Конъюгат, обладающий противоопухолевой активностью, и фармацевтическая композиция на его основе

в 220 - серин, в 223 и/или 225 - серин,причем серореактивность суперантигена снижена по сравнению с серореактивностью энтеротоксина Е стафилококка.3. Конъюгат по п. 1, отличающийся тем, что содержит суперантиген в положении 227 аминокислотной последовательности которого находится аланин.4. Конъюгат по п. 1, отличающийся тем, что содержит суперантиген, в положении 227 аминокислотной последовательности которого находится серин.5. Конъюгат по п. 4, отличающийся тем, что в качестве РаЬ-фрагмента опухолеспецифического антитела содержит 5 Т 4 РаЬ.6. Конъюгат по п. 1, отличающийся тем, что имеет аминокислотную последовательность, представленную в виде ЗЕО Ш МО 1.7. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, со держащая терапевтически эффективное количество конъюгата по любому из пп, 1-6 иНастоящее ИЗОбрСТСНИС ОТНОСИТСЯ К области ИММУНОЛОГИИ И пролиферативным заболеваниям, таким как злокачественная ОПУХОЛЬ. В ЧИСТНОСТИ, ОНО ОТНОСИТСЯ К КОМПОЗИЦИЯМ И способам ИХ ИСПОЛЬЗОВЗНИЯ, где указанные КОМПОЗИЦИИ включаютсуперантигены, модифицированные ДЛЯ УМСНЬШСНИЯ серореактивности.Суперантигены (5 А 3) представляют собой группу бактериальных и вирусных белков,которые чрезвычайно эффективны для активации большой части Т-клеточн.ой популяции. Суперантигены непосредственно связываются с главным комплексом гистосовместимости(МНС) без процессирования. Фактически, суперантигены связываются с непроцессированной внешней антигенсвязываюшей бороздкой молекул МНС класса П,избегая тем самым большой части полиморфизма в обычном пептидсвязывающем сайте. Механизм связывания зависит от суперантигена, связЫваюЩегося с Т 7 клеточным рецептором (ТСК) в УВ-цепи, вместо связывания с гипервариабельными петлями Т клеточного рецептора (ТСК).Стафилококковые энтеротоксины (ЗЕ) представляют собой гомологичную по структуре и функции группу суперантигенов (Раравеотггои и соавт., 2000). Известно, чтоОНИ ЯВЛЯЮТСЯ ОСНОВНОЙ ПрИЧИНОЙ ПИЩСВОГО отравления И ТОКСИЧССКОГО ШОКа у ЛЮДЕЙ.На основе ЗАЕ разработан новый способ противоопухолевой терапии для адъювантного лечения солидных опухолей. В нем используются оба основных звена иммунной системы благодаря включению Раоучастка опухолеспецифичного моноклонального антитела и Зад, активирующей Т-клетки, в одном рекомбинантном слитом белке. РаЬ-ЗА-белки, связавшиеся с клетками опухоли, могут инициировать уничтожение клеток данной опухоли цитотоксическими БА-активированными Тклетками непосредственно с помощью суперантигенной антителозависимойКЛСТКИ ПРОДУЦИРУЮТ УНИЧТОЖЗЮЩИ ОПУХОЛСВЫС КЛВТКИ И провоспалительные ЦИТОКИНЫ,ПОЗВОЛЯЮЩИС ПрСОДОЛСТЬ ПрОбЛ 6 МЫ СВЯЗЗННЫС, СООТВСТСТВСННО, С ГСТСрОГСННОСТЬЮПротивоопухолевые лекарственные агенты, основанные на суперантигене оказывали некоторое благоприятное действие, однако одна из клинических проблем,которую следует рассмотреть, заключается в активации системной иммунной системы. Слияние белков с ЗЕА дикого типа изучали при клинических испытаниях пациентов со злокачественной опухолью прямой кишки и поджелудочной железы (А 1 раи 311 и соавт.,1998). Хотя были получены обнадеживающие результаты, но отмечены и ограничения. Во-первь 1 х данный продукт оказался весьма токсичным. Во-вторых, образовавшиеся ранее у пациентов антитела против суперантигенов делают дозирование сложным. Кроме того, данный продукт был иммуногенным. Поэтому повторные циклы терапии возможныЛИШЬ ДЛЯ ОГрЗНИЧСННОГО ЧИСЛа пациентов.До появления настоящего изобретения лечение с применением 5 А 3 было дозолимитирующим. Настоящее изобретение является первым, в котором модификация суперантигена приводит к снижению серореактивности при сохранении активности суперантигена таким образом, настоящее изобретение является новым и удовлетворяетВышеизложенное довольно широко обрисовывает особенности и технические преимущества настоящего изобретения, чтобы лучше понять нижеследующее подробное описание настоящего изобретения. Дополнительные особенности и преимущества настоящего изобретения описываются ниже, составляют предмет формулы изобретения настоящего изобретения. Специалистам в данной области техники должно быть понятным, что концепцию и раскрытие конкретного варианта можно легко использовать в качестве основы для модификации или создания других конструкций для достижения тех же целей настоящего изобретения. Специалистам в данной области техники должно быть понятным, что такие эквивалентные конструкции не выходят за рамки существа и объема настоящего изобретения, сформулированных в прилагаемой формуле изобретения. Новые признаки, которые, как полагают, характерны для настоящего изобретения, что касается его составления и способа использования, наряду с целями и преимуществами окажутся вбольшей мере очевидными исходя из нижеследующего описания при рассмотрении еговместе С прилагаемыми чертежами. ВМССТС С ТСМ, СЛВДУСТ ЯСНО понимать, ЧТО каждый ИЗ рИСуНКОВ, ПрЭДСТЗВЛСННЬТЙ ИСКЛЮЧИТЕЛЬНО С ИЛЛЮСТРЗТИВНОЙ И ОПИСЗТСЛЬНОЙ ЦЕЛЬЮ, неСЛЕДУЕТ рассматривать В КЗЧССТВС ограничивающего рамками настоящего ИЗОбрСТСНИЯ.В настоящем изобретении создан конъюгат, включающий бактериальный суперантиген и антительный компонент, в котором суперантиген представляет собой суперантиген с низким титром, включающий области А-Е, причем область А представляет собой ТСК-связывающий сайт, а области В-Е определяют связывание с молекулами МНС класса П и ДНК-последовательность, кодирующая данный суперантиген, является измененной таким образом, что в А-области не более 15 аминокислотных остатков являются замещенными на другие аминокислоты так, что измененный суперантиген обладает пониженной серореактивностью по сравнению с суперантигеном, из которого он получен и в котором указанный антительный компонент представляет собой полноразмерное антитело или любой другой связывающий молекулу активный фрагмент антитела, которые нацелены против структуры на поверхности клетки, ассоциированной со злокачественной опухолью. Примеры суперантигенов включают, но не ограничиваются указанным, стафилококковый энтеротоксин (БЕ), экзотоксин Зггергососсиз руозепез (ЗРЕ),токсин тар 11 у 1 ососси 5 аигеиз, вызывающий токсический шоковый синдром (ТБЗТ-1),стрептококковый митогенный экзотоксин (БМЕ) и стрептококковый суперантиген (ЗБА). В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения стафилококковыйэнтеротоксин представляет собой стафилококковь 1 й энтеротоксин Е (ЗЕЕ).В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения положения заменяемых аминокислотных остатков в области А выбирают из группы, состоящей из позиций 20, 21, 24, 27, 173 и 204. Предполагается также, что область С может включать замены не более 15 аминокислотных остатков. Эти замены могут происходить в позициях аминокислотных остатков 79, 81, 83 И 84. Кроме того, область Е может включать замены Не более 15 аминокислотных остатков, в которой замены могут происходить поВ другом варианте осуществления настоящего изобретения создан конъюгат,включающий бактериальный суперантиген и антительньтй компонент, в котором указанный суперантиген представляет собой суперантиген с низким титром, включающий области А-Е, причем область А представляет собой ТОК-связывающий сайт, а области ВЕ определяют связывание с молекулами МНС класса П и аминокислотнаяПОСЛСДОВЗТСЛЬНОСТЬ ДЗННОГО суперантигена ЯВЛЯЕТСЯ ЗЗМСЩСННОЙ таким образом, ЧТО В