использоваться самостоятельно или в сочетании с другими антивирусными средствами, иммуномодуляторами, антибиотиками или вакцинами. Соединения по настоящему изобретению могут также использоваться как пролекарства. Обсуждаются методы лечения СПИД, методы лечения ВИЧ-инфекции и методы ингибирования протеазы ВИЧ. Соединения по настоящему изобретению описываются формулой где 3 представляет собой арил или арил, возможно замещенные галогеном, где арил - это карбоциклический ароматический 5-14-членный моноциклический или полициклический остатокпредставляет собой карбоциклический ароматический 5-14-членный моноциклический или полициклический остаток пиридинил, пиридинилоксид хинолинил изохинолинил индолил индолинил тиазолил 1,1-диоксид тиенил или тиенил-1,1-диоксидпредставляет собой карбоциклический ароматический 5-14-членный моноциклический или полициклический остаток насыщенный 5-14-членный моноциклический или полициклический остаток, включающий гетероатом азота пиридилметилпиперазинил октагидротиено 3,2-пиридинил или октагидротиено 3,2 пиридинил-1,1-диоксид 1 и 2 независимо представляют собой атом водорода или алкил 4-8 независимо представляют собой атом водорода, гидроксил, галоген, нитро-, амино-, алкилсульфониламино-, алкиламино-, алкил, возможно замещенный галогеном, алкоксил, группу (гдеобозначает 2 4552 1 отгидролизовываемую группу) или группу 64 (где 6 обозначает простую связь или -,4 обозначает алкил или алкоксил)ипредставляют собой атомы кислородапредставляет собой атом углерода или азота, причемсоединен простой связью с каждым из смежных атомов кольцапредставляет собой атом углерода 9 представляет собой атом водорода или его фармацевтически приемлемая соль. Особо предпочтительны те соединения формулы , в которых 3 выбран из замещенных галогеном и незамещенных фенила, фенила, нафтила и нафтила или 3 выбран из замещенных галогеном и незамещенных фенила и фенила или 3 выбран из замещенного галогеном и незамещенного фенила или 3 выбран из замещенного галогеном и незамещенного фенила. Предпочтительны также соединения, в которых один из 1 и 2 является трет-бутилом 3 обозначает -фенил или фенил и 5 обозначает гидроксильную группу или группу , или фармацевтически приемлемая соль этого соединения либо один из 1 и 2 является трет-бутилом, а другой - атомом водорода 3 обозначает фенил или фенил 4 обозначает метил 5 обозначает гидроксильную группу или группу 6,7 и 8 обозначают атомы водородаобозначает атом азотаобозначает фенил иобозначает 1 гдеипредставляют собой атомы водорода, или 1 и 2 могут образовывать часть кольца, имеющего до 10 членов в частности 1 и 2 независимо содержат от нуля до восьми неводородных атомов. Также предпочтительны соединения, в которых один из 1 и 2 является трет-бутилом, а другой - атомом водорода 4 обозначает метил 5 обозначает гидроксильную группу или 6, 7 и 8 обозначают атомы водородаобозначает атом азотаобозначает фенил иобозначает декагидроизохинолинил или октагидротиено 3,2- пиридинил или фармацевтически приемлемая соль этого соединения. В этом случае 3 может являться арильной группой. Предпочтительно, когда один из 1 и 2 является трет-бутилом, а другой - атомом водорода 3 обозначает арилобозначает атом азотаобозначает декагидроизохинолинил или октагидротиено 3,2 пиридинил. При этом более предпочтительны соединения, в которыхпредставляет собой карбоциклический ароматический 5-14-членный моноциклический или полициклический остаток 4 обозначает гидроксильную группу или алкоксил или алкил и 5 обозначает гидроксильную группу, группу или алкоксил или конкретнееобозначает фенил 4 обозначает алкил и 5 обозначает гидроксильную группу или группу 2 при этом 3 может являться фенилом. Предпочтительными являются соединения, в которых по меньшей мере один из 1 и 2 является алкилом 4-8 независимо выбраны из атома водорода, гидроксила, галогена, группы (гдеобозначает отгидролизовываемую группу), алкоксила, амино-, алкила, возможно замещенного галогеном, и группы 64 (где 6 обозначает простую связь или -, а 4 обозначает алкил)обозначает атом азотапредставляет собой карбоциклический ароматический 5-7-членный моноциклический или полициклический остаток пиридинил, пиридинилоксид хинолинил изохинолинил индолил индолинил тиазолил-1,1 диоксид тиенил или тиенил-1,1-диоксид.представляет собой насыщенный 8-12-членный моноциклический или полициклический остаток, включающий гетероатом азота пиридилметилпиперазинил октагидротиено 3,2-пиридинил или октагидротиено 3,2-пиридинил-1,1-диоксид. При этом более предпочтительно, чтобы 3 был выбран из замещенных галогеном и незамещенных фенила, фенила, нафтила и нафтила или замещенных галогеном и незамещенных фенила и фенила или замещенного галогеном и незамещенного фенила или же из замещенного галогеном и незамещенного -фенила. При этом предпочтительно, чтобы один из 1 и 2 являлся алкилом, а другой - атомом водорода 4 обозначал алкил 5 обозначал гидроксильную группу или группу , где- отгидролизовываемая группа, или алкоксил или аминогруппаобозначал атом углеродапредставляет собой карбоциклический ароматический 5-6-членный моноциклический или полициклический остаток пиридинил, пиридинилоксид хинолинил изохинолинил индолил индолинил тиазолил-1,1-диоксид тиенил или тиенил-1,1-диоксилпредставляет собой насыщенный 8-10-членный моноциклический или полициклический остаток, включающий гетероатом азота пиридилметилпиперазинил октагидротиено 3,2-пиридинил или октагидротиено 3,2-пиридинил-1,1-диоксид. 3 4552 1 Более предпочтительно, чтобы один из 1 и 2 - третичный алкил, а другой - атом водорода 4 - метил 5 гидроксильная группа, аминогруппа или группа , где- отгидролизовываемая группа- фенил ипредставляет собой насыщенный 9-10-членный бициклический остаток, включающий гетероатом азота октагидротиено 3,2-пиридин или октагидротиено 3,2-пиридин-1,1-диоксид. При этом еще более предпочтительно, когда- это декагидроизохинолинил или октагидротиено 3,2 пиридинил. Предпочтительны также соединения, в которых один из 1 и 2 является алкилом, а другой - атомом водорода 4-8 независимо выбраны из атома водорода, гидроксила, галогена, группы (гдеобозначает отгидролизовываемую группу), алкоксила, амино-, алкила, возможно замещенного галогеном, и группы 64 (где 6 обозначает простую связь или -, а 4 обозначает алкил или алкоксил)представляет собой карбоциклический ароматический 5-7-членный моноциклический остаток пиридинил, пиридинил-оксид тиазолил-1,1-диоксид тиенил или тиенил-1,1-диоксидпредставляет собой насыщенный 8-10 членный полициклический остаток, включающий гетероатом азота октагидротиено 3,2-пиридинил или октагидротиено 3,2-пиридинил-1,1-диоксид. И конкретнее,представляет собой насыщенный 9-10-членный бициклический остаток, включающий гетероатом азота пиридилметилпиперазин октагидротиено 3,2-пиридин или октагидротиено 3,2 пиридин-1,1-диоксид. Также возможно, чтобыобозначал 1 3 где 1 и 2 представляют собой атомы водорода, или 1 и 2 могут образовывать часть кольца, имеющего до 10 членов. Все значения температур, заявленные здесь, даны в градусах Цельсия (С). Все единицы измерения, используемые здесь, даются в единицах веса, кроме жидкостей, которые измеряются в единицах объема. Используемый здесь термин алкил относится к группам с линейной или разветвленной цепью, предпочтительно содержащей от одного до восьми, более предпочтительно - от одного до шести и наиболее предпочтительно - от одного до четырех атомов углерода. Термин 1-6-алкил обозначает линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до шести углеродных атомов. Типичные 1-6 алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, в-бутил, т-бутил, пентил,нео-пентил, гексил, изогексил и т.п. Термин 1-4-алкил подпадает под термин 1-6-алкил. Термин циклоалкил обозначает насыщенное или частично насыщенное моно- или поликарбоциклическое кольцо, предпочтительно содержащее 5-14 атомов углерода. Типичные циклоалкилы включают моноциклические кольца, состоящие из 3-7, предпочтительно 3-6, атомов углерода, как например циклопропил,циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п. Типичным циклоалкилом является 5-7 циклоалкил, имеющий структуру насыщенного углеводородного кольца, содержащего от пяти до семи атомов углерода. Термин алкоксил обозначает алкил. Примером алкоксила является 1-6-алкоксил, который представляет собой линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до шести углеродных атомов, соединенных с атомом кислорода. Типичные 1-6-алкоксильные группы включают метоксил, этоксил, пропоксил, изопропоксил, бутоксил, в-бутоксил, т-бутоксил, пентоксил, гексоксил и т.п. 1-4-алкоксил подпадает под определение 1-6-алкоксила. Используемый здесь термин арил относится к карбоциклическому или гетероциклическому ароматическому 5-14-членному моноциклическомуили полициклическому кольцу. Типичные арилы включают фенил,нафтил, антрил, фенантрил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, фурил, изотиазолил, фуразанил, изоксазолил, тиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, бензотиенил, нафто 2,3 тиантренил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксантенил, индолизинил, изоиндолил, индолил,индазолил, пуринил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хинолинил, бензотиазолил, бензимидазолил, тетрагидрохинолинил, циннолинил, птеридинил, карбазолил, бета-карболинил, фенантридинил, акридинил, перимидинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил и феноксазинил. Термин арилоксил обозначает арил. Термин отгидролизовываемая группа обозначает группу, которая, будучи присоединенной к атому кислорода, образует эфир, способный гидролизоватьсяс образованием гидроксильной группы. Типичные отгидролизовываемые группы, которые могут быть замещены, включают ацильные, сульфонатные и 4 4552 1 фосфатные группы. Например, такие отгидролизовываемые группы включают блокированные или свободные аминокислотный, хемисукцинатный и никотинатный остатки. Термин атом галогена обозначает атомы хлора, фтора, брома или иода. Термин гало обозначает хлор, фтор-, бром- или иод-. Термин карбоцикл относится к ароматическому или насыщенному либо частично насыщенному 5-14 членному моноциклическому или полициклическому кольцу, например 5-7-членному моноциклическому или 7-10-членному бициклическому кольцу, в которых все атомы кольца являются атомами углерода. Термин гетероцикл относится к ароматическому или насыщенному либо частично насыщенному 5-14 членному моноциклическому или полициклическому кольцу, например 5-7-членному моноциклическому или 7-10-членному бициклическому кольцу, содержащему от одного до трех гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, в котором каждый из гетероатомов азота и серы может быть окислен, а любой гетероатом азота может быть в виде катиона. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к любому подходящему гетероатому или атому углерода. Примерами таких гетероциклов являются декагидроизохинолинил, октагидротиено 3,2-пиридинил, пиперидинил, пиперазинил, азепинил, пирролил, пирролидинил,пиразолил, пиразолидинил, имидазолил, изобензофуранил, фуразанил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолил, тиантренил, триазинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, хинуклидинил, изотиазолидинил,индолил, хинолинил, хроменил, ксантенил, изохинолинил, бензимидазолил, тиадиазолил, бензопиранил, бензотиазолил, бензоазолил, фурил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тиенил, бензотиенил, бензотиенил,нафто 2,3-тиенил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфон, оксадиазолил,триазолил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, феноксатиенил, индолизинил, изоиндолил, индазолил, пуринил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хинолинил, тетрагидрохинолинил, циннолинил, птеридинил, карбазолил, бета-карболинил, фенантридинил, акридинил,перимидинил, фенантролинил, феназинил, изотиазолил, фенотиазинил и феноксазинил. Термин тиоэфир включает -арил, например фенилтио- и нафтилтиогруппу -гетероцикл, при этом гетероцикл насыщен или частично насыщен -(5-7)-циклоалкил и -алкил, например 1-6-алкилтиогруппу. В тиоэфире -арил, -гетероцикл, -циклоалкил и -алкил могут быть замещены. Примером тиоэфира является 1-6-алкилтио, который представляет собой линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до шести атомов углерода, присоединенных к атому серы. Типичные 1-6-алкилтиогруппы включают метилтио-, этилтио-, пропилтио-, изопропилтио-, бутилтио-, в-бутилтио-, т-бутилтио-, пентилтио-, гексилтиогруппы и т.п. Термин меркапто обозначает -. Термин амино обозначает -12, где 1 и 2 предпочтительно независимо выбраны из атома кислорода, карбоцикла, гетероцикла, алкила, сульфонила и атома водорода или 3, где 3 - предпочтительно алкил, алкоксил, атом водорода или - 12. Арильные, алкильные и алкоксигруппы могут быть замещены. Примером аминогрупп является 1-4-алкиламиногруппа, которая представляет собой линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до четырех атомов углерода, присоединенных к аминогруппе. Типичные 1-4-алкиламиногруппы включают метиламино-, этиламино-, пропиламино-,изопропиламино-, бутиламино-, в-бутиламиногруппы и т.п. Другим примером аминогруппы является ди(14)алкиламиногруппа, представляющая собой две линейные или разветвленные алкильные цепи, каждая из которых содержит от одного до четырех атомов углерода, соединенных с общей аминогруппой. Типичные ди(1-4)алкиламиногруппы включают диметиламино-, этилметиламино-, метилпропиламино-, этилизопропиламино-, бутилметиламино-, в-бутилметиламиногруппы и т.п. Примером аминогруппы является 1-4 алкилсульфониламиногруппа, имеющая линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до четырех атомов углерода, соединенных с сульфониламинной частью. Типичные 1-4 алкилсульфониламиногруппы включают метилсульфониламино-, этилсульфониламино-, пропилсульфониламино-, изопропилсульфониламино-, бутилсульфониламино-, в-бутилсульфониламино-, т-бутилсульфониламиногруппы и т.п. Термин ацил обозначает 64, где 6 - одинарная связь - или - и, кроме того, где 4 - предпочтительно алкил, аминогруппа, гидроксильная группа, алкоксильная группа или атом водорода. Алкильные и алкоксильные группы могут быть замещены. Типичным ацилом является 1-4-алкоксикарбонил, представляющий собой линейную или разветвленную алкоксильную цепь, содержащую от одного до четырех углеродных атомов, соединенных с карбонильной частью. Типичные 1-4-алкоксикарбонильные группы включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил и т.п. Другим типичным ацилом является карбоксигруппа, отличающаяся тем, что 6 представляет собой одинарную связь, а 4 - алкоксил, атом водорода или гидроксильную группу. Следующим типичным ацилом является -(1-4)алкилкарбамоил (6 - одинарная связь, а 4 - аминогруппа), представляющий собой линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до четырех атомов углерода, соединенных с атомом азота карбамоильной части. Типичные -(1-4)алкилкарбамоильные группы включают метилкарбамоил, -этилкарбамоил, -пропилкарбамоил, -изопропилкарбамоил, -бутилкарбамоил, -т 5 4552 1 бутилкарбамоил и т.п. Еще одним типичным ацилом является ,-ди(1-4)алкилкарбамоил, который имеет две линейные или разветвленные алкильные цепи, каждая из которых содержит от одного до четырех атомов углерода, соединенных с атомом азота карбамоильной части. Типичные ,-ди(1-4)алкилкарбамоильные группы включают ,-диметилкарбамоил, ,-этилметилкарбамоил, ,-метилпропилкарбамоил, ,этилизопропилкарбамоил, ,-бутилметилкарбамоил, ,-втор-бутилэтилкарбамоил и т.п. Термин сульфинил обозначает 5, где 5 - предпочтительно алкил, аминогруппа, арил, циклоалкил или гетероцикл. Алкил, арил, циклоалкил и гетероцикл могут все быть замещены. Термин сульфонил обозначает -2-5, где 5 - предпочтительно алкил, арил, циклоалкил, гетероцикл или аминогруппа. Алкил, арил, циклоалкил и гетероцикл могут все быть замещены. Примером сульфонила является 1-4-алкилсульфонил, представляющий собой линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до четырех атомов углерода, соединенных сульфонильной частью. Типичные 1-4 алкилсульфонильные группы включают метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, в-бутилсульфонил, т-бутилсульфонил и т.п. Как отмечено выше, многие из групп могут быть замещены. Для всех представленных здесь формул все химические группы могут быть замещены или незамещены в зависимости от того, позволяют ли валентности этих групп такие замещения, даже если определения химических групп явно не устанавливают замещенность или незамещенность групп. Например, если группа просто определена как алкил, это может быть замещенный или незамещенный алкил. Примеры заместителей для алкила и арила включают меркапто-, тиоэфирную,нитро-(2), аминогруппу, арилоксил, атом галогена, гидроксильную группу, алкоксил и ацил, равно как арил, циклоалкил и насыщенные и частично насыщенные гетероциклы. Примеры заместителей для гетероцикла и циклоалкила включают тот же список вышеупомянутых заместителей для алкила и арила, равно как сами арил и алкил. Типичные замещенные арилы включают фенильное или нафтильное кольцо, замещенное одним или большим числом заместителей, предпочтительно от одного до трех, независимо выбранных из гало-, гидроксильной группы, морфолино(1-4)алкоксикарбонила, пиридил(1-4)алкоксикарбонила, гало(1-4)алкила,1-4-алкила, 1-4-алкоксигруппы, карбоксигруппы, 1-4-алкоксикарбонила, карбамоила, -(1-4)алкилкарбамоила, амино-, 1-4-алкиламино-, ди(1-4)алкиламиногруппы или группы формулы -(2)а-7, где 1, 2, 3 или 4 а 7 является гидроксильной группой, 1-4-алкокси-, карбоксигруппой, 1-4 алкоксикарбонилом, аминогруппой, карбамоилом, 1-4-алкиламино- или ди-(1-4)алкиламиногруппой. Другим замещенным алкилом является гало(1-4)алкил, который представляет собой линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до четырех атомов углерода с 1-3 атомами галогена, присоединенными к ней. Типичные гало(1-4)алкильные группы включают хлорметил, 2-бромэтил, 1 хлоризопропил, 3-фторпропил, 2,3-дибромбутил, 3-хлоризобутил, иод-т-бутил, трифторметил и т.п. Другим замещенным алкилом является гидрокси-(1-4)алкил, представляющий собой линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до четырех атомов углерода с присоединенными к ним гидроксильными группами. Типичные гидрокси(1-4)алкильные группы включают гидроксиметил, 2 гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксиизопропил, 4-гидроксибутил и т.п. Еще одним замещенным алкилом является 1-4-алкилтио(1-4)алкил, представляющий собой линейную или разветвленную 1-4-алкильную группу с присоединенной к ней 1-4-алкилтиогруппой. Типичные 1-4-алкилтио(1-4)алкильные группы включают метилтиометил, этилтиометил, пропилтиопропил, вбутилтиометил и т.п. Еще одним типичным замещенным алкилом является гетероцикл(1-4)алкил, представляющий собой линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до четырех атомов углерода с присоединенным к ним гетероциклом. Типичные гетероцикл(1-4)алкилы включают пирролилметил,хинолинилметил, 1-индолилэтил, 2-фурилэтил, 3-тиен-2-илпропил, 1-имидазолилизопропил, 4-тиазолилбутил и т.п. Еще одним замещенным алкилом является арил(1-4)алкил, представляющий собой линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до четырех атомов углерода с присоединенной к ним арильной группой. Типичные арил(1-4)алкильные группы включают фенилметил, 2-фенилэтил, 3 нафтилпропил, 1-нафтилизопропил, 4-фенилбутил и т.п. Гетероцикл может, например, быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогруппы, гало(1-4)алкила, 1-4-алкила, 1-4-алкоксигруппы, карбоксигруппы, 1-4-алкоксикарбонила, карбамоила, -(1-4)алкилкарбамоила, амино-, 1-4-алкиламино-, ди(1-4)алкиламиногруппы или группы,имеющей структуру -(2)-7, где 1, 2, 3 или 4 и 7 является гидроксильной, 1-4-алкоксильной, карбоксигруппой, 1-4-алкоксикарбонилом, аминогруппой, карбамоилом, 1-4-алкиламино- или ди(1-4)алкиламиногруппой. Примеры замещенных гетероциклов включают 3 т-бутилкарбоксамиддекагидроизохинолинил, 6 тбутилкарбоксамидоктагидротиено 3,2 пиридинил, 3-метилимидазолил, 3-метоксипиридил, 4-хлорхинолинил, 4-аминотиазолил, 8-метилхинолинил, 6-хлорхиноксалинил, 3-этилпиридил, 6-метоксибензимидазолил, 46 4552 1 гидроксифурил, 4-метилизохинолинил, 6,8-дибромхинолинил, 4,8-диметилнафтил, 2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, -метилхинолин-2-ил, 2-т-бутоксикарбонил-1,2,3,4-изохинолин-7-ил и т.п. Типичные гетероциклические кольцевые системы, изображенные в виде А или Б, включают (1) 5-членные моноциклические кольцевые группы типа тиенила, пирролила, имидазолила, пиразолила, фурила, изотиазолила, фуразанила, изоксазолила, тиазолила и т.п. (2) 6-членные моноциклические группы типа пиридила,пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, триазинила и т.п. и (3) полициклические гетероциклические кольцевые группы типа декагидроизохинолинила, октагидро-тиено 3,2- пиридинила, бензо тиенила,нафто 2,3-тиантренила, изобензофуранила, хроменила, ксантенила и полностью или частично насыщенные их аналоги. Циклоалкил может быть дополнительно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогруппы, гало(1-4)алкила, 1-4-алкила, 1-4-алкокси-, карбоксигруппы, 1-4 амино-,1-4-алкиламино-,ди(1 алкоксикарбонила,карбамоила,-(1-4)алкилкарбамоила,4)алкиламиногруппы или группы, имеющей структуру -(2)-7, где 1, 2, 3 или 4 и 7 является гидроксильной группой, 1-4-алкокси-, карбоксигруппой, 1-4-алкоксикарбонилом, аминогруппой, карбамоилом, 1-4-алкиламино- или ди(1-4)алкиламиногруппой. Типичные замещенные циклоалкильные группы включают 3-метилциклопентил, 4-этоксициклогексил, 5-карбоксициклогептил, 6-хлорциклогексил и т.п. Типичные замещенные отгидролизовываемые группы включают -бензилглицил, валил и метилникотинат. Соединения по настоящему изобретению имеют по крайней мере два асимметричных центра, обозначенные звездочкой в формуле 3 Вследствие этого соединения по настоящему изобретению могут существовать в любой из возможных стереоизомерных форм и могут быть использованы в виде смесей стереоизомеров, оптически активных или рацемических, или могут использоваться в виде существенно чистых стереоизомеров, то есть стереоизомеров по меньшей мере 95 -ой чистоты. Все асимметричные формы, индивидуальные стереоизомеры и их комбинации являются предметом настоящего изобретения. Индивидуальные стереоизомеры могут быть получены из их соответствующих предшественников методами, описанными выше, путем разделения рацемических смесей или выделения диастереомеров. Разделение может быть осуществлено в присутствии разделяющего агента, с помощью хроматографии, посредством перекристаллизации или некоторой комбинацией этих известных специалистам методов. Дальнейшие детали относительно методов разделения можно найти в. ,., 1981 1. Предпочтительная чистота соединений по настоящему изобретению превышает 50 . Более предпочтительной является по меньшей мере 75 -ная чистота. Еще более предпочтительны соединения с чистотой более 90 . Еще более предпочтительна по меньшей мере 95 -ная чистота, более предпочтительна по меньшей мере 97 -ная чистота и наиболее предпочтительна по меньшей мере 99 -ная чистота. Как упомянуто выше, изобретение включает фармацевтически приемлемые соли соединений, описываемых формулой . Соединение по настоящему изобретению может содержать существенно кислотные, существенно основные или оба этих вида функциональных групп и соответственно реагировать с любыми неорганическими или органическими основаниями и неорганическими и органическими кислотами, образуя фармацевтически приемлемую соль. Используемый здесь термин фармацевтически приемлемая соль, относится к солям соединений вышеупомянутой формулы, которые являются существенно нетоксичными для живых организмов. Типичные фармацевтически приемлемые соли включают соли, получаемые в реакции соединений по настоящему изобретению с минеральной или органической кислотой или неорганическим основанием. Реактанты в общем случае объединяются во взаимном растворителе типа диэтилового эфира или бензола для солей кислот либо воды или спиртов для солей оснований. Соли обычно выпадают в осадок из раствора в течение периода времени продолжительностью от приблизительно одного часа до десяти дней и могут быть выделены фильтрованием или другими обычными методами. Такие соли известны как соли кислот и оснований. Кислоты, которые можно использовать для образования соответствующих солей - это неорганические кислоты типа соляной, бромисто-водородной, иодисто-водородной, серной, фосфорной кислоты и т.п., и органические кислоты типа п-толуолсульфоновой, метансульфоновой, щавелевой, п-бромфенилсульфоновой, угольной, янтарной, лимонной, бензойной, уксусной кислоты и т.п. Примеры фармацевтически приемлемых солей сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит,фосфат, однозамещенный фосфат, двузамещенный фосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид,ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, капроат, гептаноат, пропиолат, окса 7 4552 1 лат, малонат, сукцинат, суберат, цебакат, фумарат, малеат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, сульфонат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, -гидроксибутират, гликолат, тартрат,метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат и т.п. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями кислот являются соли, образованные такими минеральными кислотами, как соляная и бромисто-водородная кислоты, и соли, образованные такими органическими кислотами, как малеиновая и метансульфоновая кислоты. Соли оснований включают таковые, образованные неорганическими и органическими основаниями, такими, как аммоний или гидроксиды, карбонаты, бикарбонаты и т.п. щелочных или щелочно-земельных металлов. Подобные основания, полезные в получении солей соединений по настоящему изобретению, таким образом, включают гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид аммония, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид кальция, карбонат кальция и т.п. Особо предпочтительными являются формы солей, содержащих калий и натрий. Следует признать, что индивидуальный противоион, образующий часть любой соли по настоящему изобретению, не является критичным, пока соль в целом фармакологически приемлема и пока противоион не вносит нежелаемых свойств в соль в целом. Соединения формулымогут представлять собой пролекарства. Например соединения, в которых по меньшей мере один из 4-8 является , как определено выше, можно использовать в качестве пролекарств с такими улучшенными фармацевтическими свойствами, как например фармакокинетические свойства, а именно улучшенной биодоступностью или растворимостью. Приготовление пролекарств может осуществляться в результате взаимодействия соединения формулы , в котором по меньшей мере один из 48 является , с, например, активированной аминоацильной, фосфорильной или гемисукцинильной производной. Настоящее изобретение, кроме того, охватывает прописи фармацевтических препаратов, включающих эффективное количество соединения формулыили его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем типа разбавителя или эксипиента. Настоящее изобретение далее охватывает способ лечения СПИД, включающий введение носителю вируса или пациенту, такому, как примат, эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Настоящее изобретение, кроме того, охватывает способ ингибирования репликации ВИЧ, включающий введение в ВИЧ-инфицированную клетку, в клетку, восприимчивую к ВИЧ-инфекции, или носителю вируса или пациенту, такому, как примат, эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Настоящее изобретение охватывает новые соединения, подпадающие под формулу , описанную выше,которые являются полезными для лечения ВИЧ-инфекции и/или СПИД. Предпочтительными реализациями формулыявляются 3-(3,4,8,2,3)-2-2-гидрокси-3 фенилтиометил-4-аза-5-оксо-5-(2-метил-3-гидроксифенил)пентилдекагидроизохинолин-3 тбитилкарбоксамид, и его фармацевтически приемлемые соли, особенно соль метансульфоновой кислоты, и его пролекарственные аналоги, в которых 3-гидроксильная группа преобразована в , как определено выше, особенно гидрохлорид однозамещенного фосфата и 6-(6,3,7,2,3)-2-2-гидрокси-3 фенилтиометил-4-аза-5-оксо-5-(2-метил-3-гидроксифенил)пентилоктагидротиено 3,2-пиридин-6 тбутилкарбоксамид и его фармацевтически приемлемые соли, особенно соль метансульфоновой кислоты, и его пролекарственные аналоги, в которых 3-гидроксильная группа преобразована в , как определено выше. Предпочтительными соединениями являются 2-2-гидрокси-3-фенилтиометил-4-аза-5-оксо-5-(2 метил-3-гидроксифенил)пентилдекагидроизохинолин-3 т-бутилкарбоксамид где 2 - атом водорода или метил 1 - группа, имеющая структуру где- атом водорода, 1-4-алкил, гало-, нитро-, амино-, гидроксильная группа 1, 2 или 31 или их фармацевтически приемлемую соль. Из этих соединений более предпочтительными являются те соединения, где 7 - атом водорода, метил, этил, гидроксильная группа, аминогруппа, атом хлора 1 представляет собой -фенил или нафт-2-ил и 3 представляет собой -44, или их фармацевтически приемлемая соль. Особо предпочтительными из этих соединений являются те соединения, где 77 7 - атом водорода, метил, этил, атомы хлора, брома или фтора 7 - атом водорода, гидроксильная группа,атом хлора или аминогруппа 7 - атом водорода, гидроксильная группа или аминогруппа 3 представляет собой -(т-бутил), или их фармацевтически приемлемая соль. Предпочтительными соединениями являются 2-2-гидрокси-3-фенилтиометил-4-аза-5-оксо-5-(2 метил-3-гидроксифенил)пентилдекагидроизохинолин-3 т-бутилкарбоксамид Каждая из вышеупомянутых пяти формул имеет пять асимметричных центров и таким образом определяет соединение, выбранное из 32 индивидуальных стереоизомеров и любой смеси из двух или более стереоизомеров. Предпочтительные стереоизомеры этих соединений 3-(3,4,8,2, 3)-2-2-гидрокси-3 фенилтиометил-4-аза-5-оксо-5-(2-метил-3-гидроксифенил)пентилдекагидроизохинолин-3 тбутилкарбоксамид Другие соединения настоящего изобретения включают 3-(3,4,8,2,3)-2-2-гидрокси-3 фенилметил-4-аза-5-оксо-5-(2-пропил-3-гидроксифенил)пентилдекагидроизохинолин-3 тбутилкарбоксамид 4552 1 2-(2,3)т-бутил-2-2-гидрокси-3-нафт-2-илтиометил-4-аза-5-оксо-5-(1,2,3,4 тетрагидрохинолин-5-ил)пентилбензамид 2-(2,3)т-бутил-2-2-гидрокси-3-нафт-2-илтиометил-4-аза-5-оксо-5-(2-метил-3 гидроксифенил)пентилбензамид 2-(2,3)т-бутил-2-2-гидрокси-3-нафт-2-илтиометил-4-аза-5-оксо-5-(2-метил-3,5 диаминофенил)пентилбензамид 2-(2,3)т-бутил-2-2-гидрокси-3-нафт-2-илтиометил-4-аза-5-оксо-5-(2-метил-3 гидроксифенил)пентил-1-нафтиламид и 2-(2,3)т-бутил-2-2-гидрокси-3-нафт-2-илтиометил-4-аза-5-оксо-5-(2-хлор-3 аминофенил)пентил-1-нафтиламид, или фармацевтически приемлемую соль любого из вышеупомянутых наиболее предпочтительных соединений. Соединения формулымогут быть получены согласно следующей реакции . Реакция 12 где обозначения для формулыопределены выше. Реакцияпредставляет собой стандартную реакцию связывания, обычно применяемую в синтезе амидов или пептидов, которая осуществляется посредством взаимодействия подходяще замещенного амина формулы А с подходяще замещенной карбоновой кислотой формулы Б в апротонном растворителе или смеси растворителей. Обычно реакция протекает в присутствии или отсутствие активирующего агента, предпочтительно в присутствии активирующего агента, и в присутствии связывающего реагента. Типичными апротонными растворителями для этой реакции являются тетрагидрофуран и диметилформамид или смесь таких растворителей. Обычно реакцию проводят при температуре приблизительно от -30 С до приблизительно 25 С. Аминный реактант в основном используется в эквимолярных соотношениях относительно карбоновокислотного реактанта в присутствии эквимолярного количества либо небольшого избытка связывающего реагента. Типичные связывающие реагенты включают карбодиимиды, такие, как дициклогексилкарбодиимиди ,-диэтилкарбодиимид имидазолы, такие, как карбонилдиимидазол а также такие реагенты,как бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинхлорид-этоксикарбонил-2-этокси-1,2 дигидрохинолин . Предпочтительным связывающим реагентом для этой реакции является . Для проведения этой реакции предпочтительно использовать активирующий агент предпочтительным активирующим агентом является гидроксибензотриазол моногидрат (2). По окончании реакции соединение может быть при желании выделено с помощью известных специалистам методов, например закристаллизовано и затем собрано фильтрованием, или растворитель, использованный в реакции, может быть удален экстракцией, упариванием или декантацией. Если необходимо,соединение может быть далее очищено общими методами, такими, как кристаллизация или хроматография,на таких твердых носителях, как силикагель или оксид алюминия. Исходные соединения формулы А могут быть получены в соответствии со способами, показанными на реакционной схеме А (см. в конце описания). Реакционная схема А выполняется последовательным проведением реакций 1-7. По окончании каждой из реакций промежуточное соединение может быть при желании выделено с помощью известных специалистам методов, например соединение может быть закристаллизовано и затем собрано фильтрованием или растворитель, использованный в реакции, может быть удален экстракцией, упариванием или декантацией. Если необходимо, перед осуществлением следующего этапа реакционной схемы промежуточное соединение может 12 4552 1 быть далее очищено общими методами, такими, как кристаллизация или хроматография, на таких твердых носителях, как силикагель или оксид алюминия. Реакция .1 представляет собой преобразование защищенной по аминогруппе карбоновой кислоты,имеющей структуру 3 к соответствующему смешанному ангидриду в условиях, известных специалистам. Например, защищенная по аминогруппе карбоновая кислота может реагировать с 1-6-алкилхлорформиатом, таким, как изобутилхлорформиат, предпочтительно в присутствии акцептора кислоты. Предпочтительными акцепторами кислоты являются триалкиламины, предпочтительно триэтиламин. Реакция в типичном случае выполняется в апротонном растворителе типа этилацетата. Выбор растворителя не критичен, пока используемый растворитель инертен к протекающей реакции и реактанты достаточно солюбилизированы, чтобы произвести желаемую реакцию. Получающийся смешанный ангидрид используется в реакции А.2 преимущественно без дополнительных стадий выделения или очистки. Реакция А.2 выполняется в два этапа. Сначала раствор гидроксида натрия, покрытый слоем эфира, предпочтительно диэтилового эфира, реагирует с большим избытком -метилнитронитрозогуанидина с образованием диазометанового реактанта. Гидроксид натрия предпочтительно используется в виде водного раствора с концентрацией приблизительно от четырех до шести моль/л. По окончании реакции органический слой высушивают над высушивающим агентом типа гидроксида калия. Этот раствор затем реагирует со смешанным ангидридом, полученным в описанной выше реакции А.1 с образованием соответствующего диазокарбонильного соединения. Диазометановый реактант предпочтительно используется в этой реакции без выделения или очистки. Реакция обычно проводится при температуре от приблизительно -50 С до приблизительно -10 С, предпочтительно при температуре около -20 С. В реакции А.3 -диазокарбонильное соединение, полученное по реакции А.2, взаимодействует с кислотой формулы -, гдеявляется галогруппой, обычно в апротонном растворителе, например диэтиловом эфире, с образованием -галокарбонильного соединения. Предпочтительным кислотным реактантом является соляная кислота, выступающая в роли соответствующего -хлоркарбонильного соединения. Реакция обычно проводится при температуре от приблизительно -30 С до приблизительно 0 С. Выбор растворителя не критичен, пока применяемый растворитель инертен к протекающей реакции и реактанты солюбилизированы в достаточной степени для осуществления желаемой реакции. Кислотный реактант обычно добавляется в форме безводного газа малыми порциями до существенно полного завершения реакции. Ход реакции можно контролировать тонкослойной хроматографией. В реакции А.4 карбонильная часть соединения, полученного в реакции А.3, восстанавливается в известных стандартных условиях с образованием соответствующего -хлоргидроксильного соединения. Например соединение, полученное в реакции А. 3, смешивают с восстанавливающим агентом в смеси растворителей. Типичные восстанавливающие агенты включают боргидрид натрия, боргидрид лития, боргидрид цинка, диизобутилалюмогидрид и бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия. Предпочтительным восстанавливающим агентом является боргидрид натрия. Типичные смеси растворителей включают протонные и апротонные смеси типа тетрагидрофуран/вода. Выбор растворителя не критичен, пока используемый растворитель инертен к протекающей реакции и реактанты достаточно солюбилизированы, чтобы произвести желаемую реакцию. Реакция обычно проводится при температуре приблизительно -10 С, предпочтительно при температуре около 0 С. В реакции А.5 -хлоргидроксильное соединение, полученное в реакции А.4, обрабатывают сильным основанием для образования соответствующего эпоксида в стандартных, хорошо известных специалистам в этой области условиях. Например -хлоргидроксильное соединение может взаимодействовать со смесью гидроксид калия/этанол в спиртовом растворителе, таком, как этанол. Обычно реакцию проводят в интервале температур от приблизительно 0 С до температуры дефлегмации растворителя. Предпочтительно реакцию осуществляют при комнатной температуре. В реакции А.6 эпоксид, полученный в реакции А.5, взаимодействует с гетероциклическим реактантом 12 обычно в спиртовом растворителе при температуре в пределах от приблизительно 20 С до 100 С. Выбор растворителя не критичен, пока применяемый растворитель инертен к протекающей реакции и реактанты солюбилизированы в достаточной степени для осуществления желаемой реакции. Типичные растворители 13 4552 1 для этой реакции включают спирты, предпочтительно изопропанол или этанол. Предпочтительно реакцию осуществляют при температуре около 80 С. Реакция А.7 - стандартная реакция снятия защиты с аминогруппы с использованием методов, известных специалистам в данной области, с целью получения соответствующего амина, который применяется в вышеуказанной реакции . Этот амин можно вводить в реакцию без очистки, но предпочтительно, чтобы сначала он был очищен. Соединения формулы А, где 3 представляет собой арил, обычно получают в результате сначала взаимодействия защищенного по аминогруппе серина с трифенилфосфином и диэтилазодикарбоксилатом в апротонном растворителе при температуре приблизительно от -80 С до 0 С с образованием соответствующего -лактона. Обычно реакцию проводят в эфире, таком, как тетрагидрофуран, при температуре приблизительно от -80 С до -50 С. Затем раскрывают лактоновое кольцо, обеспечивая получение соединения структуры обычно путем взаимодействия лактона с подходяще замещенным тиоанионом, имеющим структуру арила. Тиоанионное соединение получают преимущественно при взаимодействии соответствующего тиола с сильным основанием, таким, как гидрид натрия или гидрид калия. Обычно эту реакцию проводят в апротонном растворителе при температуре от около 0 С до приблизительно 40 С и в инертной атмосфере, например в азоте. Типичными растворителями для этой реакции являются эфиры, предпочтительно тетрагидрофуран. В альтернативном случае соединения формулы А, где 3 представляет собой арил, могут быть получены с использованием способов, детально описанных в . , 85, 1123 (1963) 2, . ., 21, 6069, (1987) 3. Например, соединения могут быть получены в результате реакции дважды защищенного серина (защищенного по карбоксильной и аминогруппам) с толуолсульфонилхлоридом в присутствии диметиламинопиридинаи акцептора кислоты типа пиридина в апротонном растворителе типа метиленхлорида с образованием соответствующего толуолсульфоната, который может затем реагировать с подходяще замещенным тиоанионом, имеющим структуру арила. Тиоанион предпочтительно образуется, как описано выше, в результате реакции соответствующего тиола с сильным основанием. Карбоксилзащитная группа может быть удалена из полученного дважды защищенного арилтиоаланина в условиях, известных специалистам. Гетероциклические реактанты формулы 12 примененные в реакции А.6, могут быть получены с использованием способов и методов, известных специалистам. Например, их обычно получают из соответствующих защищенных по аминогруппе аминокислот путем кислотной активации с последующей обработкой алкиламином. Эта реакция обычно осуществляется в присутствии акцептора кислоты типа -метилморфолина. После удаления аминозащитных групп стандартными химическими способами получают желаемые гетероциклические реактанты. В частности, 3(3,4,8)-декагидроизохинолин-3 т-бутилкарбоксамид получали, используя 2-1,2,3,4-тетрагидро 3-изохинолинкарбоновую кислоту, следующим способом 1) защита аминогруппы (-) 2) кислотная активация/взаимодействие с т-бутиламином 3) каталитическое гидрирование4) снятие защиты с аминогруппы. Пиперазиновые реактанты могут быть получены путем превращения подходяще замещенного пиразинового соединения в соответствующее пиперазиновое соединение способами, известными специалистам, преимущественно с использованием каталитического гидрирования. Например, гидрирование может быть выполнено путем смешения пиразинового реактанта с катализатором в атмосфере водорода в апротонном растворителе при температуре от приблизительно 0 С до приблизительно 60 С. Подходящими катализаторами являются палладий на угле, металлическая платина, окись платины и т.п. Предпочтительным катализатором является окись платины. Типичные растворители для этой реакции включают тетрагидрофуран,диметилформамид или смесь тетрагидрофурана и диметилформамида. Атом азота в полученном пиперазиновом реактанте может быть проалкилирован известными специалистам способами. Например может быть проведена реакция между пиперазиновым реактантом и гало(114 4552 1 4)алкилом или галометилпиридином, такими, как йодистый метил или хлорметилпиридин. Предпочтительными галозаместителями являются хлор, бром и иод. Реакцию проводят при температурах от приблизительно 0 С до 60 С во взаимно инертном растворителе и в присутствии акцептора кислоты. Предпочтительным акцептором кислоты является карбонат калия. Типичные растворители включают смесь протонных и апротонных растворителей, таких, как ацетонитрил и вода. Выбор растворителя не критичен, пока применяемый растворитель инертен к протекающей реакции и реактанты солюбилизированы в достаточной степени для осуществления желаемой реакции. В альтернативном случае алкилированный пиперазиновый реактант может быть получен с использованием восстановительного аминирования. Например может быть проведена реакция между полученным выше пиперазиновым реактантом и альдегидом (а именно, 3-пиридинкарбоновым альдегидом, этаналем, пропаналем) или кетоном в присутствии восстанавливающего агента и кислоты. Обычно реакция проводится в спиртовом растворителе, таком, как метанол, этанол или изопропанол. Типичные восстанавливающие агенты включают боргидрид натрия, цианборгидрид лития, цианборгидрид натрия и т.п. Предпочтительным восстанавливающим агентом является цианборгидрид натрия. Типичные кислоты включают любую кислоту, такую,как соляная, серная, метансульфоновая и уксусная кислоты. Предпочтительной кислотой является уксусная кислота. Промежуточный реактант 12 также может быть получен в виде соединения формулы 2 25 где 0 и 1 - независимо атомы водорода, 1-6-алкил или гидрокси(1-6)алкил 2 - атом водорода, аминозащитная группа или группа формулы 3 3 представляет собой -(2)-30, 1, 2, 3 или 4 3 является арилом, арилом или арилом 4 - атом водорода или аминозащитная группа ,икаждый независимо 0, 1 или 2 икаждый независимо 0 или 1 5 представляет собой -2-, -5 - или -556 представляет собой -2-, -6- или -667 представляет собой -2-, -7- или -77 каждый из 5, 6 и 7 независимо выбран из галогруппы, гидроксильной группы, 1-6-алкила, гало(16)алкила, гидрокси(1-6)алкила, 1-6-алкокси-, 1-6-алкилтио-, амино- или цианогруппыи- независимо , , -2-, , или -(9)- и 9 представляет собой 1-6-алкил, арил(1-6)алкил, арил или ацил с условиями, чтоине могут оба быть 0 сумма , , ,идолжна быть 2, 3, 4 или 5 если 5 представляет собой -55-, то 6 должен быть -2- или -6- а 7 должен быть -2- или 715 4552 1 если 6 представляет собой -66-, то 5 должен быть -2- или -5- а 7 должен быть -2- или 7 если 7 представляет собой -77-, то 5 должен быть -2- или -5- а 6 должен быть -2- или 6 или его фармацевтически приемлемая соль. Соединения формулы 3 могут быть получены в соответствии с реакционной схемой(см. в конце описания). Реакционная схемавыполняется последовательным проведением реакций 1-3 (или 1-5). По окончании каждой из реакций промежуточное соединение может быть при желании выделено с помощью известных специалистам методов, например закристаллизовано и затем собрано фильтрованием или растворитель, использованный в реакции, может быть удален экстракцией, упариванием или декантацией. Если необходимо,перед осуществлением следующего этапа реакционной схемы, промежуточное соединение может быть далее очищено общими методами типа кристаллизации или хроматографии на таких твердых носителях, как силикагель или оксид алюминия. Реакция . 1 обычно осуществляется путем активации карбоново-кислотной части с использованием, например,или смешанного ангидрида, такого, как изобутил, с последующей реакцией с первичным или вторичным амином, имеющим формулу 01, где 0 и 1 аналогичны вышеупомянутым для формулы (2). Обычно реакцию проводят в неполярном апротонном растворителе или смеси растворителей в присутствии или отсутствие акцептора кислоты при температуре от приблизительно -20 С до приблизительно 25 С с получением соответствующего амида. Подходящие растворители для этой реакции включают эфиры и хлорированные углеводороды, предпочтительно диэтиловый эфир, хлороформ или метиленхлорид. Предпочтительно эту реакцию проводят в присутствии акцептора кислоты типа третичного амина, предпочтительно триэтиламина. Амид, получаемый в этой реакции, может быть выделен или использован в реакции далее, как показано в реакции .2. Реакцию . 2 обычно проводят с соединением, полученным в реакции .1, используя методы, детально описанные в.. . 6 ( . , .), . 736746, (1991) 4. В общем, соответствующе замещенное моноциклическое кольцо реагирует с альдегидом типа формальдегида или трихлорацетальдегида в присутствии кислоты. Кислота может использоваться как растворитель. Типичные кислоты включают соляную, бромисто-водородную, серную, уксусную, трифторуксусную и т.п. К реакционной смеси может дополнительно быть добавлен сорастворитель. Выбор сорастворителя не критичен, пока применяемый сорастворитель инертен к протекающей реакции и реактанты солюбилизированы в достаточной степени для осуществления желаемой реакции. Типичные растворители для этой реакции включают галогенированные растворители, такие, как метиленхлорид, трихлорэтан, четыреххлористый углерод и т.п. В альтернативном случае альдегид может быть полученс использованием,например, диметоксиметана и подходящей кислоты. В реакции . 3 соединение, выделенное после проведения реакции .2, восстанавливают, как показано выше, с получением насыщенного гетероциклического соединения. Предпочтительным методом восстановления является каталитическое гидрирование. Типичные катализаторы включают катализаторы на основе палладия, катализаторы на основе родия (например родий на алюминии) и катализаторы на основе рения. Предпочтительными катализаторами являются катализаторы в виде палладия на угле. Подходящие растворители для этой реакции включают 1-4-спирты, тетрагидрофуран, уксусную кислоту в спирте, этилацетат и т.п. Предпочтительным растворителем является этанол. Реакцию обычно проводят в атмосфере водорода при давлении от приблизительно 1000 до приблизительно 4000 пси, при температуре от примерно 25 С до примерно 150 С. Предпочтительно реакцию проводят в атмосфере водорода при давлении в интервале от 2000 до 3000 и температуре в интервале от 50 С до 100 С. Катализатор в общем случае используют в количествах, лежащих в пределах от примерно эвимолярных до примерно двенадцатикратного избытка (по весу) над реактантом, предпочтительно от шести- до десятикратного избытка (по весу) катализатора над субстратом. Реакции .4 и .5 можно использовать для получения соединений формулы (3), которые соответствуют соединениям формулы (2), где 2 представляет собой группу формулы 3 и 3 и 4 определены так же, как и ранее для формулы (2), включая определения для 3 и . Реакция . 4 представляет собой стандартную реакцию снятия защит с аминогрупп с использованием способов и методов, известных специалистам, приводящую к получению соответствующего амина, кото 16 4552 1 рый затем используется в реакции . 5. Предпочтительными являются химические способы снятия защит. Например, защитные группы с соединения, выделенного после проведения реакции . 3, могут быть сняты с использованием триметилсилилиодидав апротонном растворителе или смеси растворителей при температуре от приблизительно 10 С до 60 С, предпочтительно при температуре от приблизительно 20 С до 40 С. Типичные растворители включают метиленхлорид, ацетонитрил, трихлорэтан и т.п. В реакции .5 эпоксид, полученный ранее в реакции А.5, в котором группа 3 заменена на 3, реагирует с соединением, полученным в реакции .4, в спиртовом растворителе при температуре от приблизительно 20 С до 100 С. Выбор растворителя не критичен, пока применяемый растворитель инертен к протекающей реакции и реактанты солюбилизированы в достаточной степени для осуществления желаемой реакции. Типичные растворители для этой реакции включают спирты, предпочтительно изопропанол и этанол. Реакция предпочтительно выполняется при температуре приблизительно 80 С. С соединения, полученного в реакции .5, могут, кроме того, быть сняты защитные группы, что приводит к получению соединения формулы (3), в которомявляется атомом водорода. Эпоксид, используемый в реакции .5, может быть синтезирован с использованием вышеупомянутой реакционной схемы А, в которой 3 заменен на 3. Карбоново-кислотный реактант формулы (Б) 4 используемый в реакционной схеме , не всегда коммерчески доступный, может быть получен с использованием известных процедур. В частности, этот реактант может быть получен дальнейшим замещением и/или окислением коммерчески доступного карбоциклического или гетероциклического соединения. Например, карбоциклические или гетероциклические соединения формулы 4 могут быть окислены с применением известных специалистам способов. Более конкретно соединение формулы 4 5 может взаимодействовать с окисляющим агентом типа диоксида селена или перманганата калия при температурах от приблизительно 0 С до 200 С во взаимно инертном растворителе, таком, как вода или дифениловый эфир. Второй метод получения соединений формулы (Б) включает защиту подходяще замещенной карбоксилированной карбоциклической или гетероциклической группы с помощью карбоксизащитной группы с последующим замещением карбоциклической или гетероциклической группы известными специалистам способами. Карбоксизащитная группа может затем быть удалена известными способами с получением желаемого карбоново-кислотного реактанта формулы (Б). Термин карбоксизащитная группа, введенный в спецификации терминов, относится к заместителям карбоксильной группы, в общем случае используемым для ее блокирования или защиты при проведении реакций с другими функциональными группами соединения. Примеры таких карбоксизащитных групп включают метил, п-нитробензил, п-метилбензил, п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, 2,4-диметоксибензил,2,4,6-триметоксибензил, 2,4,6-триметилбензил, пентаметилбензил, 3,4-метилендиоксибензил, бензгидрил,4,4-диметоксибензгидрил, 2,2, 4,4-тетраметоксибензгидрил, т-бутил, т-амил, тритил, 4-метокситритил, 4,4 диметокситритил, 4,4,4-триметокситритил, 2-фенилпроп-2-ил, триметилсилил, т-бутилдиметилсилил, фена 17 4552 1 цил, 2,2,2-трихлорэтил, -(ди(н-бутил)метилсилил)этил, п-толуолсульфонилэтил, 4-нитробензилсульфонилэтил,аллил, циннамил, 1-(триметилсилилметил)проп-1-ен-3-ил и подобные им остатки. Предпочтительный метод защиты карбоксильных групп, обеспечивающий желаемое их замещение, включает превращение карбоксильной части в амидную с последующим обратным гидролизом амида. Дополнительные примеры таких групп имеются в.. , .,,, , 1981,5 6. Предпочтительная процедура защиты карбоксильной части включает кислотную активацию карбоксильной части с последующим образованием амида. Например карбоксильная часть может быть превращена в ацилгалогенид, ацилангидрид, ацилимидазол и т.п. предпочтительно в присутствии акцептора кислоты с образованием активизированной карбоксильной группы. Обычно используемый коммерчески доступный кислый хлорид устраняет необходимость в дальнейшей кислотной активации. Предпочтительными акцепторами кислоты являются триалкиламины, предпочтительно триэтиламин. Реакцию обычно проводят в апротонном растворителе типа диэтилового эфира, метиленхлорида или подобным им растворителям. Предпочтительный растворитель - метиленхлорид. Выбор растворителя не критичен, пока применяемый растворитель инертен к протекающей реакции и реактанты солюбилизированы в достаточной степени для осуществления желаемой реакции. Активированная карбоксильная часть затем реагирует с амином, 11-2, например с анилином, в апротонном растворителе, образуя амидный реактант 4 5 который может затем быть далее замещен в соответствии с известными методами. Амидный реактант 4 может быть далее замещен путем орто-депротонирования группы 4 с получением соответствующего аниона с последующей реакцией с разнообразными реагентами типа алкилгалогенидов или галогенирующих агентов типа брома. Амидный реактант в общем случае депротонируют дважды, используя два эквивалента сильного основания типа н-бутиллития или в-бутиллития относительно амидного реактанта, при необходимости в присутствии металл-координирующего агента типа тетраметилэтилендиамина . Реакцию обычно проводят в апротонном растворителе, предпочтительно эфире типа диэтилового эфира, тетрагидрофурана или подобного им растворителя при температуре от приблизительно -78 С до приблизительно 25 С. Полученное соединение может затем быть гидролизовано с использованием известных специалистам методов для получения желаемого замещенного карбоново-кислотного реактанта формулы (Б). Например подходящий гидролиз включает действие на амидный реактант сильной минеральной кислоты, органической кислоты или смеси минеральной и органической кислот при температуре от приблизительно 100 С до приблизительно 160 С. Типичные кислоты, которые могут использоваться в этой реакции, включают бромистоводородную кислоту, уксусную кислоту, соляную кислоту и т.п. Проведение реакции в запаянной пробирке можно дополнительно использовать для увеличения скорости реакции. Третий метод получения замещенного карбоново-кислого реактанта формулы (Б) включает диазотирование анилина с последующей реакцией (гашением) получающейся в результате реакции соли диазония. Более конкретно, аминогруппу анилинового реактанта превращают в соль диазония посредством реакции с азотистой кислотой. Азотистая кислота может быть полученаобработкой нитрита натрия водным раствором сильной кислоты типа соляной или серной. Эта реакция обычно проводится при температуре равной 18 4552 1 или ниже 5 С. Соль диазония затем гасится в реакции с подходящим реагентом с получением желаемой замещенной ароматической системы. Типичные гасящие реагенты включают воду, цианид, галогенид, водную серную кислоту и т.п. Обычно для облегчения протекания реакции реакционная смесь нуждается в нагревании. Имеется большое число разнообразных реакций, известных специалистам, которые могут быть использованы для осуществления желаемых замещений в карбоциклических и гетероциклических соединениях. Например имеется большое число разнообразных реакций электрофильного и нуклеофильного замещения в ароматических соединениях., 3. .,1985,11, 13 7. Кроме того, соединения формулы (Б) могут быть получены карбоксилированием подходяще замещенного карбоциклического или гетероциклического соединения. Карбоксилирование может быть выполнено с использованием ряда различных реагентов. Например карбоциклический или гетероциклический реагенты могут реагировать с фосгеном, оксалилхлоридом, гидрохлоридом мочевины или , диэтилкарбамоилхлоридом в присутствии катализаторов Фриделя - Крафтса. Разновидность этого метода включает взаимодействие карбоциклического или гетероциклического реагента с алкилтиохлорформиатом или карбамоилхлоридом (2) с целью получения соответственно амида и тиолового эфира. Амид и тиоловый эфир могут затем быть гидролизованы для получения желаемой карбоксильной группы., 3. .,1985, . 491 8. Примеры катализаторов Фриделя-Крафтса включают кислоты Льюиса типа бромида алюминия (3),хлорида алюминия (3), хлорида трехвалентного железа (3), трихлорида бора (3), трифторида бора- , ,, 1973 10. Дополнительно карбоново-кислотные реактанты хинолина могут быть получены в результате взаимодействия подходяще замещенного анилина с глицерином с использованием реакции Скраупа, изложенной в. . . . . ., . 437 (1947) 11. Например 3-аминобензойная кислота может реагировать с глицерином в присутствии окисляющего агента типа м-нитробензолсульфоновой кислоты или мнитробензолсульфоната натрия в 60-75 водном растворе серной кислоты с получением желаемого карбоксизамещенного хинолина. Реакцию обычно проводят при температуре от приблизительно 35 С до температуры дефлегмации в течение одного - шести часов, предпочтительно при температуре от приблизительно 50 С до температуры дефлегмации от двух до четырех часов. Получающиеся в результате реакции реактанты могут затем быть восстановлены или гидрированы с использованием известных процедур. См. например,., 3 ., , 1985,стр. 700 12. Предпочтительная процедура включает каталитическое гидрирование, например путем смешения хинолинкарбоново-кислотного реактанта с газообразным водородом в присутствии катализатора. Предпочтительный катализатор - палладий на угле. Типичные растворители, подходящие для использования в этой реакции, включают любой органический растворитель, такой, как этилацетат. Выбор растворителя не критичен, пока применяемый растворитель инертен к протекающей реакции. Реакция в общем случае заканчивается в течение приблизительно от 1 до 24 часов, в том случае когда проводится при температуре в диапазоне от приблизительно 25 С до приблизительно 100 С. В соответствии с другим способом соединения формулы А, в которых 3 заменен на 1, могут быть получены согласно реакционной схеме Б (см. в конце описания). Реакционная схема Б осуществляется проведением реакций 1-6 в последовательном порядке. По окончании каждой из реакций промежуточное соединение может быть при желании выделено с помощью известных специалистам методов, например соединение может быть закристаллизовано и затем собрано фильтрованием или растворитель, использованный в реакции, может быть удален экстракцией, упариванием или декантацией. Если необходимо, перед осуществлением следующего этапа реакционной схемы, промежуточное соединение может быть далее очищено общими методами типа кристаллизации или хроматографии на таких твердых носителях, как силикагель или оксид алюминия. Реакция Б. 1 обычно осуществляется путем активации, т.е. превращения подходяще замещенной группы формулы 3 в соответствующий ацилхлорид или ацилбромид в реакции с тионилхлоридом, тионилбромидом, трихлоридом фосфора, трибромидом фосфора, пентабромидом фосфора или пентахлоридом фосфора согласно известным способам и в условиях, известных специалистам. Подходящие соединения являются коммерчески доступными или получаются в соответствии с известными стандартными методами. В реакции Б. 2 ацилхлорид или ацилбромид, полученный в реакции Б.1, обычно реагирует с аммиаком или первичным либо вторичным амином формулы -44 4 где,,иопределены как и выше для формулы Б, в неполярном апротонном растворителе или смеси растворителей в присутствии или отсутствие акцептора кислоты с образованием соответствующего амида. Реакция обычно выполняется при температуре от приблизительно -20 С до приблизительно 25 С. Типичные растворители для этой реакции включают эфиры и хлорированнные углеводороды, предпочтительно диэтиловый эфир, хлороформ или метиленхлорид. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии акцептора кислоты типа третичного амина, предпочтительно триэтиламина. В реакции Б.3 амид, полученный в реакции Б.2, взаимодействует с сильным основанием в присутствии солюбилизирующего агента с образованием соответствующего аниона, который затем реагирует в реакции Б.4 самидом, образуя кетон. Реакция Б.3 обычно выполняется в апротонном растворителе при температуре от приблизительно -78 С до приблизительно 0 С. Типичные основания, используемые в реакции Б.3, включают амидлитиевые и алкиллитиевые основания, предпочтительно 1-4-алкиллитиевые основания и ди(1-4)алкиламидлитиевые основания. Типичными солюбилизирующими агентами для реакции 3 являются тетраметил(1-4)алкилендиамины,предпочтительно тетраметилэтилендиамин. Реакцию Б.4 обычно проводят в апротонном растворителе при температуре от приблизительно -80 С до приблизительно -40 С. Типичные растворители для реакций Б.3 и Б.4 включают эфиры, предпочтительно тетрагидрофуран. В реакции Б.4 анион в общем случае используется в количестве, лежащем в пределах от приблизительно эквимолярного до приблизительно трехмолярного избытка аниона, предпочтительным является приблизительно двумолярный избыток аниона по отношению к амидному реактанту . В реакции Б.5 кетон, полученный в реакции Б.3, восстанавливают до соответствующего спирта, используя подходящий восстанавливающий агент. Реакцию проводят в протонном растворителе при температуре от приблизительно -25 С до приблизительно 25 С. Типичные восстанавливающие агенты для этой реакции включают боргидрид натрия,боргидрид лития,диизобутилалюмогидрид и бис(2 метоксиэтокси)алюмогидрид натрия. Предпочтительный восстанавливающий агент - боргидрид натрия. Типичные протонные растворители для этой реакции включают спирты, предпочтительно этанол. Реакция Б.6 - стандартная реакция снятия защит с аминогрупп, использующая способы и методы, известные специалистам, в результате которой получается соответствующий амин, используемый в описанной выше реакции . Этот амин можно использовать в реакции без очистки, но предпочтительно, чтобы он был предварительно очищен.амид, применяемый в качестве реактанта в реакции Б.4, обычно получается в результате реакции защищенной по аминогруппе аминокислоты с -метоксиметиламином в присутствии активирующего агента, акцептора кислоты и связывающего агента. Реакцию обычно проводят в апротонном растворителе или смеси растворителей при температуре от приблизительно -25 С до 25 С. Предпочтительным активирующим агентом для этой реакции является 2. Предпочтительные акцепторы кислоты - третичные алкиламины, предпочтительно триэтиламин или -метилморфолин. Предпочтительный связывающий реагент - гидрохлорид этилдиметиламинопропилкарбодиимида. Предпочтительно, чтобыамид, получаемый в этой реакции, был выделен перед его использованием в реакции Б.4. 20 4552 1 Соединения формулы А, в которых 1 заменяет 3 и 1 представляет собой арил, получают по схеме Б на первом этапе в реакции защищенного по аминогруппе серина с трифенилфосфином и диэтилазодикарбоксилатомв апротонном растворителе при температуре от приблизительно -80 С до 0 С, с образованием соответствующего-лактона. Реакцию обычно проводят в эфире типа тетрагидрофурана при температуре от приблизительно -80 С до 50 С. На втором этапе лактоновое кольцо раскрывают, получая соединение, имеющее структуру 1 взаимодействием лактона с подходяще замещенным тиоанионом, имеющим структуру арила. Тиоанион предпочтительно получают в реакции соответствующего тиола с сильным основанием типа гидрида натрия или гидрида калия. Эту реакцию обычно проводят в апротонном растворителе при температуре от приблизительно 0 С до приблизительно 40 С в атмосфере инертного газа, такого как азот. Типичные растворители для этой реакции включают эфиры, предпочтительно тетрагидрофуран. Желаемый амидный реактант затем образуется в результате реакции полученного карбоново-кислотного реактанта с -метокси-метиламином в присутствии активирующего агента, акцептора кислоты и связывающего агента так же, как описано выше. В альтернативном случае, соединения формулы (А), в которых 1 заменяет 3 и в которых 1 представляет собой арил, могут быть получены по схеме Б с использованием способов, детально описанных в 2,3. Например эти соединения могут быть получены в результате реакции дважды защищенного серина (защищенного по карбоксильной и аминогруппам) с толуолсульфонилхлоридом в присутствии диметиламинопиридинаи акцептора кислоты типа пиридина в апротонном растворителе, таком как метиленхлорид, с образованием соответствующего толуолсульфоната, который может затем реагировать с подходяще замещенным тиоанионом, имеющим структуру арила. Тиоанион, как описано выше, преимущественно получают в реакции соответствующего тиола с сильным основанием. Карбоксизащитная группа может затем быть удалена из полученного дважды защищенного арилтиоаланина в условиях, известных специалистам. В некоторых случаях промежуточное соединение для получения соединений по настоящему изобретению получают следующим образом. Промежуточное соединение имеет формулу 4 1 где- арил или арил 10 - атом водорода или аминозащитная группа 0 представляет собой 1-4-алкил или -2-пиридил 3 - группа, имеющая структуру 1) 44,4 или 5 4 в каждом случае - независимо атом водорода, 1-6-алкил или гидрокси(1-4)алкил и 5 и 6 независимо выбраны из атома водорода, гидроксильной группы, 1-6-алкила, 1-6 алкоксигруппы или гидрокси(1-4)алкила 21 4552 1 или его фармацевтически приемлемая соль. Промежуточное соединение, имеющее формулу 4, обычно получают в процессе, включающем(б) алкилирование пиперазинового соединения с получением соединения формулы(в) взаимодействие пиперазинового соединения, полученного на этапе (б), с эпоксидом формулы 1 где- аминозащитная группа в спиртовом растворителе при температуре от приблизительно 20 С до 100 С с образованием соединения формулы 4, в котором 10 представляет собой аминозащитную группу и (г) возможное удаление аминозащитной группы, с образованием соединения формулы 4, в котором 10 - атом водорода. Приведенные ниже подготовки и примеры иллюстрируют аспекты изобретения. Данные примеры приводятся в иллюстративных целях и их не следует рассматривать как ограничивающие сферу изобретения. Сокращения для терминов, обозначающих точку плавления, спектры ядерного магнитного резонанса,электронно-ударные масс-спектры, масс-спектры с ионизацией при полевой десорбции, масс-спектры с ионизацией быстрыми атомами, инфракрасные спектры, ультрафиолетовые спектры, элементный анализ, высокоэффективную жидкостную хроматографию и тонкослойную хроматографию, соответственно т.п., ЯМР масс-спектр , масс-спектр , ИК, УФ, анализ, ВЖХ и ТСХ. Кроме того, абсорбционные максимумы, приведенные для ИК-спектров - это не все наблюдаемые максимумы, а только те, которые представляют интерес. В приводимых ЯМР-спектрах использованы следующие сокращения синглет , дублет , дублет дублетов , триплет , квартет , мультиплет , дублет мультиплетов , широкий синглет (.), широкий дублет (. ), широкий триплет (.) и широкий мультиплет (.).обозначает константу спинспинового взаимодействия, выраженную в герцах (Гц). Если особо не отмечено, данные ЯМР относятся к свободному основанию рассматриваемого соединения. Спектры ЯМР были получены на 270 МГц приборе. или на 300 МГц приборе-300. Химические сдвиги выражены в величинах( ниже от тетраметилсилана). Масс-спектрыполучены на - 731 Спектрометре с использованием углеводородных дендритных эмиттеров.спектры снимали на приборе марки 21-110. Массспектрыбыли получены на-3 Спектрометре. ИК спектры снимали на приборе модели 281 фирмы -. УФ спектры были получены на приборе модели 118 фирмы Сагу. ТСХ проводили на пластинах силикагеля фирмы . . Точки плавления нескорректированы. Подготовка 1 А. 3-(3,4,8,2,3)-2-3(Бензилоксикарбонил)амино-2-гидрокси-4-фенилбутилдекагидроизохинолин-3 т-бутилкарбоксамид Раствор 1-(1,1)-1-1(бензилоксикарбонил)амино-2-(фенил)этилоксирана и 3(3,4,8)-декагидроизохинолин-3 т-бутилкарбоксамида в абсолютном этаноле нагревали при 80 С в течение ночи. Реакционную смесь упаривали досуха при пониженном давлении, получая остаток. Этот остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюирующий раствор - 10-50 градиент этилацетата в метиленхлориде), получая 6,47 г беловатой пены. Выход 75 . 1 ЯМР (3) 1,29 (, 9), 1,25-2,05 (, 2), 2,20-2,35 (, 2), 2,55-2,70 (, 11), 2,85-3,10 (, 3),3,24 (., 1), 3,82 (., 1), 3,98 (. , 1), 4,99 (. , 2), 5,16-5,18 (, 1), 5,80 (., 1), 7,05-7,38 (,10). ИК (3) 3600-3100 (.), 3031, 2929, 1714, 1673, 1512, 1455, 1368, 1232, 1199, 1047 см-1. Масс-спектр/ 536 . Б. 3-(3,4,8,2,3)-2-3-Амино-2-гидрокси-4-фенилбутилдекагидроизохинолин-3 тбутилкарбоксамид 22 4552 1 Быстро перемешиваемую суспензию 6,37 г (11,91 ммоль) поименованного соединения подготовки 1 А и 1,2 г 10 палладия на угле в 200 мл абсолютного этанола помещали в атмосферу водорода. По истечении приблизительно 48 часов реакционную смесь фильтровали через целит и упаривали досуха при пониженном давлении, получая 5,09 г желаемого поименованного соединения. Это соединение использовали без дальнейшей очистки. 1 ЯМР (3)1,33 (, 9), 1,40-1,95 (, 10), 2,25-2,48 (, 2), 2,59-2,75 (, 3), 2,80-3,40 (, 7),3,75-3,90 (, 1), 6,19 (., 1), 7,18-7,35 (, 5). ИК (3) 3600-3100 (.), 2929, 2865, 1671, 1515, 1455, 1367, 1245, 1047 см-1. Масс-спектр/ 402 (, 100). Подготовка 2 А. 2-(Бензилоксикарбонил)амино-3-нафт-2-илтиопропановая кислота К раствору 1,28 г (8,00 ммоль) нафталин-2-тиола в 30 мл тетрагидрофурана медленно добавляли 1,77 г (8,16 ммоль) 60 гидрида натрия в атмосфере азота. После перемешивания в течение приблизительно 15 минут к смеси медленно добавляли раствор (бензилоксикарбонил)серин-лактона в 20 мл тетрагидрофурана. Реакцию проводили в течение приблизительно одного часа при комнатной температуре, после чего реакционную смесь упаривали при пониженном давлении до получения остатка. Этот остаток растворяли в этилацетате и промывали последовательно 0,5 н. бисульфатом натрия и насыщенным солевым раствором. Образовавшиеся слои разделяли и органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и затем упаривали при пониженном давлении до получения остатка. Этот остаток очищали с помощью флэшхроматографии, получая 2,08 г бледно-желтого твердого вещества. Выход 68 . 1 ЯМР (3)3,42-3,61 (., 2), 5,53-5,76 (., 1), 4,85-5,08 (., 2), 5,54-5,76 (., 1), 7,067,97 (, 12).-55,72 (1,0, ). ИК 3348, 3048, 1746, 1715, 1674, 1560, 1550, 1269, 1200, 1060 см-1. Масс-спектр/ 381 , 381 (100). Анализ для 20194 Расчет 66,125,023,67. Обнаружено 66,225,043,86. Б. 3-1-Диазо-2-оксо-3(бензилоксикарбонил)амино-4-(нафт-2- илтио)бутан. К холодному раствору (-30 С) 15,38 г (40,3 ммоль) поименованного соединения подготовки 2 А в 230 мл этилацетата медленно, используя шприц, добавляли 5,62 мл (40,3 ммоль) триэтиламина в атмосфере азота. К полученному раствору из шприца добавляли 7,84 мл (60,5 ммоль) изобутилхлорформиата. В отдельной колбе 10 г (метил)-(нитро)-(нитрозо)гуанидина осторожно добавляли к двуслойной смеси, состоящей из 170 мл диэтилового эфира и 170 мл 5 н. раствора гидроксида натрия, в результате чего бурно выделялся газ. По окончании реакции органический слой декантировали от водного в гидроксид калия и высушивали. Эту реакцию диазометанового образования и присоединения повторяли, используя идентичные количества диэтилового эфира и гидроксида натрия и 30 г (метил)-(нитро)-(нитрозо)гуанидина. Полученный диазометановый реактант добавляли к раствору смешанного ангидрида, приготовленному ранее, и реакцию осуществляли на холоде (-30 С) в течение приблизительно 20 минут. По завершении реакции, по данным ТСХ, для устранения непрореагировавшего диазометана через раствор пробулькивали азот, используя оплавленную на огне пастеровскую пипетку, затем раствор упаривали при пониженном давлении до получения остатка. Этот остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюирующий раствор - 10 этилацетат в метиленхлориде), получая 13,62 г желтого масла. Выход 83 . 1 ЯМР (3)3,32-3,46 (, 2), 4,40-4,67 (, 1), 5,00-5,09 (, 2), 5,44 (, 1), 5,76 (,7,8 Гц,1), 7,25-7,86 (, 12). В. 3-1-Хлор-2-оксо-3(бензилоксикарбонил)амино-4-(нафт-2-илтио)бутан. Безводный хлористый водород (газ) пропускали в течение приблизительно двух секунд через холодный раствор (-20 С) 13,62 г (33,59 ммоль) поименованного соединения подготовки 2 Б в 230 мл диэтилового эфира, в результате чего выделялся газ. Эту процедуру повторяли, избегая образования избытка хлористоводородной кислоты. По завершении реакции, по данным ТСХ, раствор упаривали при пониженном давлении до получения остатка. Этот остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюирующий раствор 10 этилацетат в метиленхлориде), получая 12,05 г твердого вещества бледной рыжевато-коричневой окраски. Выход 87 . 1 ЯМР (3)3,41 (,12, 6 Гц, 1), 3,53 (,12, 6 Гц, 1), 4,18 ( ,41,9 Гц,15,9 Гц, 2), 4,77 (,9, 3 Гц, 1), 5,04 ( ,12 Гц,10,4 Гц, 2), 5,59 (,7 Гц, 1), 7,24-7,85 (,12). 4552 1 ИК (3) 3426, 3031, 3012, 1717, 1502, 1340, 1230, 1228, 1045 см-1. Масс-спектр/ 413 , 413 (100). Анализ для 22203 Расчет , 63,84 , 4,87 , 3,38 Обнаружено , 64,12 , 4,95 , 3,54. Г. 3-(3,4)-1-Хлор-2-гидрокси-3(бензилоксикарбонил)амино-4-(нафт-2-илтио)бутан К холодному раствору (0 С) 530 мг (1,28 ммоль) поименованного соединения подготовки 2 В в 10 мл тетрагидрофурана и 1 мл воды добавляли 73 мг (1,92 ммоль) боргидрида натрия. По завершении реакции, по данным ТСХ,раствора подводили к 3, используя 10 мл водного насыщенного раствора хлорида аммония и 500 мкл 5 н. раствора соляной кислоты. Полученный раствор экстрагировали дважды метиленхлоридом,объединенные органические слои промывали водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и затем упаривали при пониженном давлении до получения остатка. Этот остаток очищали с помощью радиальной хроматографии (элюирующий раствор - метиленхлорид), получая 212 мг твердого вещества рыжеватокоричневой окраски. Выход 40 . 1 ЯМР (3)3,40 (, 2), 3,61-3,71 (, 2), 3,97-3,99 (, 2), 4,99 (, 2), 5,16 (., 1), 7,21-7,83-47,67 (0,86, ). ИК (3) 3630, 3412, 3011, 1720, 1502, 1236, 1044 см-1. Анализ для 22223 Расчет 63,535,333,37. Обнаружено 63,725,603,64. Д. 1-(1,1)-1-(1(Бензилоксикарбонил)амино-2-(нафт-2-илтио)этилоксиран. Раствор 31 мг (0,55 ммоль) гидроксида калия в 1 мл этанола добавляли к раствору 190 мг (0,46 ммоль) поименованного соединения подготовки 2 Г в 6 мл раствора этанол/этилацетат в отношении 12. По завершении реакции, по данным ТСХ, реакционную смесь выливали в смесь воды с метиленхлоридом. Образовавшиеся слои разделяли, органический слой промывали водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и затем упаривали при пониженном давлении до получения остатка. Этот остаток очищали с помощью радиальной хроматографии (элюирующий раствор - 10 этилацетат в метиленхлориде), получая 172 мг твердого вещества светлой рыжевато-коричневой окраски. Выход 99 . 1 ЯМР (3)2,76 (., 2), 3,01 (., 1), 3,31 (,5 Гц, 2), 3,77 (. , 1), 5,05 (, 2), 5,22 (,6 Гц, 1), 7,25-7,85 (, 12).-125,42 (0,59, ). Масс-спектр/ 379 , 379 (100). ИК (3) 3640, 3022, 2976, 1720, 1502, 1235, 1045 см-1. Анализ для 22213 Расчет 69,635,583,69. Обнаружено 69,415,533,64. Е. 2-(2,2,3)-1-2-Гидрокси-3-(-бензилоксикарбонил)амино-4-(нафт-2-илтио)бутилпиперидин-2(т-бутил)карбоксамид. Раствор 0,51 г (1,34 ммоль) поименованного соединения подготовки 2 Д и 0,26 г (1,41 ммоль) поименованного соединения подготовки 4 В в 25 мл изопропанола нагревали при 55 С в течение приблизительно сорока восьми часов. Полученную реакционную смесь охлаждали и упаривали при пониженном давлении,получая неочищенный материал. Этот материал очищали с помощью радиальной хроматографии (4 мм пластина элюирующий раствор - 10 ацетон в метиленхлориде), получая 104 мг белой пены. Выход 14 . 1 ЯМР (3)1,29 (, 9), 1,44-1,82 (, 6), 2,19 (, 1), 2,40 (, 1), 2,68 (, 2), 3,09 (, 1),3,46 (, 2), 4,00 (, 2), 5,01 (, 2), 5,73 (, 1), 6,01 (., 1), 7,23-7,34 (, 5), 7,45 (, 3), 7,72-7,83(, 4). Масс-спектр/ 563 (, 100). Ж. 2-(2,2,3)-1-2-Гидрокси-3-амино-4-(нафт-2-илтио)бутилпиперидин-2(тбутил)карбоксамид. Раствор, содержащий 1,05 г (0,18 ммоль) поименованного соединения подготовки 2 в 10 мл 30 бромисто-водородной кислоты в уксусной кислоте, реагировал в течение приблизительно одного часа. Реакционную смесь упаривали, азеотропно перегоняли три раза с толуолом, перерастворяли в метаноле, содержащем по 4,5 мл диэтиламина и гидроксида аммония, и затем упаривали при пониженном давлении до получения остатка. Этот остаток очищали с помощью радиальной хроматографии (1 мм пластина элюирующий раствор - 3 метанол в метиленхлориде, содержащем 1 уксусную кислоту), получая 64 мг белой пены. 24(, 1), 3,41 (, 1), 3,71 (, 1), 6,22 (., 1), 7,47 (, 3), 7,73-7,82 (, 4). Масс-спектр/ 430 (, 100). Подготовка 3. А. 2(Бензилоксикарбонил)-2-пирролидинкарбоксилата пентафторфениловый эфир. К холодному раствору (0 С) 30 г (0,12 моль) 2(бензилоксикарбонил)-2-пирролидинкарбоновой кислоты и 25,8 г (0,14 моль) пентафторфенола в 450 мл тетрагидрофурана добавляли в виде одной порции 27,7 г (0,14 моль) 1-(3-диметиламинопропил)-3-этил-карбодиимидас последующим добавлением 150 мл метиленхлорида. Полученную реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и реакцию проводили в течение приблизительно четырех часов. По завершении реакции, по данным ТСХ, реакционную смесь упаривали при пониженном давлении до получения остатка. Этот остаток растворяли в 500 мл этилацетата и промывали последовательно водой, карбонатом калия, 1 н. соляной кислотой и солевым раствором,высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и затем упаривали при пониженном давлении досуха, получая твердое вещество. Это твердое вещество повторно растворяли в гексане и промывали карбонатом калия, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха при пониженном давлении,получая 45,95 г желаемого поименованного соединения. Выход 92 . 1 ЯМР (3)1,95-2,15 (, 2), 2,20-2,35 (, 1), 2,35-2,50 (, 1), 3,50-3,75 (, 2), 4,65-4,75 (,1), 5,02-5,30 (, 2), 7,20-7,45 (, 5). Б. 2(Бензилоксикарбонил)пирролидин-2-(т-бутил)карбоксамид. К холодному раствору (0 С) 45,90 г (0,111 ммоль) поименованного соединения подготовки 3 А в 100 мл безводного метиленхлорида медленно добавляли 100 мл (0,952 ммоль) т-бутиламина. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, реакцию проводили в течение приблизительно одного часа, после чего реакционную смесь разбавляли 1000 мл метиленхлорида и затем промывали последовательно 1 н. карбонатом калия, 1 н. соляной кислотой, 1 н. карбонатом калия и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и далее фильтровали через пробку, используя 50 этилацетат в гексане, получая 37,74 г желаемого соединения, которое использовали без дальнейшей очистки. 1 ЯМР (3)0,95-1,50 (, 9), 1,70-2,40 (, 4), 3,30-3,60 (, 2), 4,10-4,30 (, 1), 4,95-5,35 (,2), 5,65 (., 0,5), 6,55 (., 1), 7,20-7,50 (, 5,5). В. 2-Пирролидин-2(т-бутил)карбоксамид. С соединения, поименованного в подготовке 3 Б (2,71 г, 8,9 ммоль), снимали защиту так же, как детально описано в подготовке 1 Б, используя 500 мг 10 палладия на угле и газообразный водород (1 атмосфера) в 200 мл этанола. Выход 1,53 г (100 ). 1 ЯМР (3)1,35 (, 9), 1,60-1,75 (, 2), 1,76-1,90 (, 1), 2,00-2,15 (, 1), 2,58 (., 1), 2,803,05 (, 2), 3,55-3,65 (, 1), 7,45 (., 1). Г. 2-(2,2,3)-1-3-(Бензилоксикарбонил)-амино-2-гидрокси-4-фенилбутилпирролидин-2-(т-бутил)карбоксамид. Раствор, содержащий 122 мг (0,72 ммоль) поименованного соединения подготовки 3 В и 200 мг (0,68 ммоль) 1-(1,1)-1-(1(бензилоксикарбонил)амино-2-фенил)этилоксирана в 10 мл метанола, перемешивали в течение ночи. По завершении реакции, по данным ТСХ, реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Желаемое соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (элюирующий раствор - 2-4 градиент метанола в метиленхлориде), получая 232,2 мг прозрачного аморфного твердого вещества. Выход 55 .-56,97 (0,27, ). 1 ЯМР (3)1,33 (, 9), 1,55-1,95 (, 4), 2,05-2,25 (, 1), 2,40-2,55 (, 1), 2,65-2,75 (, 2),2,80-3,00 (, 3), 3,15-3,30 (, 1), 3,65-3,75 (, 1), 3,85-3,95 (, 1), 4,86 (.,1,1 Гц, 1), 5,03 (,2), 6,95 (, 1), 7,15-7,40 (, 10). ИК (3) 3700-3100 (.), 3434, 3031, 2976, 1720, 1664, 1604, 1512, 1455, 1394, 1367, 1343, 1233, 1156,1107, 1063, 1028, 911 см-1. Масс-спектр/ 468 (, 100). Д. 2-(2,2,3)-1-3-Амино-2-гидрокси-4-фенил-бутилпирролидин-2(т-бутил)карбоксамид. С соединения, поименованного в подготовке 3 Г (222 мг, 0,47 ммоль), снимали защиту так же, как детально описано в подготовке 1 Б, используя 67 мг 10 палладия на угле и газообразный водород (1 атмосфера) в 15 мл этанола. Желаемое соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (элюирующий раствор 10 изопропанол в метиленхлориде, содержащем 0,75 гидроксид аммония), получая 80 мг беловатого твердого вещества. Выход 51 . 25-55,26 (0,23, ). 1 ЯМР (3)0,80-3,70 (, 25), 6,90-7,40 (, 6). ИК (3) 3692, 3600-3200 (.), 2975, 1657, 1603, 1522, 1497, 1479, 1455, 1393, 1366, 1232, 1198, 1137,1049, 882 см-1. Масс-спектр/ 334 (, 100). Подготовка 4. А. 2(т-Бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновая кислота. Раствор 1,64 г карбоната натрия в 15 мл воды добавляли к холодному раствору (0 С) 2,0 г (15,5 моль) 2 пиперидинкарбоновой кислоты в 50 мл диоксана. По истечении приблизительно десяти минут к смеси добавляли 3,7 г (17,0 моль) ди-т-бутилдикарбоната. Полученная реакционная смесь взаимодействовала в течение приблизительно шести часов, после чего ее концентрировали до одной четвертой части от первоначального объема и затем подкисляли до 2, используя 1 М однозамещенный сульфат натрия и этилацетат. Образовавшиеся слои разделяли и органические слои промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и затем упаривали досуха при пониженном давлении,получая 2,67 г белого кристаллического твердого вещества. Выход 75 .-55,26 (0,23, ). 1 ЯМР (3)1,20-1,80 (, 15), 2,15-2,30 (, 1), 2,85-3,10 (, 1), 3,90-4,10 (, 2), 4,70-5,00 (,1). ИК (3) 3700-1800 (.), 3025, 3018, 3011, 2980, 2947, 2865, 1716, 1685, 1449, 1394, 1368, 1280, 1252,1162, 1147, 1129 см-1. Масс-спектр/ 229 (, 100). Анализ для 273734 Расчет 57,638,356,11. Обнаружено 57,908,356,19. Б. 2(т-Бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоксилат, пентафторфениловый эфир. К холодному раствору (0 С) 2,53 г (11,03 моль) поименованного соединения подготовки 4 А и 2,34 г(12,7 моль) пентафторбензойной кислоты в 50 мл тетрагидрофурана добавляли 2,42 г (12,7 моль) . Полученную реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и реакцию проводили в течение приблизительно двух часов. Смесь затем упаривали при пониженном давлении, получая твердое вещество. Это твердое вещество повторно растворяли в метиленхлориде и раствор промывали последовательно карбонатом калия и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и затем упаривали досуха при пониженном давлении, получая 3,85 г прозрачного масла, которое отвердевало при стоянии. Выход 88 . 1 ЯМР (3)1,20-1,90 (, 15), 2,30-2,40 (, 1), 2,90-3,15 (, 1), 3,90-4,15 (, 1), 5,05-5,35 (,1). В. 2(т-Бутоксикарбонил)пиперидин-2 т-бутилкарбоксамид. К холодному раствору (0 С) 3,8 г (9,6 ммоль) поименованного соединения подготовки 4 Б в 200 мл метиленхлорида медленно добавляли 2,53 мл (24,0 ммоль) т-бутиламина. Реакционная смесь взаимодействовала в течение приблизительно четырех часов, после чего ее упаривали при пониженном давлении до получения остатка. Этот остаток повторно растворяли в метиленхлориде и затем промывали последовательно 1 М карбонатом калия и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и очищали с помощью колоночной хроматографии (элюирующий раствор - 10-20 градиент этилацетата в гексане), получая 2,52 г белого твердого вещества. Выход 92 .-41,47 (0,506, ). 1 ЯМР (3)1,10-1,70 (, 15), 2,20-2,35 (, 1), 2,65-2,82 (, 1), 3,90-4,10 (, 1), 4,62 (.,1). ИК (3) 3600-3300 (.), 2978, 2945, 2869, 1677, 1512, 1455, 1413, 1394, 1367, 1317, 1280, 1255, 1162,1144, 1127, 1078, 1042, 868 см-1. Масс-спектр/ 284 (, 100). Анализ для 52823 Расчет 63,359,929,85. Обнаружено 63,109,669,92. Г. 2-Пиперидин-2 бутилкарбоксамид. Раствор, содержащий 1,0 г (3,5 моль) поименованного соединения подготовки 4 В и 3,5 мл трифторуксусной кислоты в 25 мл метиленхлорида, перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно двух часов. Реакционную смесь концентрировали и один раз азеотропно перегоняли с толуолом. Полученную реакционную смесь затем распределяли между метиленхлоридом и бикарбонатом натрия. Образовав 26 4552 1 шиеся слои разделяли и органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха при пониженном давлении, получая 641 мг поименованного соединения. Выход 99 .-22,45 (с 0,95, ). 1 ЯМР (3)1,20-1,50 (, 12), 1,51-1,62 (, 1), 1,64 (, 1), 1,75-1,88 (, 1), 1,90-2,00 (, 1),2,60-2,72 (, 1), 2,98-3,10 (, 2), 6,63 (., 1). ИК (3) 3363, 3002, 2969, 2940, 2860, 1738, 1660, 1522, 1480, 1455, 1398, 1367, 1324, 1295, 1230,1129, 1110, 852 см-1. Масс-спектр/ 184 (, 100). Д. 2-(2,2,3)3-(-Бензилоксикарбонил)-амино-2-гидрокси-4-фенилбутилпиперидин-2-т-бутилкарбоксамид Раствор, содержащий 195 мг (1,06 ммоль) поименованного соединения подготовки 4 Г и 300 мг (1,01 ммоль) 1-(1,1)-1-(1(бензилоксикарбонил)амино-2-фенил)этилоксирана в 10 мл изопропанола, перемешивали при 55 С в течение приблизительно сорока восьми часов. По завершении реакции, по данным ТСХ, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Желаемое соединение очищали, используя колоночную хроматографию (элюирующий раствор - 1-5 градиент изопропанола в метиленхлориде). Выход 395 мг (81 ).-55,64 (0,22, ). 1 ЯМР (3)1,32 (, 9), 1,45-1,90 (, 6), 2,25-2,50 (, 2), 2,70-3,20 (, 5), 3,30-3,40 (, 1),3,75-4,05 (, 2), 4,95-5,10 (, 3), 6,15 (., 1), 7,18-7,40 (, 10). ИК (3) 3700-3100 (.), 3623, 3021, 2976, 1668, 1603, 1511, 1456, 1313, 1047, 878 см-1. Масс-спектр/ 482 (, 100). Е. 2-(2,2,3)3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутилпиперидин-2 т-бутилкарбоксамид. С соединения, поименованного в подготовке 4 Д (371 мг, 0,77 ммоль), снимали защиту так же, как детально описано в подготовке 1 Б, используя 110 мг 10 палладия на угле и газообразный водород в 20 мл этанола и получая 260 мг белой пены. Выход 97 .-64,92 (0,39, ). 1 ЯМР (3)1,35 (, 9), 1,45-1,90 (, 6), 2,25-2,35 (, 1), 2,50-2,90 (, 5), 3,00-3,40 (, 3),3,85-3,98 (, 1), 6,29 (, 1), 7,15-7,38 (, 5). ИК (3) 3693, 3650-3100 (.), 2943, 2862, 1671, 1603, 1517, 1497, 1455, 1394, 1367, 1233, 1185, 1049,887 см-1. Масс-спектр/ 348 (, 100). Подготовка 5. А. Пиразин-2(т-бутил)карбоксамид. К суспензии 50 г (0,403 моль) пиразин-2-карбоновой кислоты в 600 мл тетрагидрофурана и 100 мл диметилформамида добавляли 65,9 г (0,407 моль) карбонилдиимидазола. Полученная реакционная смесь взаимодействовала при 50 С до тех пор, пока не прекращалось выделение газа. После охлаждения реакционной смеси к ней медленно добавляли 73,5 г (1,00 моль) бутиламина. Реакцию проводили в течение приблизительно тридцати минут, после чего реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, перерастворяли в 500 мл метиленхлорида и затем промывали последовательно водой, соляной кислотой ( 2),насыщенным бикарбонатом натрия, водой, 1 М гидроксидом калия и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая 68,5 г белого твердого вещества. Выход 95 . 1 ЯМР (3)1,51 (, 9), 7,73 (., 1), 8,49 (, 1), 8,72 (, 1), 9,38 (, 1). Б. (/-)-Пиперазин-2(т-бутил)карбоксамид. Смесь 68,5 г (0,382 моль) поименованного соединения подготовки 5 А и 70 г (0,308 моль) окиси платины в 186 мл этанола нагревали в течение ночи при 40 С в атмосфере водорода (60 ). Полученный неочищенный материал фильтровали и фильтрат концентрировали, получая 65 г белого твердого вещества. Выход 95 . Масс-спектр/ 185 (, 100). В. (/-)-4-(Пирид-3-илметил)пиперазин-2(т-бутил)карбоксамид. К раствору 5,0 г (0,027 моль) поименованного соединения подготовки 5 Б в 160 мл смеси воды и ацетонитрила в отношении 11 добавляли 18,65 г (0,135 моль) карбоната калия. Полученную смесь энергично перемешивали во время добавления 4,43 г (0,027 моль) гидрохлорида 3-хлорметилпиридина и реакцию проводили в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, суспендировали в растворе 20 изопропанола в хлороформе, промывали последовательно водой и солевым раствором,высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали до получения остатка. Этот оста 27 4552 1 ток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюирующий раствор - 5 метанол в метиленхлориде, содержащем 1 гидроксид аммония), получая 1,34 г прозрачного желтого масла. Выход 18 . 1 ЯМР (3)1,10 (, 9), 1,89-2,01 (, 2), 2,35 (, 1), 2,57-2,74 (, 4), 3,09 (, 1), 3,27 (,2), 6,71 (., 1), 7,03 (, 1), 7,44 (, 1) 8,26 (, 2). ИК 3691, 3611, 3366, 2974, 1666, 1602, 1521, 1479, 1456, 1427, 1393, 1366, 1324, 1139, 1047, 839 см-1. Масс-спектр/ 276 (, 100). Г. 2-(2,2,3)-1-2-Гидрокси-3-(-бензилоксикарбонил)амино-4-фенилбутил-4-(пирид-3-илметил) пиперазин-2(т-бутил)карбоксамид. Раствор, содержащий 0,377 г (1,27 ммоль) 1-(1,1)-1-(1 бензилоксикарбонил) амино-2 фенил)этилоксирана и 0,350 г (1,27 ммоль) поименованного соединения подготовки 5 В в 12 мл изопропанола, взаимодействовал при 45 С в течение приблизительно сорока восьми часов. Реакционную смесь охлаждали и затем упаривали при пониженном давлении, получая неочищенный материал. Этот материал очищали с помощью радиальной хроматографии (6 мм пластина элюирующий раствор - 5-10 градиент изопропанола в метиленхлориде), получая 120 мг изомера А и 68 мг изомера Б. Выход общий 26 . Изомер А 1 ЯМР (3)1,33 (, 9), 2,26-2,89 (, 13), 3,29 (, 1), 3,45 (, 2), 2,79-3,95 (, 3), 4,73 (.,1), 4,97 (., 2), 5,20 (, 1), 7,14-7,29 (, 6) 7,57 (, 1), 7,82 (., 1), 8,53 (, 2). ИК 3692, 3434, 2970, 2829, 1714, 1661, 1604, 1579, 1512, 1455, 1427, 1393, 1365, 1231, 1149, 1029,909 см-1. Масс-спектр/ 573 (, 100). Д. 2-(2,2,3)-1-2-Гидрокси-3-амино-4-фенилбутил-4-(пирид-3-илметил)пиперазин-2(тбутил)карбоксамид. Раствор, содержащий 0,062 г (0,11 ммоль) поименованного соединения подготовки 5 Г (изомер А), перемешивали в течение приблизительно девяноста минут в 1,5 мл раствора 30 бромисто-водородной кислоты в уксусной кислоте. Полученную смесь концентрировали, азеотропно перегоняли три раза с толуолом, повторно растворяли в метаноле, содержащем по 1 мл диэтиламина и гидроксида аммония, и затем упаривали при пониженном давлении до получения остатка. Этот остаток очищали с помощью радиальной хроматографии (2 мм пластина элюирующий раствор - 15-25 градиент метанола в метиленхлориде, содержащем 1 гидроксид аммония), получая 13 мг белого твердого вещества. Выход 28 . 1 ЯМР (3)1,33 (, 9), 2,36-3,21 (, 15), 3,47 (, 2), 3,75 (, 1), 7,19-7,30 (, 6), 7,57 (,2), 8,52 (, 2). Масс-спектр/ 440 (, 100). Подготовка 6. А. 2-(2,2,3)-1-3(Бензилоксикарбонил)амино-2-гидрокси-4-фенилтиобутил-4-пирид-3 илметилпиперазин-2 т-бутилкарбоксамид изомер Б. Раствор 596 мг(1,81 ммоль) 1-(1,1)-1-1(бензилоксикарбонил)амино-2(фенилтио)этилоксирана и 500 мг (1,81 ммоль) поименованного соединения подготовки 5 В в 15 мл изопропанола нагревали при 43 С в течение приблизительно сорока восьми часов. За реакцией следили, используя ТСХ (10 изопропанол в метиленхлориде, содержащем 1 гидроксид аммония изомер А )0,7 изомер Б 0,6). По завершении реакции реакционную смесь упаривали при пониженном давлении до получения остатка. Этот остаток очищали с помощью радиальной хроматографии (6 мм пластина элюирующий раствор - 5-15 градиент изопропанола в метиленхлориде, содержащем 1 гидроксид аммония), получая 200 мг изомера А в виде рыхлой пены рыжевато-коричневой окраски и 119 мг беловатой пены (изомер Б). Изомер А Выход 18 . 1 ЯМР (3)1,31 (, 9), 2,25-2,62 (, 7), 2,78-2,95 (, 2), 2,98-3,08 (, 1), 3,10-3,25 (, 2),3,40-3,55 (, 2), 3,72-3,85 (, 1), 3,90-4,00 (, 1), 5,05 (, 2), 7,01 (., 1), 7,10-7,40 (, 11), 7,62 (,7,8 Гц, 1), 8,49 (, 2). Масс-спектр/ 606 (, 100). Анализ для 334354 Расчет 65,427,1511,56. Обнаружено 65,387,2711,36. Изомер Б Выход 11 . 1 ЯМР (3)1,33 (, 9), 2,25-2,85 (, 8), 3,20-3,32 (, 3), 3,47 (, 2), 3,78-3,95 (, 2), 5,06 (,2), 5,30-5,38 (, 1), 7,10-7,42 (, 12), 7,55-7,85 (, 2), 8,50-8,60 (, 2). Масс-спектр/ 606 , 497 (100). 28 4552 1 Масс-спектрдля 334454 Расчет 606,3114. Обнаружено 606,3141. Б. 2-(2,2,3)-1-2-Гидрокси-3-амино-4-фенилтиобутил-4-пирид-3-илметилпиперазин-2 тбутилкарбоксамид. Раствор 110 мг (0,18 ммоль) изомера Б из подготовки 6 А в 5 мл 30 бромисто-водородной кислоты в уксусной кислоте перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 1 часа. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении до получения остатка. Этот остаток перерастворяли в 4 мл гидроксида аммония. Полученный раствор экстрагировали четыре раза порциями по 10 мл раствора 10 изопропанола в хлороформе. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия,фильтровали и упаривали при пониженном давлении до получения остатка. Этот остаток очищали с помощью радиальной хроматографии (2 мм пластина элюирующий раствор - 10-30 градиент метанола в метиленхлориде, содержащем 1 гидроксид аммония), получая 65 мг рыхлой желтой пены. Выход 72 . 1 ЯМР (3)1,25 (, 9), 2,25-2,78 (, 7), 3,00-3,32 (, 4), 3,47 (, 2), 3,60-3,75 (, 1), 4,184,35 (, 1), 6,90-7,65 (, 9), 8,40-8,60 (, 2). Масс-спектр/ 473 (, 100). Подготовка 7. А. 3-(3,4,8,2,3)-2-3(Бензилоксикарбонил)амино-2-гидрокси-4-(нафт-2 илтио)бутилдекагидроизохинолин-3(т-бутил)карбоксамид. Готовили раствор, содержащий 165 мг (0,40 ммоль) поименованного промежуточного соединения подготовки 2 Д и 94 мг (0,43 ммоль) 3-(1(т-бутил)амино-1-оксометил)октагидро-(2)-изохинолина в 5 мл этанола. Реакцию осуществляли при 80 С в течение приблизительно 19 часов. Раствор затем охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении до получения остатка. Этот остаток очищали с помощью радиальной хроматографии (элюирующий раствор - 10 этилацетат в метиленхлориде), получая 103 мг беловатой пены. Выход 42 . 1 ЯМР (3)1,10-1,73 (, 20), 2,13-2,31 (, 2), 2,44-2,53 (, 1), 2,56-2,68 (, 1), 2,86-2,97 (,1), 3,52 (., 2), 4,02 (., 2), 4,98 (, 2), 5,65 (, 1), 5,94 (, 1), 7,25-7,83 (, 13). Масс-спектр/ 629 , 138 (100).-92,45 (1,06, ). ИК (3) 3429, 3010, 2929, 1713, 1670, 1514, 1455, 1047 см-1. Анализ для 354734 Расчет 69,987,676,80. Обнаружено 69,867,786,58. Б. 3-(3,4,8,2,3)-2-3-амино-2-гидрокси-4-(нафт-2-илтио)бутилдекагидроизохинолин-3-(т-бутил)карбоксамид. Готовили раствор, содержащий 50 мг (0,081 ммоль) поименованного промежуточного соединения подготовки 7 А и 1 мл 38 водного раствора бромисто-водородной кислоты в уксусной кислоте. Реакцию осуществляли при комнатной температуре в течение приблизительно 1 часа, после чего реакционную смесь упаривали при пониженном давлении до получения остатка. Этот остаток суспендировали в толуоле и затем упаривали при пониженном давлении, получая 61 мг желаемого поименованного промежуточного соединения. Полученное соединение использовали без очистки в примере 9. 1 ЯМР (3)1,14 (, 1), 1,17-2,07 (, 15), 2,66-2,87 (, 2), 3,21-3,25 (, 2), 3,75 (,12 Гц, 1), 3,85 (,6 Гц, 1), 4,36-4,47 (, 1), 6,73 (, 1), 7,39-7,90 (, 7). Масс-спектр 483 , 483 (100). Подготовка 8. А. 2-2-(Бензилоксикарбонил)амино-3-фенилтиопропановая кислота. Желаемое поименованное промежуточное соединение получали в виде остатка в соответствии с методикой,детально описанной в подготовке 2 А, используя 13,1 мл (127 ммоль) тиофенола, 4,6 г (117 ммоль) 60 раствора гидрида натрия и 25,6 г (116 ммоль) -(бензилоксикарбонил)серин- -лактона в 450 мл тетрагидрофурана. Этот остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюирующий раствор - 0-2 градиент уксусной кислоты в смеси метиленхлорид/этилацетат в отношении 41), получая 27,9 г белого твердого вещества. Выход 72 . 1 ЯМР (3)7,55-7,18 (, 10), 5,55 (,7 Гц, 1), 5,08 (, 2), 4,73-4,60 (, 1), 3,55-3,30 (,2). ИК 3304, 3035, 1687, 1532, 736 см-1. Масс-спектр/ 332, 288, 271, 181. Анализ для 17174 Расчет 61,615,174,23. 29 4552 1 Обнаружено 61,695,224,47. Б. 3-1-Диазо-2-оксо-3(бензилоксикарбонил)амино-4-фенилтиобутан. Желаемое поименованное соединение получали в виде остатка в соответствии с методикой, детально описанной в подготовке 2 Б, используя 12,1 г (37 ммоль) поименованного соединения подготовки 8 А, 5,09 мл(37 ммоль) триэтиламина, 7,13 мл (55 ммоль) изобутилхлорформиата, 146 ммоль раствора диазометана. Раствор диазометана готовили, используя 100 мл диэтилового эфира, 150 мл 5 н. раствора гидроксида натрия и 21 г (146 ммоль) (метил)-(нитро)-(нитрозо)гуанидина, как описано в подготовке 2 Б. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюирующий раствор - 0-5 градиент этилацетата в метиленхлориде), получая желтое масло. Выход 73 . 1 ЯМР (3)7,50-7,19 (, 10), 5,62 (,7 Гц, 1), 5,47 (. , 1), 5,11 (, 2), 4,50-4,32 (, 1),3,33 (,6 Гц, 1). ИК 3012, 2115, 1720, 1501, 1367, 1228 см-1. Масс-спектр/ 356, 328, 242. В. 3-1-Хлор-2-оксо-3(бензилоксикарбонил)амино-4-фенилтиобутан. Желаемое поименованное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в подготовке 2 В, используя 22,3 г (63 ммоль) поименованного соединения подготовки 8 Б и небольшие количества хлористого водорода (газа) в 400 мл диэтилового эфира, получая 21 г белого твердого вещества. Это твердое вещество использовали без дальнейшей очистки. 1 ЯМР (3)7,50-7,15 (, 10), 5,56 (,26,7 Гц, 1), 5,11 (, 2), 4,78-4,67 (, 1), 4,20 (,15,9 Гц, 1), 4,12 (,15,9 Гц, 1), 3,48-3,23 (, 2). ИК 3349, 1732, 1684, 1515, 1266 см-1. Масс-спектр/ 363 . Анализ для 18183 Расчет 59,424,993,85. Обнаружено 59,575,094,13. Г. 2-(2,3)-1-Хлор-2-гидрокси-3-(бензилоксикарбонил)амино-4-фенилтиобутан. Желаемое поименованное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в подготовке 2 Г, используя 21 г (58 ммоль) поименованного соединения подготовки 8 В и 2,4 г (63 ммоль) боргидрида натрия в 300 мл тетрагидрофурана. Полученный остаток очищали, используя флэш-хроматографию(элюирующий раствор - 0-2 градиент этилацетата в хлороформе), и затем перекристаллизовывали из метиленхлорида при -78 С, получая 8,3 г поименованного соединения. Выход 39 . 1 ЯМР (3)7,47-7,19 (, 10), 5,22-5,03 (, 1), 5,09 (, 2), 4,01-3,89 (, 2), 3,75-3,58 (, 2),3,32 (,4 Гц, 2). ИК 3321, 2951, 1688, 1542, 1246, 738 см-1. Масс-спектр/ 366 , 119. Анализ для 18203 Расчет 59,095,513,83. Обнаружено 59,035,503,96. Д. 1-(1,1)-1-1(Бензилоксикарбонил)амино-2-фенилтио)этилоксиран. Желаемое поименованное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в подготовке 2 Д, используя 8,3 г (23 ммоль) поименованного соединения подготовки 8 Г, 1,4 г (25 ммоль) гидроксида калия в 400 мл этанола. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюирующий раствор - 0-2 градиент этилацетата в метиленхлориде), получая 6,4 г белого твердого вещества. Выход 85 . 1 ЯМР (3)7,45-7,15 (, 10), 5,12 (, 1), 5,08 (, 2), 3,77-3,62 (, 1), 3,21 (,6 Гц, 2),2,99 (, 1), 2,77 (, 2). ИК 3303, 3067, 1694, 1538, 1257, 741 см-1. Масс-спектр/ 329. Анализ для 324534 Расчет 65,635,814,25. Обнаружено 65,485,824,29. Е. 3-(3,4,8,2,3)-2-3(бензилоксикарбонил)амино-2-гидрокси-4-(фенил)тио)бутилдекагидроизохинолин-3 т-бутилкарбоксамид Желаемое поименованное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в подготовке 2 Е, используя 6,3 г (19 ммоль) поименованного соединения подготовки 8 Д, 5 г (21 ммоль) (3(3,4,8-декагидроизохинолин-3 т-бутилкарбоксамида в 300 мл этанола. Полученный остаток 30