Препарат, включающий производное L-глутамина, обладающий противоопухолевой активностью

61 35/00 НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ(71) Заявитель Государственное научное учреждение Институт биохимии Национальной академии наук Беларуси(72) Авторы Нефдов Леонид Иванович Каравай Александр Владимирович Леднева Ирина Олеговна Валюк Татьяна Чеславовна Величко Магдалена Григорьевна(73) Патентообладатель Государственное научное учреждение Институт биохимии Национальной академии наук Беларуси(57) Препарат, включающий производное -глутамина и обладающий противоопухолевой активностью, содержащий фенилацетат и -фенилацетил-4-глутамин, отличающийся тем, что содержит фенилацетат и -фенилацетил-4-глутамин в массовом соотношении 3,51,5.- ..., 1995. - . 88. -1. - Р. 107-112.97/42939 1. Изобретение относится к области медицины, а именно к лекарственным средствам, и может быть использовано в онкологической практике в противоопухолевой терапии. В связи с тем, что при развитии злокачественной опухоли в организме хозяина наблюдается усиленный катаболизм белков и изменения в обмене аминокислот, в том числе глутамина, возникает необходимость проведения поиска новых веществ, способных нормализовать метаболизм аминокислот при онкозаболеваниях. Наиболее близким к предлагаемому является Антинеопластон, представляющий собой смесь фенилацетата и фенилацетилглутамина в соотношении 41 ( ,.,В.2-1. //. - 1990. - . 14. -. 361-369 - .,2-1. //. - 1995. - . 88. -1. - . 107-112). Недостатком данного препарата является развитие метеоризма, миелосупрессии, печеночной дисфункции (102-1. /.,.,.. //. - 1995. - . 42,4. - . 241249. /.,.,.. //. - 1995. - . 42. -3. - . 133-140). Задачей изобретения является расширение арсенала противоопухолевых средств с низкой токсичностью и высоким терапевтическим индексом. 5882 1 Указанная задача достигается тем, что создается препарат, содержащий фенилацетат и-фенилацетил-4-глутамин в форме натриевой соли в соотношении 3,51,5 (70 фенилацетата и 30 фенилацетилглутамина). Указанный препарат, получаемый путем смешивания фенилацетата и -фенилацетил-4-глутамина (Патент РБ 0768. Способ получения фенилацетилглутамина в форме натриевой соли / Солдатов , Куваева З.И., Лопатик Д.В., Бондарева О.М., Нефедов Л.И., Курбаш Н.И. -0768, 1998) в соотношении 3,51,5,вводят в дозах 125-1000 мг/кг массы животного внутрижелудочно, внутрибрюшинно либо подкожно 2 раза в сутки либо в виде 1 раствора принудительно вместо воды в течение 10-30 суток в зависимости от способа введения. Заявленный препарат в соотношении фенилацетата и -фенилацетил-4-глутамина 1000, 8020, 7030, 5050, 3070, 2080, 0100 вводили крысам-самцам линии Вистар с прививными карциносаркомой Уокер 256, саркомой М-1, альвеолярным раком печени РС-1(табл. 1). Препарат в разных соотношениях фенилацетата и -фенилацетил-4-глутамина вводили по 125, 250 и 500 мг/кг массы тела в течение 10-30 суток в зависимости от способа введения. После окончания курса введения препарата определяли процент торможения роста опухоли у опытных животных по сравнению с контрольными опухоленосителями,не получавшими препарат (получали изотонический раствор хлорида натрия аналогичным образом), и продолжительность их жизни. В табл. 1 представлены данные о зависимости противоопухолевой активности смеси фенилацетата и -фенилацетил-4-глутамина от их соотношения в инъекционной форме противоопухолевого препарата. Достоверное торможение роста опухоли отмечено во всех опытных группах, при этом процент торможения роста опухоли по отношению к контролю был наиболее высоким в группе, где применялась смесь, в которой содержалось 70 фенилацетата и 30 фенилацетилглутамина в дозе 250 мг/кг массы тела. В этой группе опытных животных индекс эффективности составил 4.2. Таблица 1 Зависимость противоопухолевой активности смеси фенилацетата и -фенилацетил 4-глутамина от их соотношения в инъекционной форме противоопухолевого препарата (опухоль Уокер 256, в/бр введение 1 раз в сутки в течение 8 дней) Масса опухо- Масса опухоли в Процент тормоФенилИндекс эффенилацетил- ли в контроле, опытных групжения роста ацетат,фективности 4-глутамин,гр. пах, гр. опухоли а 100 0 8,291,59 69,4 3,3 27,11,6 а 80 20 8,091,19 70,1 3,3 27,11,6 а 70 30 6,521,46 75,9 4,2 27,11,6 50 50 9,582,04 а 64,6 2,8 27,11,6 а 30 70 9,682,97 64,3 2,8 27,11,6 а 20 80 11,152,36 58,9 2,4 27,11,6 а 0 100 11,071,95 59,2 2,4 27,11,6 а- р 0,05 при сравнении с массой опухолей животных, не получавших исследуемые субстанции. На основании определения индекса эффективности в первой серии опытов в другой серии крысам-самцам линии Вистар массой 120-140 г после перевивки опухоли препарат в соотношении фенилацетата и -фенилацетил-4-глутамина 7030 вводили в виде 1 водного раствора с питьем постоянно в течение 20 суток. Один раз в неделю животных взвешивали, измеряли опухоль в трех размерах, фиксировали гибель животных, количест 2 5882 1 во регрессий опухолей. В табл. 2 представлены данные этого эксперимента, из которой видно, что препарат, вводимый с питьевой водой, способствовал замедлению роста опухоли и снижению ее массы начиная с 15-х суток с последующей регрессией опухоли у 40 животных. Таблица 2 Изменение массы опухоли (гр) крыс-опухоленосителей (Уокер 256, п/к) при принудительном питье 1 раствора препарата, содержащего производное -глутамина в течение 30 суток Сутки эксперимента 8 15 20 24 42 Таким образом, заявленный препарат в дозе 250-500 мг/кг массы тела в соотношении фенилацетата и -фенилацетил-4-глутамина 7030, вводимый в течение 10-30 дней, обладает выраженным противоопухолевым эффектом и может быть использован в онкологической практике. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 3