Производные карбапенема

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ(72) Авторы Майкл Джон БЕТТС, Гарет Морс ДЭВИС, Майкл Лингард СВЕЙН(73) Патентообладатели ЗЕНЕКА ЛИМИТЕД ,ЗЕНЕКА-ФАРМА С.А.(57) 1.Производные карбапенема общей формулы где 1 - оксиметил или 1-оксиэтил 2 - водород или С 1-С 4-алкил 3 - водород или С 1-С 4-алкил 4 и 5 - одинаковые или различные - водород, галоген, цианогруппа, С 1-С 4-алкил, гидроксигруппа, карбоксигруппа, С 1-С 4-алкоксигруппа, С 1-С 4-алкоксикарбонил, карбамоил, С 1-С 4-алкилкарбамоил, ди(С 1-С 4 алкил)карбамоил, трифторметил, сульфокислотная группа, аминогруппа, С 1-С 4-алкиламиногруппа, ди(С 1-С 4 алкил)аминогруппа,С 1-С 4-алканоиламиногруппа,С 1-С 4-алканоил(С 1-С 4-алкил)аминогруппа,С 1-С 4 алкансульфонамидогруппа, С 1-С 4-лкил, гдеравно 1 или 2,при условии, что в орто-положении к 3-группе нет гидроксильного или карбоксильного заместителя,или их фармацевтически приемлемые соли и гидролизуемыеэфиры. 2. Соединение по п. 1, где 1 - 1-оксиэтил. 3. Соединение по любому из пп. 1, 2, где 2 - водород или метил. 4. Соединение по любому из пп. 1, 2, где 2 - метил. 5. Соединение по любому из пп. 1-4, где 3 - водород. 6. Соединение по любому из пп. 1-5 общей формулы где 3, 4 и 5 имеют указанные в п. 1 значения. 7. Соединение по п. 6, где 4 и 5 - одинаковые или различные - водород, фтор, хлор, гидроксил, карбоксил, цианогруппа, метил, этил, метоксигруппа, этоксигруппа, метоксикарбонил, карбамоил, метилкарбамоил,диметилкарбамоил, трифторметил, сульфокислотная группа, метилсульфинилгруппа, метилсульфонилгруппа, метансульфонамидогруппа или ацетамидогруппа. 8. Соединение, по любому из пп. 6, 7, где по крайней мере один из 4 или 5 - водород. 9. Соединение по п. 6, где 4 - водород, фтор, хлор, карбоксил, метил, метоксигруппа, цианогруппа,сульфокислотная группа, метоксикарбонил 5 - водород.(1,5,6,8,2,4)-2-(2-(3-карбоксиметилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1 метилкарбапенем-3-карбоновую кислоту, или его фармацевтически приемлемые соли. 11. Соединение по п. 1, выбранное из группы, включающей (1,5,6,8,2,4)-2-(2-(3-карбокси-5 метилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоновую кислоту(1,5,6,8,2,4)-2-(2-(3-карбокси-5-сульфофенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1 метилкарбапенем-3-карбоновую кислоту, или его фармацевтически приемлемые соли. Изобретение относится к карбапенемам, в частности таким соединениям, которые содержат карбоксизамещенную фенильную группу. Кроме того, это изобретение относится к способу их получения, получаемым промежуточным продуктам, применению карбапенемов в качестве терапевтических средств и содержащим их фармацевтическим композициям. Соединения изобретения являются антибиотиками и могут применяться при лечении любых заболеваний,которые обычно лечат антибиотиками, например, при лечении бактериальных инфекций у млекопитающих,включая человека. Карбапенемы впервые были выделены из ферментативных сред в 1974 г. и было обнаружено, что они обладают широким спектром антибактериальной активности. С тех пор, как было сделано это открытие, были проведены важные исследования новых производных карбапенема и опубликовано много сотен патентов и научных работ. Первым и до сих пор единственным коммерчески доступным карбапенемом является имипенемформимидоил-тиенамицин. Это соединение обладает широким спектром антибактериальной активности. 3 3845 1 Изобретение обеспечивает соединения с широким спектром антибактериальной активности, включая активность против грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных бактерий. Они демонстрируют хорошую стабильность по отношению к бета-лактамазам (-). Кроме того,представленные соединения настоящего изобретения демонстрируют очень благоприятную продолжительность действия. Рассматриваемые здесь производные карбапенема называют в соответствии с общепринятой полусистематической номенклатурой В соответствии с настоящим изобретением обеспечивают соединение формулы или его фармацевтически пригодную соль, или эфир, гидролизуемый, где 1 является 1 оксиэтилом, или оксиметилом 2 является водородом или (С 1-4)алкилом 3 является водородом или (С 1-4)алкилом 4 и 5 одинаковые или разные и выбраны из водорода, галогена, циано-группы, (С 1-4)алкила, окси, карбокси, (С 1-4)алкокси-группы, (С 1-4)алкоксикарбонила, (С 1-4)алкилсульфинилгруппы, (С 1-С 4)алкилсульфонилгруппы, группы карбамоила, (С 1-4)алкилкарбамоила, ди(С 1-4)-алкилкарбамоила, трифторметила, сульфокислотной, амино-, (С 1-4)алкиламино-, ди(С 1-4)алкиламино, (С 1-4)алканоиламино-, (С 1-4)алканоил (-1-4-алкил) амино-, (С 1-4)алкансульфонамидо-группы и (С 1-4)алкилтиогруппы, с условием, что в орто-положении к 3-связи нет гидроксильного или карбокси-заместителя. Используемые в изобретении алкилы включают линейные или разветвленные заместители, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил и изобутил. Предпочтительным 1 является 1-оксиэтил. 2 является водородом или (С 1-4)алкилом, например, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом или н-бутилом. Предпочтительным 2 является водород или метил, в особенности метил. 3 является- водородом или (С 1-4)алкилом, например, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом или нбутилом. Предпочтительным 3 является водород. 4 и 5 одинаковые или разные, выбирают их из водорода, галогена, например, фтора, брома или хлора циано-группы (С 1-4)алкила, например, метила, этила, н-пропила, изопропила или н-бутила нитро-окси-, карбокси-группы (С 1-4)алкокси-группы, например, метокси или этокси (С 1-4)алкокси-карбонильной группы, например, метоксикарбонила, этоксикарбонила или н-пропоксикарбонила аминосульфонила, (С 1-4)алкиламиносульфонила, например, метиламиносульфонила и этиламиносульфонила ди(С 1-4)алкиламиносульфонила, например, ди-метиламиносульфонила, метилэтиламиносульфонила и ди-этиламиносульфонила карбамоила, (С 1-4)алкилкарбамоила, например, метилкарбамоила или этилкарбамоила ди-(С 1-4)алкилкарбамоила, например, диметилкарбамоила или диэтилкарбамоила трифторметила сульфокислотной группы амино-группы (С 1-4)алкиламино-группы, например, метиламино- или этиламино-группы ди-(С 1-4)алкиламино-группы, например, диметиламино- или диэтиламино-группы (С 1-4) алканоиламино-группы, например,ацетамидо- или пропиоамидо- (С 1-4)алканоил(-1-4 лкил)амино-группы, например, -метилацетамидо(С 1-4)алкансульфонамидо-группы, например, метансульфонамидо- или (С 1-4)алкил -группы, например,метилтио-, метилсульфенильной или метилсульфонильной группы. Особо подходящим классом соединений является тот, в котором 4 и 5 одинаковые или разные и выбраны из водорода, фтора, хутора, окси-, карбокси-, циано-, нитрогруппы, метила, этила, метокси-, этоксигруппы, метоксикарбонила, карбамоила, метилкарбамоила, диметилкарбамоила, трифторметила, сульфокислотной группы, метилсульфинильной, метилсульфонильной группы, метансульфонамидо- или ацетамидогруппы. 4 и 5 оба могут отличаться от водорода, но обычно особо предпочтительны соединения в которых по крайней мере один из 4 и 5 является водородом. 4 3845 1 Особо предпочтительны такие соединения, в которых 4 - водород, карбоксил, фтор, хлор, метил, метоксигруппа, цианогруппа, сульфокислотная группа или метоксикарбонил,5 - водород. Изобретение охватывает все эпимерные, диастереоизомерные и таутомерные формы соединений формулы , в которых стереохимия по позиции 5 не ограничена, как показано в формуле . Когда связь изображена клином, это означает, что в трехмерном пространстве связь должна быть направлена вверх от поверхности бумаги, а когда связь представлена штриховой линией, это означает, что в трехмерном пространстве она должна быть направлена вниз за поверхность бумаги. Соединения формулыимеют большое количество других стереоцентров, а именно в группе 1 (когда 1 является 1-оксиэтилом или 1-фторэтилом) в положении 6 в положении 1 (когда 2 является (С 1-4)алкилом) в положения 2 и 4 пирролидинового кольца Предпочтительными являются такие соединения, в которых протоны бета-лактамного кольца находятся в транс-конфигурации по отношению друг к другу. Если 1 является 1-оксиэтилом или 1-фторэтилом, предпочтительно, чтобы заместитель в 8 положении имел -конфигурацию. Таким образом, предпочтительным классом соединений является класс, соответствующий формуле фармацевтически пригодные соли этих соединений и их эфиры, гидролизуемые, в которых 2, 3, и 5 такие, как определено выше. Еслиявляется (С 1-4)алкилом, например метилом, предпочтительно,чтобы соединение находилось в виде 1-КОНфигурации. Предпочтительными являются такие соединения, в которых пирролидиновое кольцо имеет следующую абсолютную стереохимию по положениям 2 и 4 4 Предпочтительным классом соединений настоящего изобретения является следующий класс, представленный формулой фармацевтически пригодные соли этих соединений и их эфиры, гидролизуемые, в которых 3, 4 и 5 такие, как определено выше в формуле . Особо предпочтительными соединениями формулыявляются такие, в которых 3 является водородом, а 4 и 5 - одинаковые или разные и выбраны из водорода, фтора, хлора, оксигруппы, карбоксила, циано-, нитрогруппы, метила, этила, метокси-, этоксигруппы, метоксикарбонила, карбамоила, метилкарбамоила,диметилкарбамоила, метансульфонильной группы, трифторметила, сульфокислотной группы, метилсульфинильной группы, метансульфонамидо- или ацетамидогруппы. Самыми предпочтительными соединениями формулыявляются такие, в которых 3 и 5 оба являются водородами,4 - водород, карбоксил, фтор, хлор, метил, метокси- или цианогруппа, сульфокислотная группа или метоксикарбонил. 5 3845 1 Подходящие фармацевтически пригодные соли включают соли присоединения кислот такие, как гидрохлорид, гидробромид, цитрат, малеат и соли, образованные с фосфорной и серной кивотами. С другой стороны, подходящими являются основные соли такие, как соли щелочных металлов, например, натрия или калия, соли щелочноземельных металлов, например, кальция или магния, соли органических аминов, например, триэтиламина, морфолина, -метилпи-перидина, -этилпиперидина, прокаина, дибензиламина, ,дибензилэтиламина или соли аминокислот, например, лизина. Для устранения сомнений может быть один,два или три солеобразующих катиона в зависимости от количества карбокислотных функциональных групп и валентности указанных катионов. Предпочтительными фармацевтически пригодными солями являются соли натрия и калия. Однако для облегчения выделения солей при их получении, соли, менее растворимые в выбранном растворителе, могут быть предпочтительнее других фармацевтически пригодных. Гидролизуемымиэфирами являются такие фармацевтически пригодные эфиры, которые при гидролизе в теле человека дают исходные соединения. Такие эфиры можно определить, вводя их, например,внутривенно тестовым животным с последующим исследованием общей воды организма. Подходящими гидролизуемымиэфирами являются следующие эфиры, образованные по карбоксильным группам,эфиры (С 1-6)алкоксиметила, например, метоксиметила эфиры (С 1-6)алканоилоксиметила, например, пивалоилоксиметила эфиры фталидина, (С 3-8) циклоалкоксикарбонилокси-(С 1-6)алкила, например, 1-циклогексилокси карбонилоксиэтила эфиры 1,3-диоксолен-2-онилметила, например, 5-метил-1,3-диоксолен-2 онилметила эфиры (С 1-6) алкоксикарбонилоксиэтила, например, 1-метоксикарбонилоксиэтила эфиры могут быть образованы по любой карбоксильной группе соединения настоящего изобретения. Подходящие гидролизуемыеэфиры, образованные по гидроксильной группе, включают эфиры, образованные ацетилом,пропионилом, пивалоилом, (1-4)алкоксикарбонилом, например, этоксикарбонилом и фенилацетилом. Конкретными соединениями изобретения являются(1,5,6,8,2,4)-2-(2-(3-кбкси-6-карбамоилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)1-метилкарбапенем-3-карбоновая кислота,(1,5,6,8,2,4)-2-(2-(3-кбкси-2-диметиламинокарбонилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтил)-6(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоновая кислота,(5, 6, 8, 2, 4)-2-(2-(3-карбоксифенилкабмил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)карбапенем-3 карбоновая кислота,(1,5,6,8,2,4)-2-(2-(3-кбкси-4-мтилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1 метилкарбапенем-3-карбоновая кислота,(1,5,6,8,2,4)-2-(2-(3-кбкси-5-метилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1 метилкарбапенем-3-карбоновая кислота,(1,5,6,8,2,4)-2-(2-(3-кбкси-6-мтилфеникарбамоил)ирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1 метилкарбапенем-3-карбоновая кислота,(1,5,6,8,2,4)-2-(2-(3-кбкси-2-мтоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1 метилкарбапенем-3-карбоновая кислота,(1,5,6,8,2,4)-2-(2-(3-кбкси-4-мтоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1 метилкарбапенем-3-карбоновая кислота,(1,5,6,8,2,4)-2-(2-(3-кбкси-5-мтоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1 метилкарбапенем-3-карбоновая кислота,(1,5,6,8,2,4)-2-(2-(3-кбкси-6-мтоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1 метилкарбапенем-3-карбоновая кислота,(1,5,6,8,2,4)-2-(2-(3-кбкси-4,6-диметоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоновая кислота,(1,5,6,8,2,4)-2-(2-(3-кбкси-5-мтоксикарбонилфенилкарбамоил)пирролвдин-4-илтио)-6-(1 оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоновая кислота,(1,5,6,8,2,4)-2-(2-(3-кбкси-5-цианофенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1 метилкарбапенем-3-карбоновая кислота,(1,5,6,8,2,4)-2-(2-(3-кбкси-5-трифторметилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоновая кислота,(1,5,6,8,2,4)-2-(2-(3-кбкси 4,6-дифторфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)1-метилкарбапенем-3-карбоновая кислота,(1,5,6,8,2,4)-2-(2-(3-кбкси-6-метилсульфинилфенилкарбамоил)гшрролидин-4-илтио)-6-(1 оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоновая кислота,(1,5,6,8,2,4)-2-(2-(3-кбкси-5-мтилсульфонилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)1-метилкарбапенем-3-карбоновая кислота,(1,5,6,8,2,4)-2-(2-(3-кбкси-5-фторфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1 метилкарбапенем-3-карбоновая кислота,(1,5,6,8,2,4)-2-(2-(3-кбкси-6-цианофенилкарамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1 метилкарбапенем-3-карбоновая кислота,(1,5,6,8,2,4)-2-(2-(3-кбксиметилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1 метилкарбапенем-3-карбоновая кислота,их фармацевтически пригодные соли и гидролизуемыеэфиры. Предпочтительными соединениями изобретения являются(1,5,6,8,2,4)-2-(2-(3-кбкси-6-фторфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1 метилкарбапенем-3-карбоновая кислота,(1,5,6,8,2,4)-2-(2-(3,4-дикарбоксифенилкарбамоил)-пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1 метилкарбапенем-3-карбоновая кислота,(1,5,6,8,2,4)-2-(2-(3,5-дикарбоксифенилкарбамоил)-пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1 метилкарбапенем-3-карбоновая кислота,(1,5,6,8,2,4)-2-(2-(3-кбкси-5-сульфофинилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1 метилкарбапенем-3-карбоновая кислота и их фармацевтически пригодные соли. Для использования соединений формулыили их фармацевтически пригодных солей или гидролизуемыхэфиров для терапии млекопитающих, включая человека, и, в частности для лечения инфекций,их обычно готовят в соответствии со стандартной фармацевтической практикой в виде фармацевтических композиций. Следовательно, в другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции,включающие соединение формулы , или его фармацевтически пригодную соль, или гидролизуемыйэфир и фармацевтически пригодный носитель. Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно принимать обычным способом, как требуется для лечения заболевания, например, орально, ректально или парентерально. Для этих целей соединения настоящего изобретения готовят известными специалистам способами в виде, например, таблеток,капсул, водных или масляных растворов или суспензий, эмульсий, диспергируемых порошков, суппозиториев и стерильных водных или масляных растворов или суспензий для инъекций. Соединения настоящего изобретения можно готовить в виде сухих порошков и расфасовывать в пузырьки, которые могут содержать только соединение настоящего изобретения или сухую смесь. Например, кислотные соединения настоящего изобретения можно перемешивать с карбонатами или бикарбонатами щелочных металлов. Возможны высушенные при замораживании соединения настоящего изобретения или их смеси со стандартными наполнителями. Стандартные наполнители включают структурирующие вещества, криозащитные и изменяющие рН такие, как маннит, сорбит, лактоза, глюкоза, хлорид натрия, декстран,сахароза, мальтоза, желатин, бычий зародышевый альбумин , глицин, манноза, рибоза, поливинилпирролидин (РУР), производные целлюлозы, глутамин, инозит, глутамат калия, эритрит серии и другие аминокислоты и буферные агенты, например, кислый динатрийфосфат и цитрат калия. В дополнение к соединениям настоящего изобретения фармацевтические композиции настоящего изобретения могут также содержать (или можно применять вместе с ними) одно или более известных лекарств,выбранных из других, полезных клинически, антибактериальных агентов (например, других бета-лактамов или аминоглюкозидов), ингибиторов бета-лактамазы (например, клавулановаякислота, агентов,блокирующих почечные каналы (например, пробенецид (, ингибиторов метаболических ферментов (например, ингибиторов. дегидропептидазы, например, -2-ациламино-3-замещенных пропеноатов таких, как циластатин ( и -ацилрованных аминокислот (например, ЕР-А-178911), которые снижают вредные воздействия на почки. Подходящими фармацевтическими композициями настоящего изобретения являются такие, которые подходят для орального приема в форме, содержащей разовую дозу, например, таблетка или капсула, содержащая от 100 мг до 1 г соединения настоящего изобретения. Предпочтительной композицией настоящего изобретения является композиция, подходящая для внутривенной, подкожной или внутримышечной инъекции, например, стерильный препарат для инъекций, содержащий от 1 до 50 мас.соединения изобретения. Конкретными примерами композиций, состоящих из 1 -ного водного раствора, которые высушены замораживанием и могут быть приготовлены путем добавления 0,9 водного раствора хлорида натрия для получения требуемой концентрации (предпочтительно 1-10 мг/мл), являются следующие Композиция 1. Соединение примера 1-50 мг. Композиция 2. Соединение примера 1-50 мг Глицин - 31 мг Другими конкретными примерами композиций являются такие же, как приведенные выше, но содержащие вместо соединения примера 1 любое другое соединение из примеров от 2 до 37. Человеку следует принимать композиции изобретения в обычных случаях для борьбы с инфекциями, вызванными бактериями, обычным способом, как это принято для имгшенема , при возможности их приготовления в дозированных формах с уровнем эффективности и длительности действия соединения настоящего изобретения, сравнимым с характеристиками клинического использования имипенема. Таким образом, каждый пациент должен принимать ежедневно внутривенно, подкожно или внутримышечно дозу от 0,05 до 5,0 г (предпочтительно от 0,1 до 2,5 г) соединения изобретения, причем композицию следует вводить от 1 до 4 раз в день (предпочтительно 1 или 2 раза в день). Внутривенную, подкожную и внутримышечную дозу можно дать ударной дозой вещества. Иначе внутривенную дозу можно вводить путем продолжительно 8 3845 1 го вливания в течение некоторого периода времени. Иначе каждый пациент может принять дневную дозу орально, такая доза примерно эквивалентна дневной дозе для парентерального приема. Таким образом, подходящей дневной дозой для орального приема является 0,05-5,0 г соединения этого изобретения при приеме композиции от 1 до 4 раз в день. Еще один аспект настоящего изобретения обеспечивает способ получения соединений формулы , или их фармацевтически пригодных солей, или гидролизуемыхэфиров способ включает снятие защиты у соединения формулы где 2, 4 и 5 являются такими, как определено здесь ранее (подходящие 4 и 5 обычно защищены) 6 и 7 являются карбоксилами, или защищенными карбоксилами 8 является группой 3 или амино-защитной группой 10 является водородом или амино-защитной группойявляется группой 1, защищенной оксиэтилом или защищенной оксиметилом в указанном соединении присутствует по крайней мере одна защитная группа, если необходимо, указанное соединениепереводят в фармацевтически пригодную соль илиэтерифицируют в гидролизуемыйэфир. Обычно защитные группы можно выбирать из любых описанных в литературе групп или из групп, известных специалистам в качестве подходящих для защиты рассматриваемых групп, и вводить их обычными способами. Защитные группы можно удалять любым удобным способом, как описано в литературе или известно специалистам-химикам, способом, подходящим для удаления рассматриваемых защитных групп эти способы выбирают таким образом, чтобы эффективно удалить защитную группу с минимальным нарушением других групп, присутствующих в молекуле. Соединения формулыявляются новыми и составляют еще один аспект изобретения. Специфические примеры защитных групп приведены ниже для удобства, в них низший означает, что группа, к которой применена защита, преимущественно имеет 1-4 атомов углерода. Нужно понимать, что эти примеры не исчерпывающи. Приведенные ниже специфические примеры способов удаления защитных групп также не являются исчерпывающими. Использование защитных групп и способов снятия защиты, не упомянутых специально, также входит в область изобретения. Карбоксил-защитными группами могут быть остатки образующих эфир алифатических или аралифатических спиртов или силанолов (указанные спирты или силанолы предпочтительно содержат 1-20 атомов углерода). Примеры карбокси-защитных групп включают линейные или разветвленные (1-12 С)алкилы (например,изопропил, трет-бутил) (низшая алкокси группа) низший алкил (например, метоксиметил, этоксиметил, изобутоксиметил) (низшая алифатическая ацилоксигруппа) низший алкил (например, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил, пивалоилоксиметил). (низшая алкоксикарбонилокси-группа) низший алкил (например, 1-метоксикарбонилоксиэтил, 1-этоксикарбонилоксиэтил) (арил) низший алкил (например,п-метоксибензил, о-нитробензил, п-нитробензил, бензгидрил и фталидил) три (низший алкил) силил (например, триметилсилил и трет-бутилдиметилсилил) три (низший алкил) силит-низший алкил (например,триметилсилилэтил) и (2-6)лкнил (например, аллил и винилэтил). Способы, подходящие, в частности для удаления карбокси-защитной группы, включают, например, гидролиз, катализируемый кислотой, основанием, металлом или ферментом. Примеры гидрокси-защитных групп включают низшие алкенилы (например, аллил) низшие алканоилы(например, ацетил) низшие алкоксикарбонилы (например, трет-бутоксикарбонил) низшие алкенилоксикарбонилы (например, аллилоксикарбонил) арил-низший алкоксикарбонил (например, бензоилоксикарбонил, пметоксибензилоксикарбонил, о-нитробензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил), три (низший алкил) силил (например, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил) и (арил) низший алкил (например, бензил). Примеры амино-защитных групп включают формил, аралкил (например, бензил замещенный бензил, например, п-метоксибензил, нитробензил, 2,4-диметоксибензил, трифенилметил) ди-п-анизилметил и фурилметил низший алкоксикарбонил (например, трет-бутоксикарбонил) низший алкенилоксикарбонил 3845 1 Методы, подходящие для снятия защиты с гидроксильных и аминогруппы включают, например, гидролиз, катализируемый кислотой основанием, металлом или ферментом для таких групп как пнитробензилоксикарбонил - гидрирование и для таких групп как о-нитробензилоксикарбонил - фотолиз. Предпочтительными защитными группами для карбоксилов и гидроксилов в соединениях формулыявляются аллил и п-нитробензил. Предпочтительным способом удаления аллильной группы является катализ на палладии с использованием тетракис(трифенилфосфин) палладия и кислота Мелдрума ( ) в смеси тетрагидрофурана с биполярным апротонным растворителем, например, диметилсульфоксид/тетрагидрофуран или 1,3-диметил-2-оксо-тетрагидропиримидин/тетрагидрофуран или в смеси спирт/тетрагидрофуран, например, изопропанол/тетрагидрофуран или этанол/тетрагидрофуран, предпочтительно при комнатной температуре. Альтернативно, вместо кислоты Мелдрума можно использовать метиланилин в дихлорметане. Эти условия позволяют выделять продукт путем осаждения натриевой соли после добавления такой соли натрия, как 2-этилгексаноат натрия. Предпочтительным способом удаления п-нитробензильной группы является гидрирование на палладиевом катализаторе. Другим аспектом настоящего изобретения является получение соединений формулыиследующим образом а) реакция соединений формулыи где 2, 4-10 такие, как определено здесь ранее,- уходящая группа, или б) циклизация соединения формулы где 2, 4-10 такие, как определено здесь ранее, а 11-13 независимо выбирают из (С 1-6)алкокси-группы,арилокси-, ди-(С 1-6)-алкиламино- и диариламино-групп, или два из 11-13 представляют о-фенилевдиоксигруппу, или один из 11-13 является (С 1-4)алкилом, алкилом, бензилом или фенилом, а другие два независимо выбирают из (С 1-4)алкила, трифторметила или фенила, причем фенильная группа обычно замещена (13)алкилом или (С 1-3)алкокси-группой функциональные группы в указанном соединении обычно защищены если необходимо, далееудаляют защитные группыполучают фармацевтически пригодную сольэтерифицируют, получая гидролизуемыйэфир. Подходящим является чтобы в соединении формулыбыл реактивной эфирной или гидроксильной группой, например, сульфонатной (например, (С 1-6)алкан-сульфонилокси-, трифторметансульфонилокси-,бензолсульфонилокси-, толуолсульфонилокси-группой) фосфорноэфирной группой (например, диарилфосфорноэфирной, такой, как дифенилфосфорноэфирная) илибыл галогеном (например, хлором). В альтернативном вариантеявляется сульфоксидной группой, например, --3, которую можно легко заместить. Предпочтительным является дифенилфосфорноэфирная группа (-2). Соединения формулыи способы их получения хорошо известны в литературе по карбапенемам (например, Европейские патенты ЕР-А-126587, ЕР-А-160391, ЕР-А-243686 и ЕР-А-343499). Реакцию между соединениями формулыиобычно проводят в присутствии таких оснований,как органические амины, например, ди-изопропилэтиламин или неорганических оснований, например, карбонатов щелочных металлов, таких, как карбонат калия. Реакцию удобно проводить при температуре от 25 С до комнатной, подходит температура около -20 С. Реакцию обычно проводят в таком органическом 10 3845 1 растворителе, как ацетонитрил или диметилформамид. Обычно реакцию осуществляют способом, аналогичным описанному в литературе для подобных реакций. Соединение формулыявляется новым и составляет еще один аспект настоящего изобретения. Соединение формулыможно получить путем снятия защиты с соединения формулы где 4-6, 8 и 9 такие, как определено здесь выше,14 - защитная группа, например, (С 1-6)алканоил,(С 1-6) алкоксикарбонил или бензоил. Предпочтительным 14 является ацетил или трет-бутоксикарбонил. Соединение формулыможно перевести в соединение формулыстандартными способами снятия защиты, например, ацетильную группу можно удалить основным гидролизом в водном алканоле или алкеноле,например, аллиловом спирте. Соединение формулыявляется новым и составляет еще один аспект настоящего изобретения. Соединение формулыможно получить по реакции активированного производного соединения формулы , которое можно получитьс соединением формулы где 4-6 8, 9 и 14 такие, как определено здесь ранее, Активированное производное соединения формулывключает галоидангидриды, ангидриды и активированные эфиры такие, как эфиры 1 Нбензо 1,2,3-триазол-1-ил, пентафторфенил и 2,4,5-трихлорфенила или бензимидазол-2-ила и тиокарбоновой кислоты, соответствующие . Реакцию соединений формулыипроводят стандартными способами, например, в присутствии реагента Вильсмейера ( ) (получая, таким образом, реактивное производное соединенияна месте) при температуре в диапазоне от -30 до 25 С, предпочтительно от 20 до 5 С. Соединения формулиполучают стандартными способами, известными специалистам-химикам,такими как способы, описанные в примерах здесь далее, способы, описанные в ЕР-А-126587 или аналогичными и похожими на них способами. Подходящими 11-13 в соединениях формулыявляются заместители, независимо выбранные из(С 1-6)алкокси-групп, например, метокси, этокси, изопропокси, н-пропокси или н-бутокси арилокси, например, обычно, фенокси-группа ди-(С 1-6)алкиламино-группа, такая, как диметиламино- или диэтиламинодиариламино-группа такая, как дифениламине- или любые два из 11-13 одинаковые и являются (С 16)алкокси-группами, например, метокси-, этокси-, изопропокси- или н-бутокси- или фенокси-группами. Соединения формулыциклизуют в обычных условиях, известных специалистам, получая соединения формулы . Типичными условиями являются нагревание в инертном органическом растворителе, таком, как толуол, ксилол или этилацетат при температуре в области от 60 до 150 С. Обычно реакцию проводят в атмосфере азота и в присутствии акцептора радикалов, например, гидрохинона. Соединения формулыможно получать и циклизовать на месте. Соединения формулыудобно получать по реакции соединений формулыи формулы 111213 где 2 и 4-13 такие, как определены здесь ранее. Подходящими соединениями формулыявляются фосфиты или функциональные эквиваленты таких соединений. Реакцию между соединениями формулыи формулыудобно проводить в таком органическом растворителе, как толуол, ксилол, этилацетат, хлороформ, дихлорметан, ацетонитрил или диметилформамид. Обычно реакцию проводят при повышенной температуре, например, 60-150 С. 3845 1 Соединения формулыможно получить многими способами, известными специалистам. Например,соединения формулыможно получить ацилированием соединения формулы где 2 4-6 и 8-10 такие, как определено здесь ранее, с соединением формулы 17 где 7 такой, как определено здесь ранее. Соединение формулыможно получить по реакции соединений формулыи формулы где 2 и 10 такие, как определено здесь выше. Соединения формулыизвестны специалистам и могут реагировать с соединениями формулыпри известных условиях ацилирования. Соединения формул ,иявляются новыми и составляют отдельный аспект этого изобретения. Следующие биологические способы проверки, данные и примеры служат для иллюстрации настоящего изобретения. Антибактериальная активность. Фармацевтически пригодные карбапенемы - соединения настоящего изобретения являются полезными антибактериальными агентами с широким спектром активностипротив стандартных лабораторных микроорганизмов как грамотрицательных, так и грамположительных,используемых для выявления активности против патогенных бактерий. Спектр антибактериальной активности и эффективность отдельных соединений можно определить в стандартных системах проверки. В частности карбапенемы настоящего изобретения показывают хорошую стабильность по отношению к беталактамам и имеют особенно хороший период полувыведения из организма млекопитающих. В основном соединения демонстрируют существенные преимущества по сравнению с имипенемом. Антибактериальные свойства соединений изобретения можно также продемонстрировать обычными тестами. Обнаружено, что обычно соединения карбапенема являются относительно нетоксичными для теплокровных животных, и это обобщение остается в силе для соединений настоящего изобретения. Соединения,представленные настоящим изобретением, вводили мышам в дозах, превышающих количество, необходимое для защиты от бактериальных инфекций, при этом не было отмечено чрезмерных симптомов интоксикации или побочных эффектов, сопутствующих введению указанных соединений. Следующие результаты получены для представленных соединений в стандартной тестовой системе, использующей(диагностическую проверку чувствительности). Антибактериальная активность описана в терминах минимальной концентрации ингибирования , определенной способом разбавления агара (- ) с инокулятом 10 клеток/пятно (колониеобразующих единиц - )/пятно (табл. 1) В примерах(е) выпаривание растворителей проводят при пониженном давлении(к) ДЦКИ обозначает дициклогексилкарбодиимид и 3845 1 ЯМР спектрах растворов в ДМСО и уксусной кислоте-4 изменяется в зависимости от соотношения ДМСО и уксусной кислоты. Пример 1. Динатриевая соль (1,5,6,8,2,4)-2-(2-(3-карбокси-5-ок-сифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоновой кислоты. К раствору аллил (1,5,6,8,2,4) -2-(1-аллилоксикарбонил-2-(3-аллилокси-5-аллилоксикарбонилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоксилата (500 мг, 0,72 мМ) и 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона (кислота Мелдрума, 829 мг, 5,75 мМ) в смеси ДМФ (8 мл) и ТГФ (4 мл) в атмосфере аргона добавляют тетракис (трифенилфосфин)-палладий (83 мг, 0,072 мМ). Раствор перемешивают под аргоном, защищая от света, в течение 2 ч. Раствор разбавляют диэтиловым эфиром (40 мл) и центрифугируют полученный осадок, супернатант отделяют. Продукт промывают, повторно суспендируя в этиловом эфире, с последующим центрифугированием, и наконец сушат в высоком вакууме. Сырой продукт растворяют в воде (10 мл) и доводят рН до 6,8, добавляя 3. После фильтрации раствор хроматографируют на смолеСНР 20 Р и собирают фракции, соответствующие выходу указанного продукта 66 . ЯМР (-6 уксусная кислота-4)м.д. 1,18 (д, 6 Н) 1,82 (м, частично закрыт, 1 Н) 2,79 (м, 1 Н) 3,03(дд, 1 Н) 3,22 (дд, 1 Н) 3,38 (квинтет, 1 Н) 3,57 (дд, 1 Н) 3,82 (квинтет, 1 Н) 3,99 (квинтет, 1 Н) 4,19 (ддм,2 Н) 7,13 (т, 1 Н) 7,44 (т, 1 Н) 7,65 (т, 1 Н). Исходные вещества получают следующим образом. Аллил-3-аллилокси-5-аминобензоат. 3-Окси-5-нитробензойную кислоту (3,9 г, 21,3 мМ) растворяют в ДМФ (55 мл), добавляют при перемешивании безводный К 2 СО 3 (11,78 г, 76,5 мМ). Вводят аллилбромид (5,4 мл, 62,4 мМ) и смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют выпариванием, остаток обрабатывают водой, рН доводят до 5,5, продукт экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водным 24, водой, соляным раствором и сушат над 4. Остаток после выпаривания хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью бензин/ (101), получая аллил-3-аллилокси-5-нитробензоат (5,94 г, 90 ). ЯМР (3) м.д. 4,66 (дт, 2 Н) 4,87 (дт, 2 Н) 5,31-5,52 (м, 4 Н) 5,94-6,14 (м, 2 Н) 7,92 (м, 2 Н) 8,46 (т,1 Н).( (масс-спектр с химической ионирацией) 264 (МН). Полученный выше эфир (2 г, 7,6 мМ) растворяют в этилацетате (15 мл) и добавляют к суспензии 222 (13,7 г, 61 мМ), в этилацетате (35 мл), нагретой с обратным холодильником под аргоном. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение.4 ч, охлаждают и выливают в смесь 880 аммиака (20 мл) и воды (20 мл). Органический слой отделяют и делают три последовательных экстракции этилацетатом. Объединенный экстракт промывают разбавленным раствором аммиака, водой и соляным раствором, сушат над 4, выпаривают, получая желтое масло аллил-3-аллилокси-5-аминобензоата (1,53 г, 86 ). ЯМР (3) м.д. 3,60 (широкий, 2 Н) 4,53 (дт, 2 Н) 4,78 (дт, 2 Н) 5,25-5,44 (м, 4 Н) ,96-6,12 (м, 2 Н) 6,43 (дт, 1 Н) 7,00 (м, 2 Н).233 (МН). Получение пирролидин-4-илтиоацетата в боковой цепи. Соль циклогексиламина и 4-ацетилтио-1 аллилоксикарбонил-2-карбокси-пирролидина (5,6 г, 15 мМ) суспендируют в этилацетате и интенсивно встряхивают с 2 М НС (20 мл и 10 мл), водой и соляным раствором, этилацетатный слой сушат над 4. Выпаривание дает свободную кислоту, Реагент Вильсмейера готовят, воздействуя на диметилформамид(0,51 мл, 6,6 мМ) в дихлорметане (20 мл) оксалилхлоридом (0,52 мл, 6 мМ) в дихлорметане (20 мл) под аргоном. 4-Ацетилтио-1-аллилоксикарбонил-2-карбоксипирролидин (1,64 г, 6 мМ) в дихлорметане (7 мл) добавляют к полученному реагенту одной порцией, затем добавляют -метилморфолин (0,79 мл, 7,2 мМ) в дихлорметане (3 мл), перемешивание продолжают в течение 30 мин при -10 С. После охлаждения до -20 добавляют по капле аллил-3-аллилокси-5-аминобензоат (1,39 г, 5,9 мМ) и -метилморфолин (0,79 мл, 7,2 мМ), растворенные в дихлорметане (15 мл). Температуре дают подняться до 0, реакцию продолжают в течение 18 ч. После разбавления дихлорметаном (100 мл) смесь промывают 2 М НС, водой и насыщенным раствором аНСО 3, сушат над 4 и выпаривают. Сырое вещество чистят хроматографически на двуокиси кремния при нормальном давлении, применяя градиентное элюирование смесью бензин/дихлорметан (от 31 до 21), получая (2,4)-1-аллилоксикар-бонил-2-(3-аллилокси-5-аллил-оксикарбо-нилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтиоацетат в виде смолы (2,37 г, 81 ). ЯМР (3) м.д. 2,32 (с, 3) 2,58 (широкий, 2 Н) 3,39 (дд, 1 Н) 4,03 (квинтет, 1 Н) 4,13 (дд, 1 Н) 4,55(т, частично, 1 Н) 4,58 (дт, 2 Н) 4,68 (дт, 2 Н) 4,81 (дт, 2 Н) 5,23-5,49 (м, 6 Н) 5,84-6,15 (м, 3) 7,36 (т, 1 Н) 7,57 (т, 1 Н) 7,66 (т, 1 Н) 9,10 (широкий, 1 Н).( )489 (МН), 511 . Конверсия в пирролидин-4-илтиолы. (2,4)-4-ацетилтио-1-аллилоксикарбонил-2-(3-аллилокси-5-аллиллоксикарбонилфенилкарбамоил)пирролидин (1,89 г, 3,9 мМ) растворяют в аллиловом спирте (25 мл) и раствор продувают аргоном. Добавляют 1 М гидроокись натрия (4 мл, 4 мМ), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем выпаривают досуха. Остаток переносят в этилацетат (100 мл),13 3845 1 промывают 2 М НС, водой, 3 соляным раствором, сушат 4 и выпаривают, получая (2,4)-1 аллилоксикарбонил-2-(3-аллилокси-5-аллилоксикарбонилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтиол в виде смолы (1,57 г, 76 ). Сырое вещество используют на следующей стадии. Получение защищенных карбапенемов. Аллил (1,5,6,8)-6-(1-оксиэтил)-1-метил-2-дифенилфосфорилоксикарбапенем-3-карбоксилат (1,5 г, 3 мМ) растворяют в сухом ацетонитриле (18 мл) под аргоном,охлаждают до -20 и добавляют диизопропилэтиламин (0,63 мл, 3,6 мМ), затем по капле добавляют (2,4)1-аллилоксикарбонил-2-(3-аллилокси-5-аллилоксикарбонилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтиол (1,57 г,3,5 мМ) в ацетонитриле (12 мл). Реакционную смесь затем выдерживают при -20 в течение 3 дн. Растворитель выпаривают, а остаток чистят хроматографически при нормальном давлении на двуокиси кремния при градиентном элюировании (дихлорметан/этилацетат) от 4060 до 7030, получая аллил(1,5,6,8,2,4)2-(-аллилокси-карбонил-2-(1-аллилоксикарбонил-2-(3-аллилокси-5-аллилоксикарбонилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоксилат в виде смолы (1,25 г, 60 ). ЯМР (3) м.д. 1,23 (д, 3) 1,35 (д, 3) 2,65 (широкий, 2 Н) 3,26, 3,31 (дд, перекрывающийся с м,2 Н) 3,46 (м, 1 Н) 3,79 (квинтет, 1 Н) 4,01 (дд, 1 Н) 4,19-4,29 (м, 2 Н), 4,50-4,78(м, 9 Н) 5,19-5,46 (м, 8 Н) 5,836,12 (м, 4 Н) 7,36 (широкий, с, 1 Н) 7,64 (м, 2 Н) 9,00 (широкий, 1 Н).( ) 696 (МН), 718 (М). Аллил(1,5,6,8)-6-(1-оксиэтил)-1-метил-2-дифенилфосфорилокси-карбапенем-3-карбоксилат получают следующим образом. К раствору аллил(1,5,6,8)-6-(-оксиэтил)-1-метил-2-оксокарбапенем-3 карбокси-лата (2,66 мМоля), приготовленного на месте из аллил-2-диазо-3-оксо-4-метил-4-(3-(1-оксиэтил)-2 оксоазетидин-4-ил)бутаноата и октаноата родия (например, ЕР-А-208889), и диизопропилэтиламина (1,1 эквивалент) в ацетонитриле при 0 С в атмосфере аргона добавляют по капоте дифенилхлорфосфат (1,1 эквивалент). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин для образования соответствующего 2-дифенилфосфорилоксикарбапенема. Кроме того, были получены следующие примеры(табл. 2). Пример 2. Динатриевую соль (1,5,6,8,2,4)-2-(2-(3-карбокси-4-хлорфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоновой кислоты получают обычным способом, аналогичным описанному в примере 1, за исключением того, что после добавления палладиевого катализатора раствор осторожно нагревают для растворения катализатора и перемешивают в атмосфере аргона, защищая от света в течение 1 ч. Добавляют раствор 2-этилгексаноата натрия в ТГФ и объединенный раствор выливают в ТГФ при интенсивном перемешивании. Полученный осадок центрифугируют и отделяют супернатант. Продукт дважды промывают, повторно суспендируя в ТГФ, затем центрифугируют и окончательно сушат в высоком вакууме, получая указанное соединение. ЯМР (-6 уксусная кислота-4) м.д. 1,17 (д, 6 Н) 1,85 (м, закрыт, 1 Н) 2,73 (м, закрыт, 1 Н) 2,95(дд, 1 Н) 3,21 (дд, 1 Н) 3,40 (м, 1 Н) 3,54 (дд, 1 Н) 3,78 (квинтет, 1 Н) 3,99 (т, 1 Н) 4,11 (т, 1 Н) 4,18 (дд, 1 Н) 7,41 (д, 1 Н) 7,75 (дд, 1 Н) 8,06 (д, 1 Н).( ) 532/534 (МН), (соль ), 554/556 (2 соль). Исходные вещества получают следующим образом. Аллиловый эфир 2-хлор 5-нитробензой-ной кислоты получают в основном также, как в примере 1, за исключением того, что растворителем в окончательной экстракции является толуол. ЯМР (3) м.д. 4,89 (дт, 2 Н) 5,33-5,51 (м, 2 Н) 5,96-6,15 (м, 1 Н) 7,66 (д, 1 Н) 8,27 (дд, 1 Н) 8,72 (д,1 Н). 241/243 М, 259/261 (М 4). Дигидрат хлорида олова кипятят с обратным холодильником в этаноле под аргоном, получая раствор. Нагревание прекращают и полученное выше нитросоединение помещают в этанол. Затем продолжают кипячение с обратным холодильником в течение 3 ч, смесь охлаждают и удаляют растворитель. Остаток растворяют в этилацетате и обрабатывают 880 аммиаком до основной реакции. Органическую фазу декантируют от осажденных солей олова, а тестообразный остаток повторно экстрагируют аналогичным образом с большим количеством растворителя. Затем объединенные органические фазы промывают разбавленным раствором аммиака, водой и соляным раствором, затем сушат над 4. Выпаривание дает аллил-5-амино-2 хлорбензоат. ЯМР (3) м.д. 3,74 (широкий, 2 Н) 4,81 (дт, 2 Н) 5,27-5,47 (м, 2 Н) 5,93-6,13 (м, 1 Н) 6,73 (дд, 1 Н) 7,15 (д, 1 Н) 7,24 (д, 1 Н). 212/214 М, 229/231 (М 4). Указанный выше амин конденсируют с пролином (пирролидинкарбоновой кислотой), как описано в примере 1, очищают хроматографически, используя градиентное элюирование смесью дихлорметан/диэтиловый эфир (от 1000 до 955), получая (2,4)-1-аллилоксикарбонил-2-(3-аллилоксикарбонил-4 хлорфенилкарбамоил)-пирролидин-4-илтиоацетат.(т, 1 Н) 4,66 (дт, 1 Н) 4,66 (дт, 2 Н) 4,83 (дт, 2 Н), 5,24-5,47 (м, 4 Н) 5,85-6,02 (м, 2 Н) 7,36 (д, 1 Н) 7,70 (дд,1 Н) 7,92 (д, 1 Н) 9,32 (широкий, 1 Н).( ) 467/469 (МН), 489/491 (М). Полученный выше тиоацетат деацетилируют до тиола и конденсируют с карбапенемфосфатом, как в примере 1, чистят хроматографически, применяя градиентное элюирование (от дихлорметана до этилацетата), получая аллил(1,5,6,8,2,4)-2-(1-аллилоксикарбонил-4-хлорфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоксилат. ЯМР (3) м.д. 1,24 (д, 3) 1,36 (д, 3) 2,65 (широкий, 2 Н) 3,25 (дд, перекрывающийся с м, 2 Н) 3,48 (м, 1 Н) 3,80 (квинтет, 1 Н) 3,98 (дд, 1 Н) 4,20-4,31 (дд, перекрывающийся с квинтетом, 2 Н) 4,52 (т,1 Н) 4,51-4,76 (м, 4 Н) 4,83 (дт, 2 Н) 5,20-5,47 (м, 6 Н) 5,85-6,11 (м, 3) 7,39 (д, 1 Н) 7,77 (дд, 1 Н) 9,05 (широкий, 1 Н).( ) 674/676 (МН) 696/698 (М). Пример 3. Динатриевую соль (1,5,6,8,2,4)-2-(2-(5-карбокси-2-хлорфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбо-новой кислоты получают, применяя способ примера 2. ЯМР (-6 уксусная кислота-4) м.д. 1,16 (д, 3) 1,19 (д, 3) 1,82 (м, закрыт, 1 Н) 2,70 (дд, перекрывающийся с м, 2 Н) 3,22 (дд, 1 Н) 3,35-3,60 (перекрывающийся м, 3) 3,95-4,08 (перекрывающийся м,2 Н) 4,16 (дд, 1 Н) 7,57 (д, 1 Н) 7,69 (дд, 1 Н) 8,36 (д, 1 Н).( ) 532/534 (МН), ( соль), 554/556 (2 ль). Исходные соединения получают следующим образом. Аллиловый эфир 4-хлор-3-нитробензойной кислоты получают в основном так же, как описано в примере 1. ЯМР (3) м.д. 4,86 (д, 2 Н) 5,31-5,48 (м, 2 Н) 5,94-6,13 (м, 1 Н) 7,50 (д, 1 Н) 8,18 (дд, 1 Н) 8,52 (д,1 Н). 241/243 М, 259/261 (М 4) Восстановление полученного выше нитросоединения способом примера 2 даеталлил-3-амино-4 хлорбензоат. ЯМР (3) м.д. 4,08 (широкий, 2 Н) 4,79 (дт, 2 Н) 5,25-5,44 (м, 2 Н) 5,92-6,11 (м, 1 Н) 7,30 (д, 1 Н) 7,38 212/214 М 229/231 (М 4). Полученный выше амин конденсируют с пролином, как в примере 1, очищают хроматографически, применяя градиентное элюирование смесью дихлорэтан/диэтиловый эфир (от 1000 до 955), получая (2,4)-1 аллилоксикарбонил-2-(5-аллилоксикарбонил-2-хлорфенилкарбамоил)пирролидин-4-илти-оацетат. ЯМР (3) м.д. 2,32 (с, 3) 2,56 (широкий, 1 Н) 2,66. (широкий, 1 Н) 3,43 (дд, 1 Н) 4,04 (квинтет, 1 Н) 4,16 (дд, 1 Н) 4,61 (т, 1 Н) 4,66 (дт, 2 Н) 4,82 (дт, 2 Н) 5,21-5,45 (м, 4 Н). 5,84-6,11 (м, 2 Н) 7,45 (д, 1 Н) 7,77(дд, 1) 9,00 (д, 1 Н) 9,08 (широкий, 1 Н).( ) 467/469 , 489/491 (М). Полученный тиоацетат диацилируют до тиола и конденсируют с карбапенемфосфатом, как в примере 1,очищают хроматографически, применяя градиентное элюирование (от дихлорметана до этилацетата), получая аллил(1,5,6,8,2,4)-2-(1-аллилоксикарбонил-2-(5- аллилоксикарбонил-2-хлорфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоксилат. ЯМР (3) м.д. 1,23 (д, 3) 1,36 (д, 3) 2,65 (широкий, 2 Н) 3,24 (дд, перекрывающийся с м, 2 Н) 3,88 (квинтет, 1 Н) 4,08 (м, 1 Н) 4,19-4,30 (дд, перекрывающийся с квинтетом, 2 Н) 4,60 (т, 1 Н) 4,67 (м, 4 Н) 4,82 (дт, 2 Н) 5,18-5,45 (м, 6 Н) 5,82-6,01 (м, 3) 7,44 (д, 1 Н) 7,76 (дд, 1 Н) 9,04 (д, 1 Н) 8,98 (широкий, 1 Н).( ) 674/676 (МН), 696/698 (М). Пример 4. Динатриевую соль (1,5,6,8,2,4)-2-(2-(3-карбоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1 оксиэтил)-(1-метилкарбапенем-3-карбоновой кислоты получают, применяя способ примера 2, за исключением того, что используют смесьи ТГФ. ЯМР (-6 уксусная кислота-4) м.д. 1,18 (д, 6 Н) 1,94 (м, закрыт, 1 Н) 2,85 (м, 1 Н) 3,10 (дд, 1 Н) 3,23 (дд, 1 Н) 3,40 (квинтет, 1 Н) 3,66 (дд, 1 Н) 3,89 (квинтет, 1 Н) 3,99 (т, 1 Н) 4,21 (дд, 1 Н) 4,27 (т, 1 Н) 7,46 (т, 1 Н) 7,71 (д, 1 Н) 7,86 (д, 1 Н) 8,27 (с, 1 Н).( ) 498 (МН), ( соль), 520 (2 соль). Исходные соединения получают следующим образом. Аллиловый эфир 3-нитробензойной кислоты получают в основном как в примере 1 за исключением того,что конечную экстракцию ведут в диэтиловом эфире. ЯМР (3) м.д. 4,88 (д, 2 Н) 5,33-5,49 (м, 2 Н) 5,96-6,17 (м, 1 Н) 7,66 (т, 1 Н) 8,41 (тд, 2 Н) 8,88 (т, 1 Н). 3845 1 Восстановление полученного выше нитросоединения способом примера 2 (за исключением того, что растворителем является метанол) дает аллил-3-аминобензоат. ЯМР (3) м.д. 3,38 (широкий, 2 Н) 4,79 (дт, 2 Н) 5,24-5,44 (м, 2 Н) 5,93-6,09 (м, 1 Н) 6,86 (дм, 1 Н) 7,21 (т, 1 Н) 7,37 (т, 1 Н) 7,45 (дт, 1 Н). Получение пирролидин-4-илтиоацетата в боковой цепи. (2,43)-4- Ацетилтио-1-алли-локсикарбонил-2 карбоксипирролидин (2,54 г, 9,3 мМ), аллил-3-аминобензоат (1,5 г, 8,5 мМ) и 2-этокси-1-этоксикарбонил 1,2-дигвд-рохинолин (2,72 г, 11 мМ) растворяют в толуоле (50 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (150 мл) и промывают 2 М НС (3 раза по 30 мл), водой, насыщенным 3 и соляным раствором. Сушка над 4 и выпаривание дают (2,4)4-ацетилтио-1-аллилоксикарбонил-2-(3-аллилоксикарбонилфенилкарбамоил)пирролидин в виде смолы (3,7 г,100 ) достаточной для дальнейшей работы чистоты. ЯМР (3) м.д. 2,32 (с, 3) 2,60 (широкий, 2 Н) 3,40 (дд, 1 Н) 4,03 (квинтет, 1 Н) 4,13 (дд, 1 Н) 4,57(т, 1 Н) 4,66 (дт, 2 Н) 4,82 (дт, 2 Н), 5,23-5,46 (м, 4 Н) 5,86-6,12 (м, 2 Н) 7,41 (т, 1 Н) 7,82 (д, 1 Н) 7,91 (д, 1 Н) 8,07 (т, 1 Н) 9,18 (широкий, 1 Н). Полученный выше тиоацетат диацетилируют до тиола и конденсируют с карбапенемфосфатом, как в примере 1, очищают хроматографически, применяя градиентное элюирование (от дихлорметана до смеси этилацетат/дихлорметан 11), получая аллил(1,5,6,8,2,4)-2-(1-аллилокси-карбонил-2-(3-аллилоксикарбонилфенилкар бамоил) пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоксилат. ЯМР (3) м.д. 1,24 (д, 3) 1,36 (д, 3) 2,64 (широкий, 2 Н) 3,26, 3,28 (перекрывающиеся дд и м,2 Н) 3,48 (м, 1 Н) 3,81 (квинтет, 1 Н) 4,01 (дд, 1 Н) 4,22 - 4,32 (м, 2 Н) 4,54 (т, 1 Н) 4,62-4,75 (м, 4 Н) 4,82 (м,2 Н) 5,19 - 5,45 (м, 8 Н) 5,82 - 6,10 (м, 4 Н) 7,41 (д, 1 Н) 7,81 (д, 1 Н) 7,92 (дм, 1 Н) 8,11 (т, 1 Н) 8,98 (широкий, 1 Н).( ) 640 , 662 (М). Пример 5. Динатриевую соль (1,5,6,8,2,4)-2-(2-(3-кбокси-6-мтансульфонилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоновой кислоты получают из защищенного подходящим образом карбапенема, как описано в примере 1. ЯМР (-6 уксусная кислота-4) м.д. 1,20 (д, 6 Н) 1,99 (квинтет, 1 Н) 2,75 (м, частично закрыт,1 Н) 2,87 (дд, 1 Н) 3,22 (с, 3) 3,25 (дд, частично закрыт, 1 Н) 3,44 (квинтет, 1 Н) 3,62 (дд, 1 Н) 3,75 (квинтет, 1 Н) 4,03, (квинтет, 1 Н) 4,16-4,23 (м, 2 Н) 7,90 (дд, 1 Н) 8,17 (д, 1 Н) 9,00 (д, 1 Н).( ) 554 (МН), 576 ( соль), 598 (2 соль). Исходные соединения получают следующим образом. Аллиловый эфир 4-метансульфонил-3-нитробензойной кислоты получают в основном как в примере 1, за исключением того, что сырой продукт чистят хроматографически на двуокиси кремния, применяя градиентное элюирование (от дихлорметана до смеси дихлорметан/диэтиловый эфир 91), получая аллил-4-метансульфонил-3-нитробензоат. ЯМР (3) м.д. 3,45 (с, 3) 4,90 (дт, 2 Н) 5,30-5,49 (м, 2 Н) 5,96-6,12 (м, 1 Н) 8,29 (д, 1 Н) 8,40-8,46(м, 2 Н). Восстановление, как описано в примере 1, за исключением того, что растворителем является метанол, дает аллил-3-амино-4-метансульфонилбензоат. ЯМР (3) м.д. 3,07 (с, 3) 4,82 (дт, 2 Н) 5,05 (широкий, 2 Н), 5,29-5,44 (м, 2 Н) 5,95-6,11 (м, 1 Н) 7,46(м, 2 Н) 7,81 (д, 1 Н).( ) 256 , 273 (М 4). Полученный амин конденсируют с пролином, как в примере 1, очищают хроматографически, применяя градиентное элюирование смесями дихлорметан/диэтиловый эфир (от 1000 до 9010), получая (2,4)-1-аллилоксикарбонил-2-(5-аллилоксикарбонил-2-метансульфонилфенилкарбамоил) пирролидин-4-илтиоацетат. ЯМР (3) м.д. 2,31 (с, 3) 2,41 (м, 1 Н) 2,80 (м, 1 Н) 3,11 (с, 3) 3,51 (дд, 1 Н) 4,00-4,18 (м, 2 Н) 4,53 (дд, 1 Н) 4,65 (2 м, 2 Н) 4,87 (дт, 2 Н) 5,23-5,47 (м, 4 Н) 5,83-6,13 (м, 2 Н) 7,93 (дд, 1 Н) 8,03 (д, 1 Н) 9,09(широкий с, 1 Н).( ) 511 (МН), 533 (М). Полученный тиоацетат деацетилируют до тиола и конденсируют с карбапенемфосфатом, как в примере 1,очищают хроматографически, применяя градиентное элюирование (от дихлорметана до этилацетата), получая аллил (1,5,6,8,2,4)-2-(1-аллилоксикарбонил-2-(5-аллилоксикарбонил-2-метансулъфонилфенил карбамоил) пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоксилат. ЯМР (3) 1,21 (д, 3) 1,35 (д, 3) 2,43 (м, 1 Н) 2,75 (широкий, 1 Н) 3,08 (с, 3) 3,23 (дд, перекрывающийся с м, 2 Н) 3,55 (дд, 1 Н) 3,85-4,08 (м, 2 Н) 4,19-4,28 (м, 2 Н) 4,53-4,68 (м, 5 Н) 4,86 (дт, 2 Н) 5,175,47 (м, 6 Н) 5,79-6,12 (м, 3) 7,92 (дд, 1 Н) 8,00 (д, 1 Н) 9,16 (широкий с, 1 Н) 10,14 (широкий с, 1 Н).( ) 718 (МН), 740 (М).(1,5,6,8,2,4)-2-(2-(3-Карбокси-4-фторфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1 метилкарбапенем-3-карбоновая кислота. К раствору ал-лил(1,5,6,8,2,4)-2-(1-аллилоксикарбонил-2(3-аллилоксикарбонил-4-фторфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3 карбоксилата (199 мг, 0,3 мМ) и 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона (кислоты Мелдрума, 259 мг, 1,8 мМ) в ДМФ (1,5 мл) в атмосфере аргона добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (10 мг, 0,009 мМ) в ТГФ(0,1 мл). Раствор перемешивают под аргоном в течение 2 ч и добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(5 мг, 0,0045 мМ) в ТГФ (0,1 мл). После перемешивания в течение 30 минут добавляют ТГФ (3 мл) и эфир (9 мл), полученный твердый остаток отфильтровывают, промывают эфиром (9 мл), сушат в высоком вакууме,получая указанный в названии продукт (72 мг, 49 ). ЯМР (-6 уксусная кислота-4) м.д. 1,30 (д, 6 Н) 2,00 (м, частично, 1 Н) 2,91 (м, частично, 1 Н) 3,13 (дд, 1 Н) 3,36 (дд, 1 Н) 3,55 (д, кв., 1 Н) 3,73 (дд, 1 Н) 3,95 (м, 1 Н) 4,12 (м, 1 Н) 4,29 (дд, 1 Н) 7,40 (дд,1 Н) 7,98 (м, 1 Н) 8,32 (дд, 1 Н).( ) 494 (МН), 516 (М). Исходные вещества получают следующим образом. Аллил-5-амино-2-фторбензоат. 2-Фтор-5-нитробензойную кислоту (4,16 г, 22,5 мМ) растворяют в ДМФ(45 мл) и добавляют при перемешивании безводный К 2 СО 3 (4,65 г, 33,7 мМ). Туда вливают аллилбромид(450 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (3100 мл). Объединенный экстракт сушат над О 4 и выпаривают, получая желтое масло (5,4 г). Масло чистят хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью этилацетат/гексан (12,5 87,5) и получают аллил-2-фтор-5-нитробензоат (4,64 г, 92 ). ЯМР (3) м.д. 4,89 (д, 2 Н) 5,30-5,50 (м, 2 Н) 5,90-6,10 (м, 1 Н) 7,32 (т, 1 Н) 8,38-8,46 (м, 1 Н) 8,86(дд, 1 Н).(масс-спектрометрия при ионизации электронами) 226 (МН) (, 225 М, 243 (М 4). Полученный эфир (2,47 г, 10,97 мМ) растворяют в метаноле (40 мл), добавляют дигидрат хлорида олова(9,89 г, 43,76 мМ) в концентрированной НС (9 мл) к перемешиваемому раствору при температуре от 5 до 15 С. Затем смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и выливают в воду (200 мл),нейтрализуют твердым 3 (17,6 г) до рН 6. Смесь экстрагируют хлороформом (3200 мл), объединенный экстракт сушат над О 4 и выпаривают, получая аллил-5-амино-2-фтор-бензоат (2,09 г, 98 ) в виде желтого масла. ЯМР (3) м.д. 3,60 (широкий с, 2 Н) 4,82 (дт, 2 Н) 5,25-5,48 (м, 2 Н) 5,93-6,12 (м, 1 Н) 6,78 (ддд, 1) 6,93 (дд, 1 Н) 7,20 (дд, 1 Н).195 ,196 , 213 (М 4). Полученный выше амин конденсируют с пролином, как в примере 1. Продукт чистят хроматографически на двуокиси кремния с элюированием смесью этилацетат/гексан (42,557,5), получая (2,4)-1-аллилоксикарбонил-2-(3-аллилоксикарбонил-4-фторфенилкарбамоил) пирролидин-4-илтиоацетат. ЯМР (3) м.д. 2,32 (с, 3) 2,50-2,70 (широкий с, 2 Н) 3,40 (д, 1 Н) 3,98-4,20 (м, 2 Н) 4,56 (т, 1 Н) 4,67(дт, 2 Н) 4,84 (дт, 2 Н) 5,20-5,50 (м, 4 Н) 5,83-6,12 (м, 2 Н) 7,10 (дд, 1 Н) 7,80-7,89 (м, 1 Н) 7,93 (дд, 1 Н) 8,909,40 (широкий с, 1 Н).( ) 451 (МН), 473 (М). Конверсия в пирролидин-4-илтиол. (2,4)-1-аллилоксикарбонил-2-(3-аллилоксикарбонил-4-фторфенилкарбамоил) пирролидин-4-илтиоацетат (1,33 г, 2,96 мМ) растворяют в аллиловом спирте (30 мл) и раствор продувают аргоном. Добавляют 1 М гидроокиси натрия (3,1 мл, 3,1 мМ), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, обрабатывают уксусной кислотой (0,3 мл), перемешивают еще 5 мин и затем выпаривают досуха. Остаток помещают в этилацетат (60 мл), промывают насыщенным водным раствором 3 (60 мл), соляным раствором, сушат над О 4 и выпаривают, получая (2,4)-1 аллилоксикарбонил-2-(3-аллилоксикарбонил-4-фторфенилкарбамоил) пирролидин-4-илтиол в виде смолы(1,07 г, 89 ). Сырое вещество используют на следующей стадии. Тиол конденсируют с карбапенемфосфатом, как в примере 1, продукт чистят хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью этилацетат/дихлорметан (7525), получая алил(1,5,6,8,2,4)-2-(1 аллилоксикарбонил-2-(3-карбокси-4-фторфенил-карбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1 метилкарбапенем-3-карбоксилат. ЯМН (3) м.д. 1,24 (д, 3) 1,35 (д, 3) 2,40-2,80 (широкий, 2 Н) 3,24-3,28 (м, 2 Н) 3,40-3,58 (широкий, 1 Н), 3,80 (д, кв, 1 Н), 3,99 (дд, 1 Н) 4,19-4,33 (м, 2 Н) 4,53 (т, 1 Н) 4,59-4,77 (м, 4 Н) 4,77-4,88 (м, 2 Н) 5,17-5,50 (м, 6 Н) 5,80-6,13 (м, 3) 7,10 (дд, 1 Н) 7,82-7,95 (м, 1 Н) 8,00 (дд, 1 Н) 8,70-9,20 (широкий с, 1 Н).( ) 658 (МН). Пример 7.(1,5,6,8,2,4)-2-(2-(5-Карбокси-2-фторфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1 метилкарбапенем-3-карбоновую кислоту получают из карбапенема с подходящей защитой, как в примере 6. 17 3845 1 ЯМР (-6 уксусная кислота-4) м.д. 1,30 (д, 6 Н) 1,84 (м, 1 Н) 2,80-2,93 (м, 2 Н) 3,36 (дд, 1 Н) 3,58 (м, 1 Н) 3,66 (дд, 1 Н) 3,81 (м, 1 Н) 4,09 (д, кв, 1 Н) 4,21 (м, 1 Н) 4,31 (дд, 1 Н) 7,56 (дд, 1 Н) 8,07 (м,1 Н) 8,90 (д, 1 Н).( ) 494 (МН), 516 (М). Исходные соединения получают следующим образом. Аллил-3-амино-4-фторбензоат. Аллил-4-фтор-3-нитробензоат получают из 4-фтор-3-нитробензойной кислоты, как описано в примере 6. ЯМР (3) м.д. 4,87 (дт, 2 Н) 5,48-5,32 (м, 2 Н) 5,95-6,14 (м, 1 Н) 7,40 (дд, 1 Н) 8,30-8,38 (м, 1 Н) 8,76(дд, 1 Н).225 (М),225 М, 243 (М 4). Полученное выше соединение восстанавливают в основном как в примере 2, за исключением того, что в качестве растворителя используют метанол, получая аллил-3-амино-4-фторбензоат. ЯМР (3) м.д. 3,70 (широкий, 2 Н) 4,79 (дт, 2 Н) 5,25-5,44 (м, 2 Н) 5,96-6,09 (м, 1 Н) 7,02 (дд, 1 Н) 7,41-7,54 (м, 2 Н).195 М,196 . Полученный выше амин конденсируют с пролином, как в примере 1, очищают продукт хроматографически на двуокиси кремния, используя в качестве элюента смесь этилацетат/гексан (5050) и получая (2,4)-1 аллилоксикарбонил-2-(5-аллилоксикароонил-2-фторфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтиоацетат. ЯМР (3) м.д. 2,33 (с, 3) 2,62 (широкий, 2 Н) 3,40 (дд, 1 Н) 3,98-4,20 (м, 2 Н) 4,60 (т, 1 Н) 4,67 (дт,2 Н) 4,82 (дт, 2 Н) 5,2-5,5 (м, 4 Н) 5,8-6,15 (м, 2 Н) 7,16 (дд, 1 Н) 7,83 (ддд, 1 Н) 8,97 (дд, 1 Н) 9,27 (широкий,1 Н).451 (МН),451 (МН). Полученный выше тиоацетат деацетилируют до тиола, конденсируют с карбапенем-фосфатом, как в примере 6, и продукт чистят хроматографически (элюируют этилацетатом), получая аллил-(1,5,6,8,2,4)2-(1-аллилоксикарбонил)-2-(5-аллилоксикарбонил-2-фторфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1 оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоксилат. ЯМР (-6 уксусная кислота-4) м.д. 1,90 (м, частично закрыт, 1 Н) 2,78 (м, 1 Н) 3,22 (дд, 1 Н) 3,26 (м, 1 Н) 3,52 (м, 1 Н) 3,83-4,03 (м, 2 Н) 4,09 (дд, 1 Н) 4,22 (м, 1 Н) 4,53 (м, 1 Н) 4,53-4,65 (м, 4 Н) 4,80(1,5,6,2,4)-2-(2-(3-Карбокси-2,4-дифторфенилкарбамоилпирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1 метилкарбапенем-3-карбоновую кислоту получают из карбопенема, защищенного подходящим образом, как в примере 7. ЯМР (-6 уксусная кислота-4) м.д. 1,29 (д, 6 Н) 1,94-1,99 (м, частично закрыт, 1 Н) 2,81-3,07 (м,1 Н) 3,05 (дд, 1 Н) 3,37 (дд, 1 Н) 3,56 (м, 1 Н) 3,75 (дд, 1 Н) 3,92 (кв, 1 Н) 4,10 (д, кв, 1) 4,29-4,38 (м, 2 Н) 7,22 (т, 1 Н) 8,07 (м, 1).( ) 512 , 534 (М). Исходные вещества получают следующим образом. Аллил-3-амино-2,6-дифторбензоат. Аллиловый эфир 2,6-дифтор-3-нитробензойной кислоты получают,как в примере 6. ЯМР (3) м.д. 4,90 (дт, 2 Н) 5,33-5,50 (м, 2 Н) 5,95-6,03 (м, 1 Н) 7,09-7,27 (ддд, 1) 8,22-8,27 (ддд,1).244 (МН),261 (М 4). Полученный выше эфир восстанавливают, как в примере 2, за исключением того, что в качестве растворителя используют метанол, получая аллил-3-амино-2,6-дифтор-бензоат. ЯМР (3) м.д. 4,86 (дт, 2 Н) 5,27-5,49 (м, 2 Н) 5,95-6,09 (м, 1 Н) 6,77-6,86 (м, 2 Н).213 (М),214 (МН). Полученный выше амин конденсируют с пролином, как в примере 1, чистят хроматографически, элюируя смесью этилацетат/гексан (4060), получая (2,4)-1-аллилоксикарбонил-2-(3-аллилоксикарбонил-2,4 дифторфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтиоацетат. ЯМР (3) м.д. 2,32 (с, 3) 2,60 (широкий, 2 Н) 3,40 (дд, 1) 3,95-4,19 (м, 2 Н) 4,57 (т, 1) 4,67 (дт,2 Н) 4,86 (дт, 2 Н) 5,20-5,50 (м, 4 Н) 5,81-6,13 (м, 2 Н) 6,95 (ддд, 1 Н) 8,4 (ддд, 1 Н) 9,2 (широкий, 1).( ) 469 (МН). Полученный выше тиоацетат деацетилируют до тиола и конденсируют с карбапенемфосфатом, как в примере 6. Продукт чистят хроматографированием на двуокиси кремния, элюируя этилацетатом, получая аллил (1,5,6,8,2,4)-2-(1-аллилоксикарбонил-2-(3-карбокси-2,4-дифторфенилкарбамоил)пирролидин 4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоксилат. 18(м, 3) 6,95 (дт, 1) 8,38 (дт, 1) 9,00 (широкий, 1).( ) 676 (МН), 698 (М). Пример 9. Тринатриевую соль (1,5,6,8,2,4)-2-(2-(3,4-дикарбоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6(1-оксиэтил)-1 метилкарбапенем-3-карбоновой кислоты получают способом примера 2, за исключением того, что используют смесьи ТГФ. ЯМР (-6 уксусная кислота-4) м.д. 1,18 (д, 6 Н) 1,84 (м, частично не ясен, 1) 2,78 (м, 1 Н) 3,02(дд, 1 Н) 3,23 (дд, 1) 3,40 (квинтет, 1) 3,58 (дд, 1 Н) 3,83 (квинтет, 1) 4,00 (квинтет, 1) 4,20 (дд, перекрывается с м, 2 Н) 7,92 (дд, 1), 8,17 (д, 1), 8,33 (д, 1).( ) 542 , ( соль), 564 (2 соль). Исходные вещества получают следующим способом. Аллиловый эфир 2-карбокси-4-нитробензойной кислоты получают, как в примере 1. ЯМР (3) м.д. 4,85 (дт, 4 Н) 5,29-5,47 (м, 4 Н) 5,91-6,12 (м, 2 Н) 7,88 (д, 1) 8,38 (дд, 1 Н) 8,63 (д,1). Восстановление полученного выше нитро-соединения способом по примеру 2 и очистка хроматографированием при нормальном давлении на двуокиси кремния с применением градиентного элюирования смесью дихлорметан/диэтиловый эфир (от 1000 до 9010) дают аллил-2-аллилоксикарбонил-4-амино-бензоат. ЯМР (3) м.д. 3,94 (широкий, 2 Н) 4,71-4,80 (м, 4 Н) 5,22-5,42 (м, 4 Н) 5,88-6,10 (м, 2 Н) 6,69 (дд,1 Н) 6,75 (д, 1 Н) 7,74 (д, 1 Н). Полученный выше амин конденсируют с пролином, как в примере 1, чистят хроматографически при среднем давлении на двуокиси кремния, применяя градиентное элюирование (от дихлорметана до 20 -ного диэтилового эфира в дихлорметане), получая (2,4)-1-аллилоксикарбонил-2-(3,4-диаллилоксикарбонилфенилкарбамоил)-пирролидин-4-илтиоацетат. ЯМР (3) м.д. 2,32 (с, 3) 2,59 (широкий, 2 Н) 3,37 (дд, 1 Н) 4,03 (квинтет, 1 Н) 4,12 (дд, 1 Н) 4,56(т, 1 Н) 4,67 (д, 2 Н) 4,77 (т, 4 Н) 5,25-5,42 (м, 6 Н) 5,84-6,11 (м, 3) 7,79 (м, 3) 9,52 (широкий, 1 Н). Полученный выше тиоацетат деацетилируют до тиола, который конденсируют без дальнейшей очистки с карбапенемфосфатом, как в примере 1, в конце проводят очистку хроматографическим способом при среднем давлении на двуокиси кремния, применяя в качестве элюента смесь дихлорметан/этилацетат 32, получают аллил(1,5,6,8,2,4)-2-(1-аллилоксикарбонил-2-(3,4-диаллилоксикарбонилфенилкарбамоил) пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоксилат. ЯМР (3) м.д. 1,24 (д, 3) 1,35 (д, 3) 2,62 (широкий, 2 Н) 3,26 (дд, перекрывающийся с м, 2 Н) 3,47 (широкий, 1 Н) 3,81 (квинтет, 1 Н) 3,97 (дд, 1 Н) 4,19-4,29 (перекрывающийся м, 2 Н) 4,53 (т, 1 Н) 4,624,82 (м, 8 Н) 5,19-5,44 (м, 8 Н) 5,84-6,07 (м, 4 Н) 7,82 (с, 3) 9,30 (широкий, 1 Н). Пример 10.(1,5,6,8,2,4)-2-(2-(3-Карбокси-4-оксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1 метилкарбапенем-3-карбоновую кислоту получают способом по примеру 1, за исключением того, что сырая кислота имеет достаточную чистоту и не требует хроматографирования. ЯМР (-6 уксусная кислота-4) м.д. 1,17 (д, 6 Н) 1,95 (м, закрыт, 1 Н) 2,87 (м, закрыт, 1 Н) 3,17(дд, 1 Н) 3,25 (дд, 1 Н) 3,42 (дт, 1 Н) 3,75 (дд, 1 Н) 3,99-4,05 (м, 2 Н) 4,22 (дд, 1 Н) 4,33 (т, 1 Н) 6,76 (д, 1 Н) 7,56 (дд, 1 Н) 7,97 (д, 1 Н), ( ) 492 (МН), 514 (М). Исходные соединения получают следующим способом. Аллиловый эфир 2-окси-5-нитробензойной кислоты в основном получают, как в примере 1, за исключением того что растворителем в последней экстракции является диэтиловый эфир. ЯМР (3) м.д. 4,82 (м, 4 Н) 5,26-5,55 (м, 4 Н) 5,97-6,13 (м, 2 Н) 7,49 (д, 1 Н) 8,41 (дд, 1 Н) 8,52 (д,1 Н). Восстановлением полученного выше нитросоединения способом примера 2 за исключением того, что растворителем является метанол, и для подщелачивания используют раствор 3, получают аллил-2 аллилокси-5-аминобензоат. ЯМР (3) м.д. 3,23 (широкий, 2 Н) 4,53 (дт, 2 Н) 4,79 (д, 2 Н) 5,21-5,49 (м, 4 Н) 5,93-6,14 (м, 2 Н) 6,80(м, 2 Н) 7,16 (д, 1 Н). Полученный выше амин конденсируют с пролином, как в примере 1, чистят хроматографически, используя градиентное элюирование смесью дихлорметан/диэтиловый эфир (от 1000 до 8515), получая (2,4)-1 аллилоксикарбонил-2-(4-аллилокси-3-аллилоксикарбонилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтиоацетат. ЯМР (3) м.д. 2,33 (с, 3) 2,56 (широкий, 2 Н) 3,39 (дд, 1 Н) 4,01 (квинтет, 1 Н) 4,13 (дд, 1 Н) 4,52 3845 1 Полученный выше тиоацетат деацетилируют до тиола и конденсируют с карбапенемфосфатом, как в примере 1 чистят хроматографически, применяя градиентное элюирование (от дихлорметана до этилацетата), получая аллил (1,5,6,8,2,4)-2-(1-аллилоксикарбонил-2-(4-аллилокси-3-аллилоксикарбонилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоксилат. ЯМР (3) м.д. 1,24 (д, 3) 1,36 (д, 3) 2,57 (широкий, 2 Н) 3,25, 3,28 (дд, перекрывающий квинтет,2 Н) 3,47 (широкий, 1 Н) 3,78 (квинтет, 1 Н) 4,01 (дд, 1 Н) 4,18-4,27 (дд, перекрывающий м, 2 Н) 4,51 (т, 1 Н) 4,58-4,79 (м, 6 Н) 4,79 (дт, 2 Н) 5,19-5,51 (м, 8 Н) 5,83-6,12 (м, 4 Н) 6,93 (д, 1 Н) 7,79 (дд, 1 Н) 7,85 (д, 1 Н) 8,88 (широкий, 1 Н).( ) 696 (МН), 718 (М). Пример 11.(1,5,6,8,2,4)-2-(2-(3,5-Дикарбоксифенилкарбамоил) пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1 метилкарбапенем-3-карбоновую кислоту получают способом примера 1, за исключением того, что сырая кислота имеет достаточную чистоту и не требует хроматографирования. ЯМР (-6 уксусная кислота-4) м.д. 1,15 (д, 6 Н) 1,77 (м, частично закрыт, 1 Н) 2,69 (м, частично закрыт, 1 Н) 2,85 (м, частично закрыт) 3,19 (дд, 1 Н) 3,33-3,51 (м, 2 Н) 3,71 (квинтет, 1 Н) 3,94 (квинтет,1 Н) 4,03 (т, 1 Н) 4,15 (дд, 1 Н) 8,18 (т, 1 Н) 8,45 (д, 2 Н).( ) 520 , 542 (М). Исходные соединения получают следующим способом. Аллиловый эфир 3-карбокси-5-нитробензойной кислоты получают в основном как в примере 1, получая аллил-3-аллилоксикар-бонил-5-нитробензоат. ЯМР (3) м.д. 4,89-4,93 (м, 4 Н) 5,33-5,50 (м, 4 Н) 5,97-6,17 (м, 2 Н) 9,00 (т, 1 Н) 9,04 (д, 2 Н). Восстановлением полученного выше нитросоединения способом примера 1 получают аллил-3 аллилоксикарбонил-5-аминобензоат. ЯМР (3) м.д. 3,91 (широкий, 2 Н) 4,80-4,84 (м, 4 Н) 5,26-5,45 (м, 4 Н) 5,96-6,11 (м, 2 Н) 7,53 (д, 2 Н) 8,09 (т, 1 Н). Полученный выше амин конденсируют с пролином, как в примере 1, получают (2,4)-1 аллилоксикарбонил-2-(3,5-диаллилоксикарбонилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтиоацетат. ЯМР (3) м.д. 2,33 (с. 3) 2,60 (широкий, 2 Н) 3,40 (дд, 1 Н) 4,03 (квинтет, 1 Н) 4,14 (дд, 1 Н) 4,58(широкий, 1 Н). Полученный выше тиоацетат деацетилируют до тиола и конденсируют с карбапенемфосфатом, как в примере 1, получая аллил(1,5,6,8,2,4)-2-(1-аллилоксикарбонил-2-(3,5-диаллилоксикарбонилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоксилат. ЯМР (3) м.д. 1,23 (д, 3) 1,35 (д, 3) 2,63 (широкий, 2 Н) 3,25, 3,29 (дд перекрывает м, 2 Н) 3,49(1,5,6,8,2,4)-2-(2-(3-Карбоксифенилкарбамоил)-пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1 метилкарбапенем-3-карбоновая кислота. К раствору 4-нитробензил(1,5,6,8,2,4)-2-(2-(3-аллилоксикарбонилфенилкарбамоил)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбопенем-3-карбоксилата (10 г, 12 мМ) и кислоты Мелдрума (5,2 г, 36 мМ) в ТГФ (70 мл) в атмосфере аргона добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (1,4 г, 1,2 мМ), защищая раствор от света. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь разбавляют этилацетатом (230 мл) и добавляют к раствору бикарбоната натрия (1,5 г) в дистиллированной воде (200 мл). Добавляют 10 -ныйна активированном угле (4 г) и смесь гидрируют в атмосфере водорода в течение 3 ч. Катализатор отфильтровывают, фильтрат экстрагируют этилацетатом (2100 мл) и эфиром (2100 мл), водный слой концентрируют при пониженном давлении до 250 мл. Этот раствор делят на две порции и каждую чистят на 1 л колонке с 20, используя воду в качестве элюента. Очищенные фракции собирают и сушат при замораживании, получая указанное в названии соединение в виде светло-желтого твердого вещества (3,5 г). ЯМР (-6 уксусная кислота-4 положение пиков чувствительно к соотношению растворителей) м.д. 1,19 (д, 6 Н) 1,94 (дт, 1 Н) 2,97 (дт, 1 Н) 3,13 (дд, 1 Н) 3,25 (дд, 1 Н) 3,42 (дт, 1 Н) 3,68 (дд, 1 Н) 3,94(квинтет, 1 Н) 4,02 (квинтет, 1 Н) 4,22 (дд, 1 Н) 4,32 (т, 1 Н) 7,46 (т, 1 Н) 7,73 (дт, 1 Н) 7,88 (дм, 1 Н) 8,27 (т,1 Н).( ) 498 ( соль), 520 (ди- соль). Исходные соединения получают следующим образом. Аллиловый эфир 3-нитробензойной кислоты получают из 3-нитробензойной кислоты (50 г, 0,3 М) способом, описанным в примере 1. К кислоте в сухом ДМФ (700 мл) добавляют при перемешивании твердый К 2 СО 3 (82,7 г, 0,6 М). Реакция слабо экзотермическая, и смесь загустевает. Через 30 мин добавляют аллил 20 3845 1 бромид (38,8 мл, 0,45 М) и смесь перемешивают в течение ночи. После фильтрации через диатомовую землю (кизельгур) раствор выпаривают досуха при пониженном давлении, а остаток делят смесью эфира и водного раствора аНСО 3. Эфирный слой промывают разбавленной НС, соляным раствором и водой, сушат и выпаривают, получая желтое масло (62 г). ЯМР (-6) м.д. 4,85-4,92 (м, 2 Н) 5,27-5,5 (м, 2 Н) 5,97-6,2 (м, 1 Н) 7,85 (т, 1) 8,37-8,42 (дт, 1 Н) 8,48-8,54 (д, кв, 1 Н) 8,64 (т, 1). Без дополнительной очистки это масло восстанавливают до аллил-3-аминобензоата (53 г), используя хлорид двухвалентного олова по способу, описанному в примере 6. ЯМР (3) м.д. 3,6 (широкий, 2 Н) 4,77-4,82 (дт, 2 Н) 5,24-5,44 (м, 2 Н) 5,96-6,1 (м, 1) 6,83-6,88 (м,1) 7,17-7,25 (м, 1) 7,35-7,47 (м, 2 Н). Полученный выше аллил-3-аминобензоат (26,6 г, 0,15 М) конденсируют с 4-ацетил-тио-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-карбоксипирролидином (55,2 г, 0,15 М) путем суспендирования в толуоле (750 мл),добавляя ЭЭДХ (44,5 г, 0,18 М). Смесь перемешивают в течение ночи, разбавляют(2 л) и промывают разбавленной НС, водой и соляным раствором. -фазу сушат и выпаривают, остаток перекристаллизовывают из этанола, получая (2,4)-4-ацетилтио-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-(3-аллилоксикарбонилфенилкарбамоил)пирролидин (67,7 г). ЯМР (-6) м.д. 1,93 (квинтет, 1) 2,9 (м, 1) 3,35 (м, 1) 3,91-4,14 (м, 2 Н) 4,49 (квинтет, 1) 4,81 (дд, 2) 5,22 (дд, 2) 5,2-5,44 (м, 2 Н) 5,95-6,10 (м, 1) 7,47 (д, 2 Н) 7,66 (т, 2 Н) 7,8-7,93 (м, 2) 8,18-8,3 (м, 2 Н) 10,31 (с, 1). Полученный выше тиоацетат (52,7 г 0,1 М) конвертируют в тиол, растворяя его в дегазированном аллиловом спирте (1 л) и добавляя водный раствор(2 М, 50 мл) при 0 С. Через 3 ч добавляют водную НС(2 М, 52,5 мл), раствор выпаривают, а остаток делят в смесии соляного раствора. -фазу сушат над О 4, фильтруют и выпаривают. Тиол используют без дополнительной очистки. Раствор 4 нитробензил-(1,5,6,8)-6-(1-оксиэтил)-1-метил-2-дифенилфосфорилоксикарбопенем-3-карбоксилата(59,68 г, 0,1 М) в ацетонитриле (500 мл) и метиленхлориде (120 мл) охлаждают до -15 С и медленно добавляют этилдиизопропиламин (52,5 мл). (2,4)-1-(4-Нитробензилоксикарбонил)-2-(3-аллилоксикарбонилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтиол (0,1 М) добавляют в ацетонитрил (400 мл) под аргоном и смесь оставляют на ночь. Растворитель выпаривают, а остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя метиленхлоридом,и ацето-нитрилом, получая 4-нитробензил(1,5,6,8,2,4)-2-(1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-(3-аллил оксикарбонилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоксилат в виде желтого твердого вещества (52,6 г). ЯМР (-63) м.д. 1,26 (д, 3) 1,35 (д, 3) 2,2-2,4 (м, 1) 2,7-2,95 (м, 1) 3,28-3,40 (м,2 Н) 3,54-3,63 (м, 1) 3,8 (т, 1) 4,01-4,1 (кв. 1) 4,21-4,33 (м, 2 Н) 4,61 (дд, 1) 4,73 (д, 2 Н) 5,17-5,45 (м,6) 5,93-6,11 (м, 1) 7,37-8,22 (сложный спектр из д и дд, 12 Н). Пример 13. Снятие защиты и гидрирование проводят таким же способом, как описанные в примере 12, за исключением того, что используют 4-нитробензил(1,5,6,8,2,4)-2-(3-аллилоксикарбонил-5-карбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоксилат (0,44 г). После гидрирования водный слой сушат замораживанием, хроматографируют на 20, получая (1,5,6,8,2,4)-2-(2-(3-кбкси-5 крбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоновую кислоту в виде светложелтого твердого вещества (125 мг). ЯМР (6 уксусная кислота-4) м.д. 1,9 (д, 6 Н) 1,98-2,06 (м, 1) 2,85-2,98 (м, 1) 3,16-3,21 (м,1) 3,26 (дд, 1) 3,43 (квинтет, 1) 3,74 (дд, 1) 3,91-3,97 (м, 1) 4,0 (т, 1) 4,23 (дд, 1) 4,39 (т, 1) 8,24 (т, 1) 8,33 (т, 1) 8,44 (т, 1). Исходные вещества получают следующим способом. 5-Нитроизофталевую кислоту (5 г) переводят в моно-аллиловый эфир, используя один, эквивалент аллилбромида (2 мл) способом, аналогичным описанному в примере 1. Требуемую кислоту (2,7 г) экстрагируют из органического слоя при помощи водного 3. Органический слой содержит ди-аллиловый эфир (2,7 г). 3-аллилоксикарбонил-5-нитробензойную моно-кислоту получают в виде белого твердого вещества. ЯМР (3) м.д. 4,87 (д, 2 Н) 5,3-5,5 (кв, 2 Н) 5,97-6,15 (м, 1) 9,01 (т, 3).252 . К раствору полученной выше кислоты (1,5 г) и -оксисукцинимида (0,76 г) в метиленхлориде (50 мл) добавляют ДЦКИ (1,3 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Белое твердое вещество отфильтровывают, а раствор выпаривают досуха. Активный эфир очищают на силикагеле, элюируя метиленхлоридом, если он растворен в метиленхлориде, и обрабатывают газообразным аммиаком при 5 С. Осаждающееся белое твердое вещество является 3-аллилоксикарбонил-5-нитробензамидом (1,1 г). ЯМР (-6) м.д. 4,9 (дт, 2 Н) 4,88-4,93 (м, 2 Н) 6,03-6,11 (м, 1 Н) 7,83 (широкий с, 1 Н) 8,55 (широкий с, 1 Н) 8,75 (т, 1 Н) 8,84 (т, 1 Н) 8,94 (т, 1 Н).268 (М 4). 21 3845 1 3-Аллилоксикарбонил-5-нитробензамид (1 г) восстанавливают при помощи 2 способом, аналогичным описанному в примере 12, получая 3-аллилоксикарбонил-5-аминобензамид (0,5 г). ЯМР (-6) 4,78 (дт, 2 Н) 5,2-5,8 (широкий, 2 Н) 5,26-5,45 (м, 2 Н) 5,91-6,13 (м, 1 Н) 7,22 (широкий с, 1 Н) 7,27 (т, 1 Н) 7,33 (т, 1 Н) 7,59 (с, 1 Н).221 (МН).(2,4)-4-Ацетилтио-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-карбоксипирролидин (0,75 г) переводят в хлорангидрид кислоты и осуществляют его реакцию с 3-аллилоксикарбонил-5-аминобензамидом (0,45 г) способом,аналогичным описанному в примере 12. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируяи получая 4-ацетил-тио-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-(3-аллилоксикарбонил-5-карбамоил)пирролидин(дд, 1) 4,83 (дт, 2 Н) 5,19 (дд, 2 Н) 5,25-5,43 (м, 2 Н) 5,97-6,11 (м, 1) 7,31 (широкий с, 2 Н) 7,54 (д, 2 Н) 8,04 (д, 2 Н) 8,12 (т, 1) 8,26 (т, 1 Н) 8,31 (т, 1) 10,0 (с, 1). Из полученного выше тиоацетата получают тиол способом, описанным в примеру 12. Раствор 4-нитробензил-(1,5,6,8)-6-(1-оксиэтил)-1-метил-2-дифенилфосфорилоксикарбопенем-3 карбоксилата (0,6 г) и (2,4)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-(3-аллилоксикарбонил)-5-аминокарбамоилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтиола (0,48 г) в ацетонитриле (20 мл) реагирует способом, аналогичным описанному в примере 12. Очистку ведут методом испарительной хроматографии, элюируя , а затем 5 МеОН/, получая 4-нитробензил-(1,5,6,8,2,4)-2-(1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-(3 аллилоксикарбонил-5-карбамоилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем 3-карбоксилат в виде желтого твердого вещества (0,44 г). ЯМР (-6) м.д. 1,19-1,22 (д, 6 Н) 2,0-2,11 (м, 1 Н) 2,8-2,92 (м, 1 Н) 3,32 (дд, 1) 3,42-3,62 (м, 2 Н) 3,92-4,2 (м, 2 Н) 4,31 (широкий д, 1) 4,53 (кв, 1 Н) 4,84 (д, 2 Н) 4,98-5,46 (м, 6 Н) 5,98-6,14 (м, 1 Н) 7,428,52 (сложный спектр д и дд, 11 Н). Пример 14. Снятие защиты и гидрирование проводят таким же способом, как описаны в примере 12, за исключением того, что используют п-нитробензил-(1,5,6,8,2,4)-2-(2-(3-аллилоксикарбонил-6-карбамоилфенилкарбамоил)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3 карбоксилат. После гидрирования водный слой сушат замораживанием, получая (1,5,6,8,2,4)-2-(2(3-карбокси-6-карбамоилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3 карбоновую кислоту. ЯМР (-6 уксусная кислота-4) м.д. 1,3-1,38 (2 д, 6 Н) 2,0-2,11 (м, 1) 2,85-2,96 (м, 1 Н) 3,09(дд, 1) 3,37 (дд, 1) 3,53 (квинтет, 1) 3,79 (дд, 1 Н) 3,94 (т, 1) 4,16 (т, 1) 4,33 (дд, 1) 4,43 (т, 1) 7,87 (дд, 1) 9,12 (д, 1).( ) 541 ( соль), 563 (ди- соль). Исходные соединения получают следующим образом. Нитротерефталевую кислоту (6,33 г) в метиленхлориде (75 мл) и ТГФ (15 мл) переводят в монохлорангидрид кислоты, используя оксалилхлорид (2,63 мл), ДМФ (2,55 мл) и -метилморфолин (7,95 мл) при -10 С. Через 1 ч удаляют растворитель и продукт без дополнительной очистки растворяют в аллиловом спирте (20 мл) и ТГФ (10 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют, а остаток делят междуи водным 3. Подкисление раствора 3 и экстракциядают продукт 4-аллилоксикарбонил-2-нитробензойную кислоту (6,8 г). ЯМР (3) м.д. 4,89 (д, 2 Н) 5,31-5,49 (м, 2 Н) 5,95-6,15 (м, 1) 7,94 (д, 1) 8,36 (дд, 1) 8,45 (д,1). Без очистки эту кислоту переводят способом, описанным выше, в хлорангидрид кислоты, который растворяют в ТГФ (100 мл) при 0 С. В раствор пробулькивают газообразный аммиак до тех пор, пока не завершится реакция. Раствор делят междуи водой, продукт из органической фракции чистят на двуокиси кремния, элюируя метиленхлоридом, а затем . Продукт (4 г), содержащий небольшое количество примесей, восстанавливают при помощи 2 способом, аналогичным описанному в примере 12, получая 4-аллилоксикарбонил-2-аминобензамид. ЯМР (-6) м.д. 4,79 (д, 2 Н) 5,22-5,46 (м, 2 Н) 5,91-6,13 (м, 1 Н) 7,02 (дд, 1 Н) 7,37 (д, 1 Н) 7,61 (д,1 Н).(2,4)-4-Ацетилтио-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-карбоксипирролидин (1,58 г) переводят в хлорангидрид кислоты путем суспендирования в метиленхлориде (25 мл) и добавления оксалилхлорида (1,52 мл). Добавляют несколько капель ДМФ. Через 2 ч растворители выпаривают, а хлорангидрид кислоты, растворенный в метиленхлориде (10 мл), добавляют под аргоном к раствору 4-аллилоксикарбонил-2 аминобензамида (0,52 г) в ТГФ (10 мл) и метиленхлориде (5 мл), содержащем -метилморфолин (0,38 мл) при 0 С. Реакционную смесь оставляют на ночь, а затем делят между метиленхлоридом и разбавленным водным раствором НС. Фракцию метиленхлорида промывают водой, соляным раствором и сушат. Очистку 22 3845 1 проводят хроматографически на двуокиси кремния, элюируя растворамив метиленхлориде с увеличивающимися концентрациями, получают (2,4)-4-ацетилтио-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-(3 аллилоксикарбонил-6-карбамоилфенилкарбамоил)пирролидина (0,84 г). ЯМР (3) м.д. 2,25 (квинтет, 1 Н) 2,29 (с, 3) 2,83 (м, 1 Н) 3,53 (дд, 1 Н) 4,02 (квинтет, 1 Н) 4,2 (дд,1 Н) 4,49 (дд, 1 Н) 4,85 (д, 2 Н) 5,23-5,46 (м, 2 Н) 5,97-6,13 (м, 1 Н) 7,31-7,5 (широкий, 2 Н) 7,57 (д, 1 Н) 7,75(дд, 1 Н) 7,81-7,95 (широкий, 2 Н) 9,27 (д, 1 Н). Тиол получают из описанного выше тиоацетата способом, аналогичным описанному в примере 12. Раствор 4-нитробензил-(1,5,6,8)-6-(1-оксиэтил)-1-метил-2-дифенилфосфорилоксикарбапенем-3 карбоксилата и (2,4)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-(2-карбамоил-5-аллилоксикарбонилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтиола в ацетонитриле (20 мл) реагирует так, как описано в примере 12. Получают 4 нитробензил-(1,5,6,8,2,4)-2-(1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-(3-аллилокси-3-карбонил-6-карбамоилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоксилат в виде желтой пены (1,24 г). ЯМР 1,23-1,35 (м, 6 Н) 2,2-2,38 (м, 1 Н) 2,77-2,93 (м, 1 Н) 3,27 (дд, 1 Н) 3,28-3,42 (м, 1 Н) 3,65-3,92 (м,2 Н) 4,17-4,35 (м, 3) 4,53 (т, 1 Н) 4,83 (д, 2 Н) 4,92-5,44 (м, 6 Н) 5,93-6,11 (м, 1 Н) 6,22-6,58 (широкий, 2 Н) 7,35-8,23 (сложный спектр из д и дд, 10 Н) 9,20 (д, 1 Н). Пример 15. Снятие защиты и очистку проводят способами, аналогичными описанным в примере 2 (хроматографию конечного продукта осуществляют на колонке с 20), за исключением того, что используют аллил(1,5,6,8,2,4)-2-(1-аллилоксикарбонил-2-(2-диметиламинокарбонил-3-аллилоксикарбонилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоксилат. Подходящие водные фракции из колонки чистят замораживанием, получая (1,5,6,8,2,4)-2-(2-(2-диметиламинокарбонил 3-карбоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоновую кислоту. ЯМР (-6 уксусная кислота-4, смесь ротамеров) м.д. 1,17 (д, 6 Н) 1,75 (м, 1 Н) 2,65, 2,72 (2 с,перекрывают м, 4 Н) 3,00, 3,01 (2 с, перекрывают м, 4 Н) 3,17 (дд, 1 Н) 3,41 (квинтет, 1 Н) 3,55 (м, 2 Н) 3,96(м, 2 Н) 4,15 (дд, 1 Н) 7,43 (т, 1 Н) 7,68 (м, 1 Н) 8,20-8,40 (2 д, 1 Н). Исходные вещества получают следующим образом. 2-Диметиламинокарбонил-3-нитробензойную кислоту (1 г) переводят в аллиловый эфир способом, аналогичным описанному в примере 1, для получения аллил-3-аллилокси-5-аминобензоата, при этом получают аллил-2-диметиламинокарбонил-3-нитробензоат (0,8 8 г). ЯМР (-6) м.д. 2,45 (с, 3) 2,97 (с, 3) 4,79 (дд, 2 Н) 5,28-5,47 (м, 2 Н) 5,9-6,1 (м, 1 Н) 7,81 (т,1 Н) 8,28-8,4 (д, кв, 2 Н).279 (МН). Аллиловый эфир (0,44 г) восстанавливают хлоридом двухвалентного олова таким же способом, как описан в примере 1, получая аллил-2-диметиламинокарбонил-3-аминобензоат (0,41 г) в виде чистого красного масла. ЯМР (3) м.д. 2,24 (с, 3) 3,06 (с, 3) 3,64 (широкий, 2 Н) 4,68 (дд, 2 Н) 5,17-5,37 (м, 2 Н) 5,82-6,02(широкий, 1 Н).504 (МН). Тиол получают из предыдущего тиоацетата способом, аналогичным описанному в примере 12. Раствор аллил-(1,5,6,8)-6-(1-оксиэтил)-1-метил-2-дифенилфосфорилоксикарбапенем-3-карбоксилата(0,73 г, 1,47 мМ) и (2,4)-1-аллилоксикарбонил)-2-(2-диметиламинокарбонил-3-аллилоксикарбонилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтиола в ацетонитриле (12 мл) реагирует способом, аналогичным описанному в получении защищенных карбапенемов в примере 1, получают аллил-(1,5,6,8,2,4)-2-(1-аллилоксикарбонил-2-(2-диметиламинокарбонил-3-аллилоксикарбонилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1 оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоксилат в виде белого твердого вещества (0,63 г). ЯМР (3, смесь ротамеров) м.д. 1,24 (д, 3) 1,35 (2 д, 3) 1,98 (широкий, 1 Н) 2,34 (широкий, 1 Н) 2,73 (с, 3) 3,11, 3,13 (2 с, 3) 3,22-3,46 (м, 3) 3,66-3,85 (м, 1 Н) 4,00-4,26 (м, 3) 4,50 (т, 1 Н) 4,62-4,80(0,2 г, 1,39 мМ) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (40 г, 0,035 мМ). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Через 1 ч к раствору добавляют раствор 1 М калийфосфатного буфера (20 мл) и порошка цинка (0,5 г) при комнатной температуре, реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю и доводят рН до 7,5, добавляя карбонат калия. Раствор фильтруют, концентрируют при пониженном давлении, полученный остаток чистят способом обращенно-фазовой хроматографии ( С 18), используя воду в качестве элюента, получают указанное в названии соединение после сушки замораживанием (78 мг, 28 ). ЯМР (-6 уксусная кислота-4) м.д. 1,15 (д, 3) 1,17 (д, 3) 1,74 (м, 1 Н) 2,06 (с, 3) 2,84 (м,1 Н) 3,20 (дд, 1 Н) 3,40 (м, 2 Н) 3,70 (м, 1 Н) 3,97 (м, 2 Н) 4,16 (дд, 1 Н) 7,92 (с, 1 Н) 8,19 (с, 1 Н). Исходные вещества получают следующим способом. Раствор (2,4)-4-ацетилтио-2-карбокси-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидина (1 г, 1,8 мМ) и ЭЭДХ (0,53 г, 3 мМ) в хлороформе (70 мл) перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем туда добавляют 3-ацетамидо-5-аминобензойную кислоту (0,53 г, 2,7 мМ) и диизопропилэтиламин (0,7 мл, 4 мМ), реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. После выпаривания растворителя сырое соединение чистят хроматографически на 20, используя в качестве элюента смесь метанол/вода (8020). Частичное выпаривание растворителя и лиофилизация дают (2,4)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-(3-карбокси-5-ацетамидофенилкарбамоил)пирролидин-4-илтиоацетат (1 г, 67 ).(2,4)-1-(4-Нитробензилоксикарбонил)-2-(3-карбокси-5-ацетамидофенилкарбамоил)пирролидин-4-илтиоацетат растворяют в смеси метанола (60 мл) и воды (20 мл), рН раствора доводят до 11 водным раствором(1 М). Через 30 мин при комнатной температуре реакционную смесь нейтрализуют метанолом,выпаривают растворитель и чистят хроматографически на 20, используя в качестве элюента смесь метанол/вода (8020). Выпаривание и лиофилизация дают (2,4)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-(3 карбокси-5-ацетамидофенилкарбамоил)пирролидин-4-илтиол (0,68 г, 74 ). ЯМР (-6 уксусная кислота-4) м.д. 2,05 (с, 3) 2,05 (м, 3) 2,75 (м, 1 Н) 3,20-3,80 (м, 2 Н) 4,00(м, 1 Н) 4,42 (м, 1 Н) 5,40 (широкий с, 2 Н) 7,45-8,30 (м, 7 Н). К раствору 4-нитробензил-(1,5,6,8)-6-(1-оксиэтил)-1-метил-2-дифенилфосфорилоксикарбапенем-3 карбоксилата (0,6 г, 1,2 мМ) в ДМФ (12 мл) добавляют последовательно диизопропилэтиламин (0,6 мл, 3,4 мМ),(2,4)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-(3-карбокси-5-ацетамидофенилкарбамоил)пирролидин-4 илтиол (0,6 г, 1,2 мМ), три-н-бутилфосфин (0,6 мл, 2,4 мМ) и воду (0,1 мл, 5,5 мМ). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 4 С, выпаривают досуха и остаток очищают хроматографически на 20 смоле, используя в качестве элюента смесь ацетонитрил/вода (4060). Выпариванием и лиофилизацией получают аллил-(1,5,6,8,2,4)-2-(1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-(3-карбокси-5-ацетамидофенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоксилат (0,8 г, 88 ). ЯМР (-6 уксусная кислота-4) м.д. 1,15 (д, 3) 1,17 (д, 3) 2,05 (с, 3) 2,17 (м, 1 Н) 2,81 (м,1 Н) 3,26 (дд, 1 Н) 3,36 (тд, 1 Н) 4,56-4,74 (м, 2 Н) 5,02-5,73 (м, 4 Н) 5,91 (м, 1 Н) 7,47 (д, 1 Н) 7,68 (д, 1 Н) 7,85-7,99 (м, 3) 8,20-8,29 (м, 2 Н). Пример 17. Дикалийная соль (1,5,6,8,2,4)-2-(2-(4-ацетамидо-3-карбоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоновой кислоты. Указанное в названии соединение получают из 4-аллил-(1,5,6,8,2,4)-2-(1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-(4-ацетамидо)-3-карбоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоксилата (соль диизопропилэтиламина) способом, аналогичным описанному в примере 16. ЯМР (-6 уксусная кислота-4) м.д. 1,14 (д, 3) 1,16 (д, 3) 1,75 (м, 1 Н) 2,07 (с, 3) 2,73 (м,1 Н) 2,96 (дд, 1 Н) 3,21 (дд, 1 Н) 3,39 (м, 1 Н) 3,54 (дд, 1 Н) 3,78 (м, 1 Н) 3,96 (м, 1 Н) 4,08 (т, 1 Н) 4,18 (дд,1 Н) 7,69 (дд, 1 Н) 8,18 (д, 1 Н) 8,42 (д, 1 Н).( ) 571 (МН), (К соль). Исходные материалы получают следующим образом.(1,5,6,8,2,4)-2-(2-(3-Карбокси-5-метилсульфонамидофенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1 оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоновой кислоты дикалиевая соль. Указанное в названии соединение получают из (1,5,6,8,2,4)-2-(-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-(3-карбокси-5-метилсульфонамидофенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоксилата способом, аналогичным описанному в примере 16. ЯМР (-6 уксусная кислота-4) м.д. 1,16 (д, 3) 1,17 (д, 3) 1,74 (м, 1 Н) 2,64 (м, 1 Н) 2,81 (дд,1 Н) 3,01 (с, 3) 3,20 (м, 1 Н) 3,40 (м, 2 Н) 3,68 (м, 1 Н) 3,96 (м, 2 Н) 4,17 (дд, 1 Н) 7,54 (с, 1 Н) 7,82 (с, 1 Н) 8,00 (с, 1 Н).( ) 607 (МН) для моно-калиевой соли, 645 (МН) для ди-калиевой соли). Исходные соединения получают следующим способом.(1,5,6,8,2,4)-2-(2-(3-Карбокси-5-сульфофенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1 метилкарбапенем-3-карбоновой кислоты ди-калиевая соль. К перемешиваемому раствору 4-нитробензил(1,5,6,8,2,4)-2-(1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-(3-карбокси-5 сульфофенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоксилата (0,5 г, 0,56 мМ) в ДМФ (5 мл) и воде (5 мл) добавляют раствор 1 М натрий-фосфатного буфера (5 мл), а затем порошок цинка (1 г). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и доводят рН раствора до 8, добавляя насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. После фильтрации через диатомовую землю фильтрат концентрируют и чистят способом препаративной хроматографии ( С-18), используя в качестве элюента воду. Концентрированием и лиофилизированием нужных фракций получают указанное в названии соединение (44 мг, 12 ). ЯМР (-6 уксусная кислота-4) м.д. 1,15 (д, 3) 1,16 (д, 3) 1,78 (м, 1 Н) 2,73 (м, 1 Н) 2,92 (м,1 Н) 3,21 (дд, 1 Н) 3,40 (м, 1 Н) 3,48 (м, 1 Н) 3,75 (м, 1 Н) 3,97 (м, 1 Н) 4,03 (м, 1 Н) 4,18 (м, 1 Н) 7,93 (с, 1 Н) 8,11 (с, 1 Н) 8,29 (с, 1 Н).(- ) 576 (М - Н)- для моно-натриевой соли, 598 (М - Н)- для ди-натриевой соли. Исходные вещества получают следующим образом.(5,6,8,2,4)-2-(2-(3-Карбоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)карбапенем-3 карбоновой кислоты динатриевая соль. К перемешиваемому раствору аллил-(5,6,8,4)-2-(1 аллилоксикарбонил)-2-(3-аллилоксикарбонилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)карбапенем-3-карбоксилата (0,185 г, 0,296 мМ) в СН 2 С 2 (4 мл) при комнатной температуре добавляют последовательно -метиланилин (0,190 г, 1,776 мМ) воду (4 мл), бикарбонат натрия (100 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (34 мг, 0,029 мМ). Через 10 мин водную фазу отделяют и вводят в колонку С 18 для высокоэффективной жидкостной препаративной хроматографии, получая затем указанное в названии соединение (43 мг, 27 ). ЯМР (-6 уксусная кислота-4) м.д. 1,16 (д, 3) 1,81 (м, 1 Н) 2,64 (м, 1 Н) 2,84 (м, 1 Н) 3,26 (м,3) 3,4 (м, 1 Н) 3,67 (м, 1 Н) 3,94 (м, 2 Н) 4,12 (м, 1 Н) 7,42 (т, 1 Н) 7,65 (д, 1 Н) 7,83 (д, 1 Н) 8,27 (с, 1 Н). Исходный аллил-(5,6,8,2,4)-2-(1-аллилоксикарбонил-2-(3-аллилоксикарбонилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)карбопенем-3-карбоксилат получают с 67 -ным выходом способом, аналогичным описанному в примере 1 для подобной реакции, при взаимодействии (2,4)-1 аллилоксикарбонил-2-(3-аллилоксикарбонилфенилкарбамоил)пирролидин-4-тиола, описанного в примере 4,с аллил-(5,6,8)-6-(1-оксиэтил)-2-дифенилфосфорилоксикарбапенем-3-карбоксилатом (ЕР-А-126780 и ЕРА-208889). Пример 21.(1,5,6,8,2,4)-2-(2-(3-Карбокси-5-цианофенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1 метилкарбапенем-3-карбоновой кислоты дикалиевая соль. К раствору аллил-(1,5,6,8,2,4)-2-(1 аллилоксикарбонил)-2-(3-аллилоксикарбонил-5-цианофенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)1-метилкарбапенем-3-карбоксилата (358 мг, 0,54 мМ) и 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона (388 мг, 2,7 мМ) в смеси ДМФ (8 мл) и ТГФ (4 мл) в атмосфере аргона добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (62 мг, 0,054 мМ). Раствор перемешивают в атмосфере аргона, защищая от света, в течение 1,75 ч, затем удаляют растворитель выпариванием. Остаток растворяют в смеси ТГФ (6 мл) и ДМФ (2 мл), добавляют раствор 2-этилгексаноата натрия (295 мг, 1,77 мМ) в ТГФ (4 мл) и затем диэтиловый эфир (20 мл). Полученный осадок центрифугируют и супернатант удаляют. Продукт дважды промывают, повторно суспендируя в смеси ТГФ (4 мл) и диэтилового эфира (10 мл), затем промывают диэтиловым эфиром и центрифугируют. Сырой продукт растворяют в воде (20 мл) и доводят рН раствора до 7,4, добавляя 3. После фильтрации раствор хроматографируют на НР 2055-смоле, собирают подходящие фракции, получая указанный в названии продукт (206 мг, 70 ). ЯМР (-6 уксусная кислота-4) м.д. 1,17 (д, 6 Н) 1,95 (м, частично закрыт, 1 Н) 2,83 (м, 1 Н) 3,09(дд, 1 Н) 3,25 (дд, 1 Н) 3,41 (квинтет, 1 Н) 3,64 (дд, 1 Н) 3,88 (квинтет, 1 Н) 4,02 (квинтет, 1 Н) 4,22 (дд, 1 Н) 4,31 (т, 1 Н) 8,00 (с, 1 Н) 8,28 (т, 1 Н) 8,46 (т, 1 Н), ( ) 523 (МН), ( соль). Исходные вещества получают следующим образом. 3-Циано-5-нитробензойная кислота. 3-Амино-5-нитробензойную кислоту (3,64 г, 20 мМ) растворяют в концентрированной соляной кислоте (20 мл), разбавляют водой (75 мл), охлаждают до 0 С и через 30 мин добавляют к раствору О 2 (1,38 г, 20 мМ) в воде (10 мл). рН доводят до 6,2 насыщенным раствором 3. Смесь О 45 Н 2 О (10 г, 42 мМ) в воде (40 мл) и(10 г, 154 мМ) в воде (20 мл) нагревают до 65 С, через 15 мин добавляют раствор соли диазония и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 40 мин. После охлаждения и подкисления 2 М соляной кислотой органические соединения экстрагируют этилацетатом (2200 мл). Объединенный экстракт промывают водным 2 РО 4, водой, соляным раствором и сушат над 2 О 4. Выпариванием получают 3-циано-5-нитробензойную кислоту (3,6 г, 94 ). ЯМР (-6) м.д. 8,69 (т, 1 Н) 8,80 (т, 1 Н) 8,97 (т, 1 Н).(- ) 191 (М - Н)-. ИК 2220 см-1. 3845 1 3-Циано-5-нитробензойную кислоту превращают в аллил-3-циано-5-нитробензоат в основном согласно способу, описанному в примере 1, за исключением того, что при очистке хроматографированием используют смесь бензина и этилацетата (51). ЯМР (-6) м.д. 4,91 (дт, 2 Н) 5,39-5,53 (м, 2 Н) 5,99-6,19 (м, 1 Н) 8,78 (т, 1 Н) 8,81 (т, 1 Н) 9,04 (т,1 Н).( ) 202 М, 232 (М 4) (оба для амино-соединения при выделении аммиака). Восстановлением полученного выше нитросоединения способом, аналогичным описанному в примере 1,получают аллил-3-амино-5-цианобензоат, т.пл. 112-113. ЯМР (-6) м.д. 4,79 (дт, 2 Н) 5,25-5,45 (м, 2 Н) 5,94-6,13 (м перекрывает широкий сигнал, 1 Н) 7,10 (т, 1 Н) 7,37 (т, 1 Н) 7,48 (т, 1 Н).( ) 202 М, 232 (М 4). Полученный выше амин конденсируют с пролином способом, описанным с примере 1, чистят хроматографически, применяя градиентное элюирование смесью дихлорметан/этилацетат (от 191 до 91), получая(2,4)-1-аллилоксикарбонил-2-(3-аллилоксикарбонил-5-цианофенилкарбамоил)пирролидин-4-илтиоацетат. ЯМР (3) м.д. 2,33 (с, 3) 2,59 (широкий, 2 Н) 3,38 (дд, 1 Н) 3,97-4,17 (м, 2 Н) 4,56 (т, 1 Н) 4,69 (д,2 Н) 4,84 (д, 2 Н) 5,26-5,48 (м, 4 Н) 5,85-6,14 (м, 2 Н) 8,03 (широкий с, 1 Н) 8,18 (т, 1 Н) 8,29 (широкий с,1 Н) 9,69 (широкий, 1 Н).( ) 458 , 480 . Полученный выше тиоацетат деацетилируют согласно примеру 1, получая (2,4)-1-аллилоксикарбонил 2-(3-аллилоксикарбонил-5-цианофенилкарбамоил)пирролидин-4-илтиол. ЯМР (3) м.д. 1,90 (д, 1 Н) 2,52 (широкий, 1 Н) 2,65 (широкий, 1 Н) 3,34-3,52 (м, 2 Н) 4,07 (дд, 1 Н) 4,54 (т, 1 Н) 4,69 (д, 2 Н) 4,84 (д, 2 Н) 5,27-5,47 (м, 4 Н) 5,87-6,11 (м, 2 Н) 8,01 (с, 1 Н) 8,21 (т, 1 Н) 8,28 (с,1 Н) 9,56 (широкий, 1 Н). Полученный выше тиол конденсируют с карбапенемфосфатом, как описано в примере 1, чистят хроматографически, применяя градиентное элюирование смесью дихлорметан/этилацетат (от 32 до 23), получая аллил-(1,5,6,8,2,4)-2-(1-аллилоксикарбонил-2-(3-аллилоксикарбонил-5 цианофенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоксилат. ЯМР (3) м.д. 1,27 (д, 3) 1,35 (д, 3) 2,67 (широкий, 2 Н) 3,21-3,33 (перекрывающийся м, 2 Н) 3,53 (широкий, 1 Н) 3,83 (квинтет, 1 Н) 3,93 (дд, 1 Н) 4,20-4,31 (перекрывающийся м, 2 Н) 4,54 (т, 1 Н) 4,634,86 (м, 6 Н) 5,21-5,47 (м, 6 Н) 5,82-6,11 (м перекрывает широкий сигнал, 3) 8,05 (т, 1 Н) 8,33 (широкий с,1 Н) 8,37 (широкий с, 1 Н) 9,35 (широкий, 1 Н).( ) 665 (МН), 687 . Пример 22. Динатриевую соль (1,5,6,8,2,4)-2-(2-(3-карбокси-5-метоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоновой кислоты получают способом примера 21. ЯМР (-6 уксусная кислота-4) м.д. 1,17 (д, 3) 1,18 (д, 3) 1,83 (м, частично закрыт, 1 Н) 2,76(квинтет, 1 Н) 4,15, 4,18 (т перекрывает дд, 2 Н) 7,22 (т, 1 Н) 7,58 (т, 1 Н) 7,84 (т, 1 Н).(- ) 505 ( - )-, ( соль). Исходные соединения получают следующим образом. 3-Окси-5-нитробензойную кислоту метилируют в основном, как описано в примере 1, за исключением того, что аллилбромид заменяют диметилсульфатом, а хроматографирование не является необходимым, получают метил-3-метокси-5-нитробензоат. ЯМР (3) м.д. 3,94 (с, 3) 3,97 (с, 3) 7,87 (т, 1 Н) 7,90 (т, 1 Н) 8,44 (т, 1 Н). Полученный выше эфир (3,45 г, 16 мМ) растворяют в ТГФ (100 мл), обрабатывают 1 М(25 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. После удаления растворителя остаток обрабатывают водой (50 мл), подкисляют 2 М серной кислотой и экстрагируют этилацетатом (360 мл). Объединенный органический экстракт промывают водным 2 РО 4, соляным раствором и сушат над О 4. Выпаривание дает 3-метокси-5-нитробензойную кислоту, из которой получают аллиловый эфир аллил-3 метокси-нитробензоат способом, в основном аналогичным описанному в примере 1, за исключением того,что при очистке хроматографированием используют смесь бензил/этилацетат (61). ЯМР (3) м.д. 3,95 (с, 3) 4,87 (дт, 2 Н) 5,31-5,48 (м, 2 Н) 5,95-6,15 (м, 1 Н) 7,89 (т, 1 Н) 7,92 (т, 1 Н) 8,46 (т, 1 Н).237 М, 255 (4). Восстановлением полученного выше соединения способом, аналогичном описанному в примере 1, получают аллил-3-амино-5-метоксибензоат. ЯМР (-6) м.д. 3,72 (с, 3) 4,50 (очень широкий, 2 Н) 4,75 (дт, 2 Н) 5,25-5,43 (м, 2 Н) 5,95-6,11 (м,1 Н) 6,47 (т, 1 Н) 6,75 (т, 1 Н) 6,93 (т, 1 Н).208 . 27 3845 1 Полученный выше амин конденсируют с пролином, как в примере 1, чистят хроматографически, применяя градиентное элюирование смесью бензин/этилацетат (от 52 до 21), получая (2,4)-1-аллилоксикарбонил-2-(3-аллилоксикарбонил-5-метоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтиоацетат. ЯМР (3) м.д. 2,32 (с, 3) 2,59 (широкий, 2 Н) 3,38 (дд, 1 Н) 3,85 (с, 3) 4,02 (квинтет, 1 Н) 4,15(дд, 1 Н) 4,55 (т, 1 Н) 4,68 (д, 2 Н) 4,81 (д, 2 Н) 5,22-5,46 (м, 4 Н) 5,83-6,13 (м, 2 Н) 7,35 (т, 1 Н) 7,58 (широкий с, 1 Н) 7,64 (т, 1 Н) 9,12 (широкий, 1 Н).( ) 463 , 485 . Полученный выше тиоацетат диацетилируют и конденсируют с карбапенемфосфатом, как в примере 1,чистят хроматографически, применяя градиентное элюирование смесью дихлорметан/этилацетат (от 6040 до 4555), получая аллил-(1,5,6,8,2,4)-2-(1-аллилоксикарбонил-2-(3-аллилоксикарбонил-5-метоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоксилат. ЯМР (3) м.д. 1,25 (д, 3) 1,37 (д, 3) 2,64 (очень широкий, 2 Н) 3,21-3,33 (перекрывающийся м,2 Н) 3,48 (широкий, 1 Н) 3,80 (квинтет, 1 Н) 3,85 (с, 3) 4,01 (дд, 1 Н) 4,19-4,29 (перекрывающийся м, 2 Н) 4,53 (т, 1 Н) 4,62-4,83 (м, 6 Н) 5,20-5,45 (м, 6 Н) 5,84-6,11 (м, перекрывает широкий сигнал 3) 7,25 (т, 1 Н) 7,63 (м, 2 Н) 8,90 (широкий, 1 Н).( ) 670 (МН), 692 (М). Пример 23. Динатриевую соль (1,5,6,8,2,4)-2-(2-(5-карбокси-2-метансульфинилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоновой кислоты получают в виде смеси диастереоизомеров по сульфоксидному центру способом примера 21. ЯМР (-6 уксусная кислота-4) м.д. 1,18 (д, 6 Н) 1,87 (м, частично закрыт, 1 Н) 2,64-2,91, 2,82,2,84 (перекрещивающиеся м, 2 с, 5 Н) 3,21 (дд, 1 Н) 3,40 (квинтет, 1 Н) 3,52 (дд, 1 Н) 3,71 (квинтет, 1 Н) 4,01 (квинтет, 1 Н) 4,01 (м, 1 Н) 4,18 (дд, 1 Н) 7,83 (т, 1 Н) 7,94 (тд, 1 Н) 8,45 (д, 1 Н).( ) 560 , ( соль), 582(2 соль). Исходные соединения получают следующим образом. 4-Метансульфинил-3-нитробензойная кислота. 4-Метилтио-3-нитробензойную кислоту (4,36 г, 20 мМ) растворяют в уксусной кислоте (200 мл), обрабатывают при комнатной температуре Н 2 О 2 (2,5 мл, 30 , 22 мМ). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 дн избыток перекиси разлагают метабисульфитом натрия и выпаривают растворитель. Остаток чистят хроматографически на двуокиси кремния,элюируя метанолом, получают 4-метансульфинил-3-нитробензойную кислоту (4,1 г, 89/о), т. пл. 238-239 С. ЯМР (-6) м.д. 2,90 (с, 3) 8,29 (д, 1 Н) 8,56 (дд, 1 Н) 8,68 (д, 1 Н).(- ) 229 (М - Н)-. Полученную выше кислоту переводят в аллиловый эфир в основном, как в примере 1, за исключением того, что хроматографирование не является необходимым, получают аллил-4-метансульфинил-3-нитробензоат, т.пл. 119-121 С. ЯМР (-6) м.д. 2,91 (с, 3) 4,91 (дт, 2 Н) 5,29-5,50 (м, 2 Н) 5,99-6,18 (м, 1 Н) 8,34 (д, 1 Н) 8,61 (дд,1 Н) 8,69 (д, 1 Н). Восстановлением полученного выше нитро-соединения способом примера 1 получают аллил-3-амино-4 метансульфинилбензоат. ЯМР (3) м.д. 2,92 (с, 3) 4,82 (дт, 2 Н) 5,17 (широкий, 2 Н) 5,28-5,46 (м, 2 Н) 5,96-6,11 (м, 1 Н) 7,30(дд, 1 Н) 7,41 (м, 2 Н).223 (М - О), 239 М. Полученный выше амин конденсируют с пролином, как в примере 1, чистят хроматографически, применяя градиентное элюирование смесью гексан/этилацетат (от 32 до 11), получают (2,4)-1-аллилоксикарбонил-2-(5-аллилоксикарбонил-2-метансульфинилкарбамоил)пирролидин-4-илтиоацетат. ЯМР (-6 при 100) 1,98 (м, 1 Н) 2,32 (с, 3) 2,73 (с, 3) 2,86 (м, частично закрыт, 1 Н) 3,36 (м,1 Н) 3,91-4,10 (перекрывающийся м, 2 Н) 4,48 (дд, 1 Н) 4,53 (м, 2 Н) 4,86 (д, 2 Н) 5,11-5,49 (м, 4 Н) 5,80-5,97(м, 1 Н) 6,01-6,15 (м, 1 Н) 8,09 (с, 2 Н) 8,35 (с, 1 Н).( ) 495 (МН). Полученный выше тиоацетат деацетилируют и конденсируют с карбапенемфосфатом, как в примере 1,чистят хроматографически, применяя градиентное элюирование смесью этилацетат/изопропанол (от 1000 до 982), получая аллил-(1,5,6,8,2,4)-2-(1-аллилоксикарбонил-2-(5-аллилоксикарбонил-2-метансульфинилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоксилат. ЯМР (-6, смесь ротамеров) м.д. 1,18 (д, 6 Н) 1,99 (широкий, 1 Н) 2,80 (с перекрывает м, 5 Н) 3,25 3845 1 Пример 24. Динатриевую соль (1,5,6,8,2,4)-2-(2-(3-карбокси-5-метансульфонилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоновой кислоты получают способом примера 21. ЯМР (-6 уксусная кислота-4) м.д. 1,16 (д, 3) 1,18 (д, 3) 1,75 (квинтет, 1 Н) 2,63 (м, 1 Н) 2,79 (дд, 1 Н) 3,20 (с, перекрывает м, 4 Н) 3,38 (м, 2 Н) 3,64 (квинтет, 1 Н) 3,95 (м, 2 Н) 4,14 (дд, 1 Н) 8,09 (т,1 Н) 8,44 (м, 2 Н).(- ) 574 (М - Н)-, ( соль). Исходные соединения получают следующим образом. 3-Метилтио-5-нитробензойная кислота. 3-Амино-5-нитробензойную кислоту (1,82 г, 10 мМ) растворяют в концентрированной серной кислоте (1,9 мл), разбавляют водой (10 мл) и охлаждают до 5. Добавляют раствор О 2 (0,7 г, 10 мМ) в воде (3 мл) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Холодный раствор соли диазония добавляют к пасте тиометилмеди при 3, смесь перемешивают в течение 45 мин. Органику экстрагируют этилацетатом (560 мл) и объединенный органический слой промывают водным 2 О 4, водой,соляным раствором и сушат над 2 О 4. Выпариванием получают 3-метилтио-5-нитробензойную кислоту(1,77 г, 83 ). ЯМР (-6) м.д. 2,63 (с, 3) 8,10 (т, 1 Н) 8,21 (т, 1 Н), 8,32 (т, 1 Н) 13,68 (широкий, 1 Н).(- ) 213 ( - Н)-. Полученную выше кислоту переводят в аллиловый эфир, как в примере 1, за исключением того, что элюентом при хроматографировании является смесь бензил/этилацетат (61), получают аллил-3-метилтио-5 нитробензоат. ЯМР (3) м.д. 2,60 (с, 3) 4,87 (дт, 2 Н) 5,32-5,49 (м, 2 Н) 5,93-6,07 (м, 1 Н) 8,20 (м, 2 Н) 8,57 (т,1 Н).253 М. Аллил-3-метилсульфонил-5-нитробензоат. Аллил-3-метилтио-5-нитробензоат (1,12 г, 4,4 мМ) растворяют в метаноле (30 мл) и охлаждают до 2. Медленно добавляют раствор пероксимоноперсульфата калия(2 О 5 О 42 О 4, 8,13 г, 13,2 мМ) в воде (25 мл) и перемешивание продолжают в течение 4 ч. Смесь разбавляют водой (60 мл) и экстрагируют этилацетатом (3100 мл). Объединенный органический экстракт промывают водой, соляным раствором и сушат над 2 О 4. Сырой продукт чистят хроматографически на двуокиси кремния, применяя градиентное элюирование смесью бензин/этилацетат (от 31 до 21),получают аллил-3-метилсульфонил-5-нитробензоат (0,74 г, 59 ). ЯМР (-6) м.д. 3,44 (с, 3) 4,94 (дт, 2 Н) 5,32-5,53 (м, 2 Н) 6,01-6,25 (м, 1 Н) 8,78 (т, 1 Н) 8,89 (т,1 Н) 8,91 (т, 1 Н). Восстановлением полученного выше нитросоединения способом примера 1 получают аллил-3-амино-5 метансульфонилбензоат. ЯМР (-6) м.д. 3,15 (с, 3) 4,80 (дт, 2 Н) 5,26-5,47 (м, 2 Н) 5,95-6,15 (м, перекрывающий широкий сигнал, 3) 7,29 (т, 1 Н) 7,47 (т, 1 Н) 7,51 (т, 1 Н). Полученный выше амин конденсируют с пролином способом, описанным в примере 1, чистят хроматографически, применяя градиентное элюирование смесью гексан/этилацетат (от 21 до 11), получают (2,4)1-аллилоксикарбонил-2-(3-аллилоксикарбонил-5-метансульфонилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтиоацетат. ЯМР (3) м.д. 2,34 (с, 3) 2,48 (м, 1 Н) 2,62 (м, 1 Н) 3,17 (с, 3) 3,41 (дд, 1 Н) 4,03 (квинтет, 1 Н) 4,15 (дд, 1 Н) 4,58 (дд, 1 Н) 4,71 (д, 2 Н) 4,84 (дт, 2 Н) 5,27-5,47 (м, 4 Н) 5,88-6,14 (м, 2 Н) 8,23 (широкий с,2 Н) 8,37 (т, 1 Н) 9,69 (широкий, 1 Н).( ) 511 , 533 (М). Полученный выше тиоацетат деацетилируют и конденсируют с карбапенемфосфатом, как в примере 1,очищают хроматографически, применяя градиентное элюирование смесью дихлорметан/этилацетат (от 5545 до 2080),получают аллил-(1,5,6,8,2,4)-2-(1-аллилоксикарбонил-2-(3-аллилоксикарбонил-5 метансульфонилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоксилат. ЯМР (3) м.д. 1,24 (д, 3) 1,36 (д, 3) 2,54 (широкий, 1 Н) 2,66 (широкий, 1 Н) 3,12 (с, 3) 3,193,22 (перекрывающийся м, 2 Н) 3,54 (широкий, 1 Н) 3,87 (квинтет, 1 Н) 3,94 (дд, 1 Н) 4,25, 4,29 (квинтет перекрывает дд, 2 Н) 4,55 (т, 1 Н) 4,65-4,80 (м, 4 Н) 4,85 (д, 2 Н) 5,20-5,46 (м, 6 Н) 5,86-6,12 (м, перекрывает широкий сигнал, 3) 8,31 (широкий, 1 Н) 8,43 (широкий, 1 Н) 8,52 (широкий, 1 Н) 9,40 (широкий, 1 Н).( ) 718 (МН), 740 (М). Пример 25. Динатриевую соль (1,5,6,8,2,4)-2-(2-(3-бкси-5-трифторметилфенилкарбамоил)пирролидин 4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоновой кислоты получают способом, описанным в примере 2.(квинтет, 1 Н) 4,20 (м, 2 Н) 7,91 (широкий с, 1 Н) 8,27 (широкий с, 1 Н) 8,44 (широкий с, 1 Н).(- ) 542 (М - Н)- (кислота), 564 (М - Н) - ( соль). Исходные вещества получают следующим образом. 3-Нитро-5-трифторметилбензойную кислоту переводят в аллиловый эфир в основном как описано в примере 1, за исключением того, что продукт имеет достаточную чистоту, чтобы обойтись без хроматографирования. Получают аллил-3-нитро-5-трифторметилбензоат. ЯМР (-6) м.д. 4,91 (дт, 2 Н) 5,30-5,51 (м, 2 Н) 5,99-6,20 (м, 1 Н) 8,58 (широкий с, 1 Н) 8,77 (широкий с, 1 Н) 8,84 (т, 1 Н).275 М, 293 (М 4). Восстановлением полученного выше нитросоединения способом, описанным в примере 2, получают аллил-3-амино-5-трифторметилбензоат достаточной чистоты, чтобы обойтись без хроматографирования. ЯМР (-6) м.д. 4,78 (дт, 2 Н) 5,24-5,43 (м, 2 Н) 5,93-6,13 (м, 1 Н) 7,08 (т, 1) 7,27 (широкий с,1 Н) 7,44 (т, 1 Н).245 М, 263 (М 4). Полученный выше амин конденсируют с пролином, как в примере 1, чистят хроматографически, применяя градиентное элюирование смесью, дихлорметан/диэтиловый эфир (от 1000 до 91), получают (2,4)-1 аллилоксикарбонил-2-(3-аллилоксикарбонил-5-трифторметилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтиоацетат. ЯМР (3) м.д. 2,33 (с, 3) 2,59 (м, 2 Н) 3,39 (дд, 1 Н) 4,04 (квинтет, 1 Н) 4,14 (дд, 1 Н) 4,58 (т, 1 Н) 4,62 (дт, 2 Н) 4,85 (дт, 2 Н) 5,23-5,48 (м, 4 Н) 5,84-6,15 (м, 2 Н) 8,03 (широкий с, 1 Н) 8,23 (широкий с, 2 Н) 9,60 (широкий, 1 Н).( ) 501 , 523 (М). Полученный выше тиоацетат деацетилируют и конденсируют с карбапенемфосфатом, как в примере 1,очищают хроматографически, применяя градиентное элюирование смесью дихлорметан/этилацетат (от 1000 до 19), получают аллил-(1,5,6,8,2,4)-2-(1-аллилоксикарбонил-2-(3-аллилоксикарбонил)пирролидин 4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоксилат. ЯМР (-6 уксусная кислота-4) м.д. 1,21 (д, 6 Н) 2,05 (широкий, 1 Н) 2,85 (широкий, 1 Н) 3,29(дд, 1 Н) 3,44 (дд, 1 Н) 3,51 (квинтет, 1 Н) 3,93 (широкий, 1 Н) 4,05-4,18 (м, 2 Н) 4,27 (дд, 1 Н) 4,43-4,71 (перекрывающийся м, 5 Н) 4,85 (д, 2 Н) 5,16-5,46 (м, 6 Н) 5,70-6,16 (м, 3) 7,94 (широкий с, 1 Н) 8,37 (широкий с, 1 Н) 8,53 (широкий с, 1 Н).( ) 708 (МН), 730 (М). Пример 26. Динатриевую соль (1,5,6,8,2,4)-2-2-(5-кбкси-2-метоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоновой кислоты получают способом примера 1. ЯМР (-6 уксусная кислота-4) м.д. 1,20 (д, 6 Н) 1,93 (м, частично закрыт, 1 Н) 2,86 (квинтет,1 Н) 3,02 (дд, 1 Н) 3,44 (квинтет, 1 Н) 3,68 (дд, 1 Н) 3,84 (квинтет, 1 Н) 3,95 (с, 3) 4,03 (квинтет, 1 Н) 4,22(дд, 1 Н) 4,34 (т, 1 Н) 7,13 (д, 1 Н) 7,78 (дд, 1 Н) 8,25 (д, 1 Н).( ) 528 , ( соль), 550 (МН), (2 соль). Исходные соединения получают следующим образом. 4-Метокси-3-нитробензойную кислоту переводят в аллиловый эфир в основном, как описано в примере 1,за исключением того, что продукт имеет достаточную чистоту для использования без хроматографирования,получают аллил-3-нитро-4-метоксибензоат. ЯМР (3) м.д. 4,03 (с, 3) 4,83 (дт, 2 Н) 5,29-5,46 (м, 2 Н) 5,93-6,14 (м, 1 Н) 7,14 (д, 1 Н) 8,24 (дд,1 Н) 8,52 (д, 1).237 , 255 (М 4). Восстановлением полученного выше нитросоединения способом примера 2 получают 3-амино-4 метоксибензоат достаточной чистоты для использования без хроматографирования. ЯМР (3) м.д. 3,72 (широкий, 2 Н) 3,90 (с, 3) 4,77 (дт, 2 Н) 5,24-5,43 (м, 2 Н) 5,95-6,10 (м, 1) 6,79(д, 1) 7,41 (д, 1) 7,50 (дд, 1).208 . Полученный выше амин конденсируют с пролином, как в примере 4, за исключением того, что продукт чистят хроматографически на двуокиси кремния, применяя градиентное элюирование смесью дихлорметан/диэтиловый эфир (от 50 до 41), получают (2,4)-1-аллилоксикарбонил-2-(5-аллилоксикарбонил-2 метоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтиоацетат. ЯМР (3) м.д. 2,33 (с, 3) 2,51 (широкий, 1) 2,66 (широкий, 1) 3,41 (дд, 1 Н) 3,93 (с, 3) 4,01